Патент на изобретение №2207120
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО БРИЛИД АНТИБИОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
(57) Реферат: Изобретение относится к области медицины. Средство является антибиотиком, выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой, при этом ядро содержит рокситромицин и вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кроскармеллозу натрия, аэросил, поливинилпирролидон, полиэтиленполиоксипропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, тальк, магния стеарат и микрокристаллическую целлюлозу, а оболочка включает сахарозу, двуокись титана, пропиленгликоль и гидроксипропилметилцеллюлозу при определенном соотношении компонентов таблетки. Средство эффективно как антибиотик и обеспечивает хорошую, полную всасываемость. 4 ил., 7 табл. Изобретение относится к области медицины и касается создания лекарственного препарата на основе рокситромицина, обладающего антибиотическим действием. Известен антибиотик эритромицин в таблетированной форме (патент US 3865935, 1975), являющийся, как и рокситромицин, макролидом. Известны также таблетки рокситромицина (патент JP 11209290, 1999) для предотвращения или снижения кардиоваскулярных расстройств. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является патент RU 2142793 (1999), выданный на твердую фармацевтическую композицию с регулируемым высвобождением лекарственного вещества, в качестве которого среди других препаратов указан и рокситромицин. В качестве вспомогательных компонентов композиция включает водорастворимую и комплексную соли альгиновой кислоты и органическую карбоновую кислоту. Задачей настоящего изобретения является создание отечественного средства на основе рокситромицина с хорошей всасываемостью по полноте и скорости. Для решения поставленной задачи предложено средство, названное “Брилид”, выполненное в форме таблеток, покрытых оболочкой. Ядро таблетки содержит, мас.%: Рокситромицин – 64-86 Крахмал кукурузный – 7,5-12 Кроскармеллоза натрия – 3,0-5,0 Аэросил – 0,5-2,0 Поливинилпирролидон – 1,0-3,0 Полиэтиленполиоксипропиленгликоль – 0,05-0,1 Гидроксипропилцеллюлоза – 0,05-1,5 Тальк – 0,05-2,0 Магния стеарат – 0,5-1,5 Микрокристаллическая целлюлоза – Остальное Оболочка таблетки включает сахарозу, двуокись титана и гидроксипропилметилцеллюлозу при соотношении компонентов, мас.%: Сахароза – 15-30 Двуокись титана – 15-35 Пропиленгликоль – 14-25 Гидроксипропилметилцеллюлоза – Остальное Пример получения таблеток “Брилид” Ядро таблетки содержит, г: Рокситромицин (в пересчете на активное вещество) – 0,150 Микрокристаллическая целлюлоза – 0,01966 Крахмал картофельный – 0,020862 Кроскармеллоза натрия – 0,0084 Аэросил-200 – 0,0021 Поливинилпирролидон – 0,00315 Полиэтиленполиоксипропиленгликоль – 0,000168 Гидроксипропилцеллюлоза – 0,00147 Тальк – 0,0021 Магния стеарат – 0,0021 и оболочка включает, г: Гидроксипропилметилцеллюлоза – 0,0015 Сахароза – 0,001 Двуокись титана – 0,00121 Пропиленгликоль – 0,00079 Таблетки антибиотика “Брилид” готовят следующим образом. Субстанцию рокситромицина смешивают со вспомогательными веществами, гранулируют. Полученный гранулят сушат, опудривают и таблетируют. Таблетки покрывают оболочкой на установке с псевдоожиженным слоем или в дражировальном котле. Антибиотик “Брилид” прошел клинические испытания на здоровых добровольцах. Исследования проводили в сравнении с препаратом “Рулид” фирмы “Roussel”, Франция, в Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН в соответствии с “Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов”. Исследование осуществляли открытым методом по перекрестной и рандомизированной схеме на здоровых добровольцах. Для проведения фармакокинетического исследования препаратов “Брилид” и “Рулид” было отобрано 18 здоровых добровольцев. Они принимали внутрь натощак по две таблетки “Брилид” или “Рулид” (300 мг рокситромицина). Спустя 4 ч после приема препарата испытуемые получали стандартный завтрак. Отбор крови производился непосредственно перед и в течение 24 ч после приема препарата (по 10 образцов у каждого добровольца). Пробы крови центрифугировали, полученную сыворотку хранили в пробирках Эппендорфа при температуре -20oС до начала исследования. Интервал времени между приемом двух исследуемых препаратов составлял 7 суток. Количественное определение рокситромицина в пробах сыворотки крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием хроматографического комплекса фирмы “Waters”, США. Образцы сыворотки крови (1,3 мл) смешивали с 0,2 мл 1 М раствора едкого натра и 4 мл дихлорметана, смесь перемешивали на механическом встряхивателе в течение 45 мин, после чего центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин. Отбирали 3,5 мл нижнего слоя и выпаривали его при 45oС в токе азота досуха. Остаток растворяли в 100 мкл подвижной фазы. Раствор (20 мкл) вводили в хроматограф. Разделение проводили при температуре 60oС на колонке “Nucleosil 10 C18” (фирма “Machery-Nagel”, Гремания) длиной 250 мм с внутренним диаметром 4 мм. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила с 0,015 М раствором калия дигидрофосфата (рН 6,0) в соотношении 70:30 об./об.; скорость потока 1,5 мл/мин; детектирование при 215 нм. Калибровочный график линеен в диапазоне концентраций рокситромицина от 1 до 30 мкг/мл. Минимальная определяемая концентрация 0,5 мкг/мл, стандартная ошибка определения при концентрации рокситромицина 2 мкг/мл составляет 8,3%, при концентрации 20 мкг/мл – 4,9%. Типичные хроматограммы образцов сыворотки крови, содержащей и не содержащей рокситромицин, представлены на фиг. 1. Индивидуальные профили изменения концентрации (С) рокситромицина в сыворотке крови во времени (t), зарегистрированные после приема таблеток “Брилид” (А) и “Рулид” (В), характеризовали максимальной концентрацией антибиотика (Сmax, наибольшее из измеренных значений) и временем ее достижения (tmax), а также площадью под кривой “концентрация рокситромицина – время” (AUC24h) в пределах от нуля до момента отбора последней пробы крови (t=24 ч), рассчитанной методом трапеций. В качестве оценки относительной степени всасывания (f – относительная биодоступность) рокситромицина при его приеме в форме препарата “Брилид” использовали отношение f’ = AUCA 24h/AUCB 24h, (1) препарата в системном кровотоке (MRT). а скорости всасывания – отношение Cmax/AUC24h. В каждом случае вычисляли величину отношения CA max/CB max(f’), а также среднее время удержания. Статистический анализ результатов определения концентрации рокситромицина в сыворотке крови и параметров фармакокинетики и биодоступности заключался в расчете среднегеометрических значений [MG=exp(lnMA)] и их интервальной оценки, вычисляемой как ехр(1nМA ![]() ![]() C(t)=B1exp(- ![]() ![]() где B1, В2, В3, ![]() ![]() ![]() AUC24h- ![]() где С24h – значение концентрации рокситромицина в последней пробе, a ke1 – значение константы элиминации антибиотика, рассчитанные по параметрам уравнения (2). Значения концентрации рокситромицина в сыворотке крови добровольцев, принимавших препараты “Брилид” и “Рулид”, приведены в таблицах 1 и 2 соответственно, а индивидуальные фармакокинетические профили представлены на фиг. 2 и 3. Как видно на фиг. 2, характер фармакокинетических кривых, полученных после приема препаратов “Брилид” и “Рулид”, в целом сходен, причем индивидуальная вариабельность концентраций рокситромицина в обоих случаях примерно одинакова. Как видно на фиг. 3, различия в уровнях лекарственного вещества, отмеченных после приема изучавшихся препаратов, не носят систематического характера. Значения параметров фармакокинетики, характеризующих индивидуальные кривые “концентрация рокситромицина – время”, приведены в таблице 3. Как следует из представленных данных, средние значения максимальной концентрации рокситромицина (Сmах) после приема испытуемого препарата и препарата сравнения оказались одинаковыми (14,7 мкг/мл), а достигались они почти одновременно (1,6 и 1,4 ч соответственно). Значения площади под кривой “концентрация рокситромицина – время” (AUC24h) практически не отличались (в среднем 147 мкг ![]() ![]() ![]() ![]() При сравнительном изучении в опытах на нелинейных белых мышах обоего пола (массой 19-21 г) острой токсичности обеих лекарственных форм не было обнаружено различий в частоте гибели животных после введения им препаратов внутрь в широком интервале доз. Не отмечено также каких-либо различий в картине и времени проявления токсических эффектов при наблюдении за животными в течение 48 ч. Для препарата “Брилид” определена средняя летальная доза при введении внутрь, которая не отличалась от аналогичного показателя для препарата зарубежного производства. Величина ЛД50 препарата составила 1153,5 мг/кг. Согласно принятой классификации токсичности веществ его можно отнести к IV классу “Малотоксичные вещества”. В острых опытах на нелинейных белых крысах обоего пола (массой 160-200 г) показано, что животные переносят однократное введение обоих сравниваемых препаратов в дозе 3,0 г/кг. В субхроническом эксперименте на белых крысах обоего пола сравниваемые препараты испытывали в двух дозах, которые составляли 100 и 200 мг/кг. Выбранные дозы превышают в четыре и в восемь раз величину дозы, эквивалентную при пересчете по поверхности тела суточной дозе для человека – 300 мг/кг, рекомендованной в инструкции по клиническому применению. При наблюдении за животными, получавшими испытуемые препараты в течение 14 дней, не обнаружено отклонений в их внешнем виде, состоянии шерстного покрова, характере выделений, поведенческих реакциях. Введение испытуемых препаратов в обеих дозах 100 и 200 мг/кг в течение 14 дней не влияло на динамику прибавки массы животных. Ориентировочная двигательная активность как показатель состояния центральной нервной системы у животных в опытных группах не отличалась от таковой у животных в контрольной группе. Анализ величин биохимических показателей крови животных не выявил каких-либо отличий в них для животных, которым вводили испытуемые препараты в обеих дозах, по сравнению с аналогичными показателями крови животных контрольной группы. Изучение гематологических показателей крови животных после введения им обоих препаратов в сравнении с аналогичными показателями крови животных, которым вводили 1%-ный раствор желатины, не выявило существенных различий. Проведенный морфологический анализ не обнаружил отличий в относительной массе внутренних органов животных, которым вводили препараты, от аналогичных показателей для контрольных животных. Патоморфологическое и патогистологическое исследование не обнаружило существенных изменений в изученных органах и тканях животных, получавших испытуемые препараты, по сравнению с таковыми у животных, которым вводили 1%-ный раствор желатины. В то же время в кишечнике отдельных животных, получавших испытуемые препараты, отмечено небольшое увеличение слизеобразования и некоторое уменьшение бокаловидных клеток, а также незначительный отек и гиперемия слизистой. Таким образом, показатели острой и субхронической токсичности препарата “Брилид” для белых мышей и крыс не отличаются от аналогичных показателей для зарубежного препарата “Рулид” фирмы “Roussel” (Франция). Результаты субхронического эксперимента на белых крысах также показали, что введение испытуемого препарата в дозах, в четыре и в восемь раз превышающих величину, эквивалентную суточной дозировке для человека, не оказывает какого-либо токсического влияния на организм животных. Формула изобретения Лекарственное средство антибиотического действия, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблетки, покрытой оболочкой, при этом ядро включает рокситромицин и вспомогательные вещества крахмал кукурузный, кроскармеллозу натрия, аэросил, поливинилпирролидон, полиэтиленполиоксипропиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, тальк, магния стеарат и микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении компонентов, мас.%: Рокситромицин – 64-86 Крахмал кукурузный – 7,5-12 Кроскармеллоза натрия – 3,0-5,0 Аэросил – 0,5-2,0 Поливинилпирролидон – 1,0-3,0 Полиэтиленполиоксипропиленгликоль – 0,05-0,1 Гидроксипропилцеллюлоза – 0,05-2,0 Тальк – 0,05-2,0 Магния стеарат – 0,5-1,5 Микрокристаллическая целлюлоза – Остальное а оболочка включает сахарозу, двуокись титана, пропиленгликоль и гидроксипропилметилцеллюлозу при их соотношении, мас.%: Сахароза – 15-30 Двуокись титана – 15-35 Пропиленгликоль – 14-25 Гидроксипропилметилцеллюлоза – Остальноеа РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||