Патент на изобретение №2205008
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОТИВОГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО “БРИЗОРАЛ”
(57) Реферат: Изобретение относится к области медицины и касается противогрибкового лекарственного средства “Бризорал”. Средство содержит действующее вещество кетоконазол и вспомогательные вещества – крахмал кукурузный, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпиролидон, аэросил и магния стеарат – при определенном соотношении компонентов. Лекарственное средство “Бризорал” выполнено в форме таблеток. Таблетки обладают хорошей распадаемостью и растворением, стабильным при хранении. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл. Изобретение относится к области медицины и касается противогрибкового средства на основе кетоконазола. Кетоконазол оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов (Trichophyton spp.., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp. ) и дрожжей (Candida spp., Pityroporum spp.). Механизм действия заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов. Применяют кетоконазол для лечения и профилактики микозов, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, в том числе: – инфекций слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта; – хронического рецидивирующего вагинального кандидоза при отсутствии эффекта от местной терапии; – выраженных поражениях кожи и ногтей; – системных микозов; – профилактики грибковых поражений у ослабленных больных. Известна фармацевтическая композиция, в том числе в форме таблеток, содержащая в качестве действующего вещества кетоконазол (WO м.з. 94/14446, А 61 К 31/495, 1994). Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство “Низорал” (Справочник Ви-даль “Лекарственные препараты в России”, М., 2002, изд. 8, с.Б-411). Оно выполнено в форме таблеток, действующим веществом которых является кетоконазол. Целью настоящего изобретения является получение на основе кетоконазола отечественного лекарственного средства в форме таблеток, обладающих хорошей распадаемостью и растворением, благодаря качественному подбору вспомогательных веществ и их количественному соотношению. Для решения поставленной задачи предложено противогрибковое лекарственное средство, названное “Бризорал”. Средство выполнено в форме таблеток и содержит активное вещество кетоконазол и вспомогательные вещества – лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, аэросил, магния стеарат и крахмал кукурузный – при следующем их соотношении, мас.%: Кетоконазол – 50-80 Лактоза – 5-7,5 Микрокристаллическая целлюлоза – 0,8-1,2 Поливинилпирролидон – 1,8-2,5 Аэросил – 0,1-0,3 Магния стеарат – Не более 1 Крахмал кукурузный – Остальное Пример. Получение таблеток “Бризорал”. Состав на одну таблетку, г: Кетоконазол – 0,2 Крахмал кукурузный – 0,08 Лактоза – 0,019 Микрокристаллическая целлюлоза – 0,003 Поливинилпирролидон (Коллидон К 90) – 0,0066 Аэросил – 0,0007 Магния стеарат – 0,0007 Кетоконазол смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом кукурузным и проводят грануляцию, используя в качестве гранулирующей жидкости 10% раствор поливинилпирролидона. Полученный гранулят сушат, просеивают, опудривают аэросилом, магния стеаратом и таблетируют. Получают таблетки “Бризорал” со средней массой 0,31 г. Провели изучение опытного препарата – таблеток “Бризорал” – в сравнении с таблетками “Низорал” фирмы “Janssen Pharmaceutica”, Бельгия. Провели определение спектра поглощения препаратов. На фиг. 1 представлен обзорный спектр поглощения для препарата “Низорал” в интервале длин волн от 200 до 300 нм. Пика поглощения не наблюдается. Аналогичная картина была получена для опытного препарата “Бризорал” (фиг. 2). Тесты “Распадаемость” и “Растворение” провели в соответствии с требованиями ГФ XI (статья “Таблетки” и приложения 3 и 4 к ней). Данные по распадаемости таблеток представлены в табл. 1. Во всех случаях время распадаемости укладывалось в пределы от 6 мин 45 с до 8 мин 22 с, что существенно меньше требований ГФ XI, согласно которым оно не должно превышать 15 мин. Как видно из табл. 2, результаты теста “Растворение” у препаратов “Бризорал” и “Низорал” очень близки. Проведено определение острой токсичности препаратов. Для проведения эксперимента использовали 72 беспородных белых мыши с массой 17-23 г. Их поделили на шесть групп по шесть животных в каждой. Препараты в виде суспензии на основе 3% крахмального раствора вводили мышам per os через зонд в объеме 1,0 мл в дозах 1, 2, 3, 4 и 4,5 г/кг. Оба препарата не вызвали гибель животных в течение 12 сут после однократного введения даже максимальной дозы препаратов в 4,5 г/кг, т. е. оказались малотоксичными. Доза в 4,5 г/кг оказалась абсолютно переносимой. Величина LD50 на обоих препаратах при исследованных дозах не была достигнута. Подострую токсичность препаратов “Бризорал” и “Низорал” изучали на беспородных белых крысах с массой 180-220 г. Препараты вводили внутрижелудочно в объемах и разведениях, указанных в табл. 3. Исходя из того, что терапевтическая доза препаратов составляет 25 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза равна 250 мг/кг, лабораторных животных разделили на пять групп: группа 1 – 10-кратная терапевтическая доза препарата “Бризорал”; группа 2 – терапевтическая доза препарата “Бризорал”; группа 3 – 10-кратная терапевтическая доза препарата “Низорал”; группа 4 – терапевтическая доза препарата “Низорал”; группа 5 – интактные животные (физиологический раствор). Длительность введения препаратов составляла 14 сут. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивали по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания. После окончания введения препаратов провели забой животных и их патологоанатомическое вскрытие с последующим взвешиванием органов брюшной полости и головного мозга. Для светооптического анализа отобрали образцы почек, печени, селезенки, тимуса и ткани головного мозга. Кроме того, в крови животных определили такие биохимические и гематологические параметры как общий белок, глюкоза, мочевина, активность аланинтрансаминазы (АЛТ), аспартотрансаминазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов. В продолжение всего времени введения не зарегистрировано ни одного летального случая. Оба препарата как в терапевтической, так и в 10-кратной терапевтической дозах не вызвали статистически значимых отклонений в массе внутренних органов или других видимых признаков интоксикации. Таким образом, при оценке общетоксического действия различий между препаратами “Бризорал” и “Низорал” выявлено не было. В табл. 4 представлены результаты определения содержания общего белка, глюкозы, мочевины, активности обеих трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови лабораторных животных. Как видно из этих результатов, достоверного отличия данных биохимических параметров между испытуемым препаратом и препаратом сравнения не отмечается ни при использовании терапевтической дозы, ни при использовании 10-кратной терапевтической дозы препаратов. Кроме того, не выявлено статистически значимых отличий этих параметров и от данных для контрольной группы лабораторных животных. В табл. 5 приведены результаты определения концентрации гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Из результатов следует, что при сравнении препаратов “Бризорал” и “Низорал” в обеих дозах интегральные гематологические показатели у лабораторных животных существенно не отличаются. Значения исследуемых биохимических и гематологических параметров в четырех экспериментальных группах животных не имеют заметных отличий от данных для контрольной группы, где крысам вводили вместо препарата физиологический раствор. Результаты определения лейкоцитарной формулы крови представлены в табл. 6. Из этих данных видно, что в результате введения препаратов в обеих исследованных дозах лейкоцитарная формула крови у лабораторных животных практически не меняется. Как показали результаты патологоанатомического вскрытия, практически не удалось обнаружить патологических изменений в печени, селезенке, тимусе, почках, тканях головного мозга. Гистологический анализ показал, что опытный препарат и препарат сравнения при их введении крысам в терапевтической и 10-кратной терапевтической дозах не вызвали цитоморфологических изменений в исследованных органах животных. Проведено исследование местно-раздражающего действия препаратов. Крахмальную суспензию препаратов вводили внутрижелудочно и по состоянию слизистой желудка оценивали местно-раздражающее действие. Выявлено, что ни в контрольной группе животных, ни в опытных группах язвенных поражений слизистой не отмечалось. Единичные мелкоочаговые кровоизлияния (петехии) отмечались во всех группах крыс, их количество не зависело от дозы введенного препарата. При микроскопическом исследовании в контрольной группе животных гистологическая картина слизистой была типична. Хорошо выражены кристы, гладкая мускулатура подслизистой прокрашена и отчетливо структурирована. Сосуды умеренно расширены. В экспериментальных группах животных при обеих дозах препаратов цитархитектоника слизистой и подслизистой желудка без выраженных патологических изменений. Гистологическая картина желудка в группах, получавших опытный препарат “Бризорал”, существенно не отличалась от картины в контрольной группе крыс. Формула изобретения
Кетоконазол – 50 – 80 Лактоза – 5 – 7,5 Микрокристаллическая целлюлоза – 0,8 – 1,2 Поливинилпирролидон – 1,8 – 2,5 Аэросил – 0,1 – 0,3 Магния стеарат – Не более 1 Крахмал кукурузный – Остальное 2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно выполнено в форме таблеток. РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
