Патент на изобретение №2207140
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРИМЕНЕНИЕ ЭКСТРАКТОВ ГИНКГО ДВУДОЛЬНОГО ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине. Предложено применение экстракта Гинкго двудольного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению алкоголя, амфетаминов, морфина и его производных и опия и опийных наркотических препаратов. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 ил. Изобретение относится к применению экстрактов Гинкго двудольного для приготовления лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание, таких, в частности, веществ как алкоголь, амфетамины, табак, наркотические препараты. К настоящему времени известно, что экстракты Гинкго двудольного обладают активностью в отношении сердечно-сосудистой системы (в частности, снижают адгезию тромбоцитов), центральной нервной системы (в частности, проявляют нейропротекторные свойства) или органов чувств (в частности, защищают сетчатку глаза), см., например, DeFeudis с соавт., Ginkgo Biloba Extract (Egb 761 ![]() в которой W, X, Y и Z независимо обозначают радикалы Н, ОН, линейные или разветвленные алкоксигруппы или группу О-Gs, причем Gs-OH обозначает моно- или дисахарид или их производные или аналоги, при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y и Z обозначает О-Gs, для получения лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание, таких, в частности, веществ как алкоголь, амфетамины, табак, наркотические препараты. Изобретение преимущественно относится к применению соединений общей формулы I в которой Х обозначает радикал ОН или O-Gs, причем Gs-OH обозначает моно- или дисахарид или их производные или аналоги, и – либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает Н и Z обозначает Н, – либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает ОН или O-Gs и Z обозначает Н, – либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает ОН или O-Gs и Z обозначает радикал ОН или O-Gs; – либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает Н и Z обозначает ОН или O-Gs, – либо W обозначает Н, Y обозначает ОН или O-Gs и Z обозначает радикал ОН или O-Gs, – либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает линейный или разветвленный алкоксирадикал и Z обозначает Н, при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y и Z обозначает O-Gs, для получения лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, порождающих зависимость и/или хроническое привыкание, таких, в частности, веществ как алкоголь, амфетамины, табак, наркотические препараты. Изобретение, в частности, относится к применению соединения общей формулы (I) в которой Х обозначает радикал ОН или O-Gs, причем Gs-OH обозначает моно- или дисахарид, или одну из их солей или аналогов, и – либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает Н и Z обозначает Н, – либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает ОН или O-Gs и Z обозначает Н, – либо W обозначает радикал ОН или O-Gs, Y обозначает линейный или разветвленный алкоксирадикал и Z обозначает Н; при условии, что по меньшей мере один из W, X, Y и Z обозначает O-Gs. Под линейным или разветвленным алкоксирадикалом в настоящем описании понимают алкоксирадикал, линейная или разветвленная углеродная цепь которого содержит от 1 до 6 атомов углерода. Под производным или аналогом моно- или дисахаридов понимают такие соединения, как N-ацетилглюкозамин, N-ацетилалозамин, галактозамин, маннозамин, N-тозилгидразон и т.п. O-Gs подбирают преимущественно таким образом, чтобы Gs-ОН принадлежал к группе, в которую входят абекоза, рамноза, арабиноза, рибоза, ксилоза, 2-дезоксирибоза, глюкоза, галактоза, манноза, 2-дезоксиглюкоза, фруктоза, фукоза, N-ацетилглюкозамин, N-ацетилалозамин, галактозамин, маннозамин, сахароза, лактоза, мальтоза, целлобиоза и трегалоза. Еще более предпочтительно подбирать О-Gs таким образом, чтобы Gs-OH принадлежал к группе, в которую входят глюкоза и лактоза. Изобретение также относится к применению гликозилированных производных гинкголидов, в частности гинкголидов А и В, ориентируясь на описанные ранее пригодные для настоящего изобретения гликозильные группы. Различные способы получения гликозилированных производных гинкголидов или алкоксилированных гинкголидов (т.е. соединений, образующихся при реакции гликозилирования, проведенной по меньшей мере по двум группам ОН гинкголидов или их алкоксилированных производных) описаны в следующей публикации: Weber M. и Vasela A., Helv. Chim. Acta, 80(1997), 2352-2367. Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть твердыми веществами, например в виде порошков, гранул, таблеток, желатинозных капсул, липосом или суппозиториев. Подходящими твердыми носителями могут, например, быть фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатин, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и воск. Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению могут также находиться в жидкой форме, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими носителями могут, например, быть вода, органические растворители, такие как глицерин, гликоли, а также их смеси в воде в различных соотношениях. Применение лекарственного препарата в соответствии с настоящим изобретением может производиться местно, перорально, парентерально, путем инъекций (внутримышечно, подкожно, внутривенно и т.д.) и т.д. Предполагаемая доза применения лекарственного препарата в соответствии с настоящим изобретением составляет от 0,1 мг до 10 г в зависимости от типа вызывающего зависимость вещества. Если не оговорено особо, все используемые здесь технические и научные термины имеют то же значение, которое обычно используют рядовой специалист, работающий в области, к которой относится настоящее изобретение. При этом все публикации, патентные заявки, все патенты и все другие приведенные здесь ссылки составляют часть изобретения в качестве ссылочного материала. Фармакологическое исследование продуктов изобретения 1. Изучение эффектов экстрактов Гинкго двудольного на алкогольную зависимость. Проведено два испытания: одно в отношении эффектов EGb 761, другое в отношении эффектов другого экстракта Гинкго двудольного – СР 401, в котором не содержится билобалида, но содержится гинкголидов вдвое больше, чем в EGb 761 (6%). 1) Крысам в течение 15 дней вводят алкоголь (им дают в качестве питья 10%-ный этанол в течение первой недели и затем 12,5%-ный этанол). Животным вводят также перорально (в качестве корма) 50 или 100 мг/кг EGb 761 ежедневно в течение пяти дней, предшествующих прекращению ввода алкоголя (начиная с 11-го дня) и в течение последующих трех дней. Оценены поведенческие симптомы в течение трех дней после прекращения ввода алкоголя в трех группах крыс (n=6): в контрольной группе, получавшей только алкоголь, в группе, получавшей алкоголь с одновременным применением 50 мг/кг EGb 761, и в другой группе, получавшей алкоголь с одновременным применением 100 мг/кг EGb 761 (в двух последних группах EGb 761 применяли в условиях, описанных выше). Результаты испытаний представлены в таблице I. Обнаружено, что у животных, получавших EGb 761, симптомы синдрома отмены (7 критериев) понижены пропорционально введенной дозе и что животные обладают также пониженной двигательной гиперактивностью. 2) Крысам в течение 15 дней вводят алкоголь (им дают в качестве питья 10%-ный этанол в течение первой недели и затем 12,5%-ный этанол). Им вводят также перорально (в качестве корма) 50 мг/кг экстракта СР 401 ежедневно в течение пяти дней, предшествующих прекращению ввода алкоголя (начиная с 11-го дня) и в течение трех последующих дней. Оценены поведенческие симптомы в течение трех дней после прекращения ввода алкоголя в двух группах крыс (n=6): в контрольной группе, получавшей только алкоголь, и в группе, получавшей алкоголь с одновременным применением 50 мг/кг экстракта СР 401 в описанных выше условиях. Результаты испытаний представлены в таблице III. Обнаружено, что у животных, получавших экстракт СР 401, симптомы, связанные с синдромом отмены, понижены по сравнению с симптомами у интоксицированных контрольных животных. 2. Изучение эффектов экстрактов Гинкго двудольного на сенсибилизацию амфетамином. Инъекция амфетамина (0,5 мг/кг) вызывает у крысы двигательную гиперактивность (измерено с помощью актиметрии). Восемь одинаковых доз амфетамина, примененных через день, вызывают прогрессивное повышение локомоторной активности: феномен, называемый “сенсибилизацией”. Крысы (n=8), которым вводили амфетамин описанным выше способом, в течение 8 дней, предшествующих применению амфетамина, и в течение всего периода применения амфетамина получали перорально EGb 761 в дозе 100 мг/кг в день и гинкголид А в дозе 5 мг/кг в день. Измерения с помощью актиметрии проводили в течение 1 часа после применения амфетамина на 9-й (первый день применения амфетамина), 13-й, 17-й, 21-й и 25-й день. Результаты испытаний приведены на графике в приложении II. Обнаружено, что поведенческая сенсибилизация амфетамином понижена у животных, получавших гинкголид А в дозе 5 мг/кг в день. Еще более высокий и совершенно замечательный эффект наблюдали с EGb 761 в дозе 100 мг/кг в день. 3. Изучение эффектов экстракта Гинкго двудольного EGb 761 на синдром отмены после применения морфина. Крысам каждые 8 час (трижды в день) в течение 10 дней вводят подкожно дозу морфина, вызывающую двигательную гиперактивность (измеренную методом актиметрии). На 11-й день крысам вводят налоксон (3 мг/кг) и наблюдают за признаками синдрома отмены в течение 60 мин: некоторые поведенческие признаки подсчитывают, некоторые измеряют (гипотермия, потеря веса) или же некоторые оценивают по 4-бальной шкале. Двум группам крыс по 8 крыс в каждой дают EGb 761 (50 или 100 мг/кг в день) в течение 4 дней перед введением налоксана и за два часа до него. Интоксицированные крысы из контрольной группы получают только инъекции морфина перед налоксаном, а крысы из другой абсолютной контрольной группы получают только налоксан. Статистический анализ среди партий осуществляют с помощью следующих тестов: параметрическая Анова, тест Барлетта для проверки однородности вариантностей и тест Дуннетта для множественных сравнений. Результаты количественных подсчетов различных выявленных поведенческих параметров приведены в таблице IV. Формула изобретения 1. Применение экстракта гинкго двудольного в качестве лекарственного средства, предназначенного для облегчения синдрома отмены при лечении лиц с зависимостью к потреблению веществ, вызывающих зависимость и/или хроническое привыкание, причем указанное вещество выбирают из алкоголя, амфетаминов, морфина и его производных и опия и опийных наркотических препаратов. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт гинкго двудольного представляет собой экстракт, содержащий 20-30% флавонгликозидов, 2,5-4,5% гингколидов А, В, С и J, 2-4% билобалида, менее 10% проантоцианидинов и менее 10 млн-1 соединений типа алкилфенолов. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт гинкго двудольного представляет собой экстракт, содержащий 5,5-8% гингколидов А, В, С и J, 40-60% флавонгликозидов и 5-7% билобалида. 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт гинкго двудольного содержит по меньшей мере 5% гингколидов. 5. Применение по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что вещество, вызывающее зависимость и/или хроническое привыкание, является алкоголем. 6. Применение по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что вещество, вызывающее зависимость и/или хроническое привыкание, выбирают из амфетаминов. 7. Применение по одному из пп.1-4, отличающееся тем, что вещество, вызывающее зависимость и/или хроническое привыкание, выбирают из морфина и его производных и опия и опийных наркотических препаратов. 8. Применение по п.7, отличающееся тем, что наркотический препарат выбирают из морфина и его производных. 9. Применение по п.7, отличающееся тем, что наркотический препарат является морфином. РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 02.12.2003
Извещение опубликовано: 10.10.2004 БИ: 28/2004
NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение
Извещение опубликовано: 10.10.2004 БИ: 28/2004
PD4A – Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
(73) Новое наименование патентообладателя:
Адрес для переписки:
Извещение опубликовано: 27.04.2010 БИ: 12/2010
|
||||||||||||||||||||||||||