Патент на изобретение №2205006

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для лечения болезненных состояний, опосредуемых антагонистами лейкотриена, к фармацевтической композиции для лечения болезненных состояний, опосредуемых антагонистами лейкотриена, содержащей множество шариков, содержащих аморфный зафирлукаст, а также к способу лечения вышеуказанных болезненных состояний. Технический результат: изобретение позволяет получать стабильные шарики, в которых физические формы зафирлукаста не превращаются в друг друга во время получения и переработки композиции (включая условия повышенных температур и влажности). 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям, содержащим антагонист лейкотриена зафирлукаст.

Изобретение также относится к способам получения таких композиций и к их применению для лечения болезненных состояний, опосредуемым антагонистами лейкотриена.

Зафирлукаст представляет собой вводимый перорально антагонист лейкотриена, поступающий в продажу под торговой маркой “ACCOLATE”. Зафирлукаст выпускается в продажу для лечения, включая профилактическое лечение, астмы и представляет собой форму таблеток, содержащих 20 мг или 40 мг активного ингредиента. Астма и связанные с ней состояния особо беспокоят детей и пожилых людей. Однако эти группы пациентов имеют специфические трудности при глотании лекарств в форме таблеток.

Настоящее изобретение предлагает форму зафирлукаста, которая позволяет осуществить более легкое введение, в частности должна дать особые преимущества для педиатрических и гериатрических пациентов.

Зафирлукаст, который имеет химическое название N-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-илметил] -3-метоксибензоил] -2-метилбензол, известен в различных физических формах. Патент США 4859692 описывает это соединение в примере 105. Патент США 5319097 указывает, что это соединение может существовать в более чем одной физической форме и эти физические формы имеют разную стабильность и биологическую доступность. Форма А описана как аморфная и имеющая хорошую биодоступность. Кроме того, в нем указано, что форма А имеет тенденцию превращаться в форму В в присутствии воды, и что это является нежелательным. Нецелесообразно разрабатывать композицию, содержащую смесь физических форм с разной биодоступностью, в особенности, когда одна из форм физически нестабильна, поскольку эффективная доза соединения не может тщательно контролироваться. Форма В описана как кристаллический моногидрат с определенной порошковой рентгенограммой и определенным ИК-спектром. Форма Х описана как кристаллическая с определенной порошковой рентгенограммой.

Патент США 5294636 описывает конкретные композиции формы X. В примере 4 описана композиция в виде таблеток, полученная способом влажного гранулирования с последующей сушкой, размолом, перемешиванием и прессованием. В примерах 2 и 3 описаны фармацевтические композиции формы X, которые пригодны для введения с помощью дозирующего ингалятора. В примере 5 описана микронизация формы Х для получения порошка, который экструдировали для получения мягких шариков; эти шарики были свободно текущими и сравнительно свободными от пыли и при деформации сдвига измельчались до распределения размеров первоначальных частиц, и это означает, что шарики пригодны для ингаляционного применения.

Патент США 5319097 описывает конкретные композиции формы А. В примере 3 описана форма таблеток, полученная способом влажного гранулирования с последующей сушкой, размолом, перемешиванием и прессованием. Характерной особенностью этого примера является наличие поливинилпирролидона (известного также как повидон). В примере 5 описаны форма капсул, форма бусинок (сфероидов) и форма порошка. Форму бусинок готовят путем разбрызгивания водной суспензии поливинилпирролидона и зафирлукаста (в равных количествах) на сферы из сахара. Это является примером способа нанесения слоев суспензии, поскольку при использованных в примере концентрациях зафирлукаст должен быть частично растворен в дисперсии.

Шарики (известные также как бисер, сфероиды, покрытая нонпарель, покрытые бусины, покрытые зерна или гранулы), у которых центральное ядро окружено слоем, содержащим лекарство, могут быть получены многими разными путями. Одним способом является разбрызгивание раствора лекарства, необязательно содержащего фармацевтически приемлемые ингредиенты, на материал ядра. Другим способом является разбрызгивание суспензии лекарства, необязательно содержащей фармацевтически приемлемые ингредиенты, на материал ядра или зерна, как описано в патенте США 5319097. Третьим способом является нанесение лекарства и других фармацевтически приемлемых ингредиентов в сухом состоянии. Этот третий способ известен как “нанесение слоев сухого порошка”. Обычно нанесение слоев сухого порошка требует присутствия одной воды или воды с водным связующим или другим растворителем, чтобы обеспечить связывание слоя лекарства с материалом ядра.

Как указано выше, зафирлукаст существует в нескольких физических формах, и известно, что может иметь место нежелательное взаимное превращение некоторых форм, в особенности в присутствии воды. Три способа нанесения слоев, описанные выше, обычно требуют использования воды (в качестве растворителя, в качестве суспензионной среды или для улучшения связывания). Поэтому заявитель столкнулся с трудностями при получении шариков, содержащих зафирлукаст, особенно в аморфной форме, поскольку ни один из трех способов не был особо перспективным для приготовления слоистых шариков, пригодных для фармацевтического применения.

Однако неожиданно было обнаружено, что шарики, приготовленные способом нанесения слоев сухого порошка, были стабильными и физические формы зафирлукаста не превращались друг в друга во время получения и переработки композиции (включая условия повышенных температур и влажности). Предпочтительные шарики по этому изобретению стабильны, не хрупкие и устойчивы к истиранию. В частности, для любого аморфного материала (например, для формы А) существует тенденция превращения в кристаллическую форму в условиях переработки, поскольку кристаллические формы обычно являются более стабильными формами. Как указано выше, нецелесообразно разрабатывать композицию, содержащую смесь физических форм с разной биодоступностью, в особенности, когда одна из форм физически нестабильна, поскольку эффективная доза соединения не может тщательно контролироваться.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, который включает нанесение аморфного зафирлукаста и связующего агента и, необязательно, других фармацевтически приемлемых ингредиентов на множество ядер для образования слоистых шариков, в которых зафирлукаст присутствует преимущественно в аморфной форме. Аморфный зафирлукаст получают в сухой форме, пригодной для нанесения слоев сухого порошка, непосредственно перед приготовлением композиции.

Предпочтительно связующим агентом является водный связующий агент и, в особенности, одна вода или вода с другими растворителями.

Дополнительный связующий агент может, необязательно, присутствовать в слое лекарства, чтобы способствовать связыванию с материалом ядра и улучшить прочность шариков. Такими дополнительными связующими агентами могут быть любые агенты, применение которых для этой цели известно специалистам. Предпочтительными связующими агентами являются поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза; из них наиболее предпочтительным является поливинилпирролидон.

Ядра обычно вращают или галтуют в контейнере, в который добавлены аморфный зафирлукаст и связующий агент, необязательно, с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами. Зафирлукаст и связующий агент обычно держат раздельно до их введения в контейнер, их вводят в контейнер общим потоком или, предпочтительно, раздельными потоками. Раздельные потоки подаваемых материалов обычно вводят одновременно, хотя подача связующего агента может начинаться немного раньше подачи зафирлукаста и заканчиваться немного позже окончания подачи зафирлукаста. Как указано выше, функцией связующего агента является улучшение связывания зафирлукаста (и любых фармацевтически приемлемых ингредиентов) с ядром. Фармацевтические ингредиенты могут вводиться в контейнер с потоком зафирлукаста или с потоком связующего, или могут распределяться селективно между двумя потоками, как должно быть понятно специалистам. Обычно порошки вводят в контейнер вместе, а водные ингредиенты, например воду, вводят отдельно. Предпочтительно, чтобы любое водное сырье представляло собой воду или, если водное сырье содержит другие ингредиенты, было в форме раствора, а не в форме суспензии.

Природа центрального ядра каждого шарика не является критической при условии, что оно растворяется в водной среде. Обычно материал центрального ядра представляет собой сахарную сферу или нонпарель, где основными ингредиентами являются сахара, такие как сахароза, и крахмал. Такие сахарные сферы или нонпарель имеются в продаже с различным диаметром под торговыми марками “Nu-core” или “Nu-pareil”. Доступные диаметры включают 35-40 меш (425-500 мкм), 30-35 меш (500-600 мкм), 25-30 меш (600-725 мкм), 20-25 меш (710-850 мкм), 18-20 меш (850-1000 мкм), 16-20 меш (850-1180 мкм) и 14-18 меш (1000-1400 мкм). Их готовят из кристаллической сахарозы, на которую наносят покрытие, используя сахарный сироп и порошок крахмала. Альтернативно, центральное ядро представляет собой не содержащий сахара материал, например сорбит или микрокристаллическую целлюлозу; такие ядра готовят аналогично сахарным сферам. Ядра обычно не должны содержать зафирлукаст, но это возможно. Специалист должен выбрать наиболее подходящий диаметр частиц, принимая во внимание желаемую глубину окружающего слоя и желаемый диаметр конечного шарика. Предпочтительно использовать сахарные сферы 500-850 микрон, например 30-35 меш или 25-30 меш.

В способ по изобретению могут быть вовлечены обычные фармацевтические ингредиенты. Примеры таких фармацевтических ингредиентов включают увеличивающие объем агенты (наполнители), такие как сахар, сорбит и крахмал: связующие агенты, такие как поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза; разрыхлители, такие как крахмал, натрийкроскармелоза, натрийгликоллат крахмала (А и В) и кросповидон; красители, такие как диоксид титана; вкусовые добавки, агенты, улучшающие вкус, подсластители, такие как аспартам; консерванты; антиоксиданты; хелатирующие агенты и поверхностно-активные вещества. Связующие агенты используют для того, чтобы облегчить связывание с ядром, улучшить прочность шарика и способствовать покрытию шарика дополнительным слоем, если это требуется. Поливинилпирролидон доступен в различных градациях, известных специалистам как значения К. Предпочтительно использовать градации 29-32.

Типичные фармацевтические ингредиенты, добавляемые в способе по изобретению, включают кондитерский сахар, крахмал и поливинилпирролидон.

Соотношение ингредиентов может варьироваться в зависимости от назначенной дозы, размера и веса, как известно специалистам. Предпочтительное соотношение слоя к ядру находится в интервале от 1:0,3 до 1:3,0 (по массе), более предпочтительно в интервале от 1:1 до 1:2 (по массе). Предпочтительное отношение зафирлукаста к другим ингредиентам в слое находится в интервале от 1:1 до 1:10 (по массе), более предпочтительно, в интервале от 1:1 до 1:6 (по массе).

Способ нанесения слоев сухого порошка по изобретению может обычно быть осуществлен в любой машине, которая известна специалистам как подходящая. Например, процесс может быть осуществлен в роторном грануляторе, таком как грануляторы, выпускаемые фирмой Glatt под торговыми марками Glatt GPCG-1, Glatt GPCG-5 и Glatt GPCG-60 [Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, ed. Dilip M. Parikh, published by Marcel Dekker Inc., 1997, p. 291]. Эти грануляторы в основном состоят из сушилки псевдоожиженного слоя с днищем продуктового резервуара, состоящим из подвижного и вращающегося диска. Резервуар имеет отверстия, через которые порошок и водное связующее вводят к материалу в резервуаре. Типичные температуры/условия процесса для стадии нанесения слоев для аппарата Glatt GPCG-60 следующие: температура воздуха на входе 30-40^oС; температура воздуха на выходе 25-40^oС; скорость вращения ротора 390 об/мин; расход потока раствора повидона 100 г/мин; расход потока порошка 400 г/мин; время обработки 100 мин.

Слоистые шарики затем сушат в контейнере при повышенной температуре, например, при 30-60^оС, предпочтительно при 45^oС.

Эти шарики включают зафирлукаст, преимущественно в аморфной форме, т.е. практически не содержащей другие физические формы зафирлукаста (например, как определено по данным дифракции рентгеновских лучей), по меньшей мере 90% от массы зафирлукаста аморфно, более предпочтительно, 95, например, аморфно по меньшей мере 96, 97, 98 или 99%.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, которая включает множество шариков, где каждый из шариков включает:
a) ядро,
b) слой, окружающий указанное ядро, где слой содержит аморфный зафирлукаст, практически не содержащий другие физические формы,
с) и, необязательно, другие фармацевтически приемлемые ингредиенты.

Предпочтительными фармацевтическими композициями по изобретению являются те, которые описаны выше со ссылкой на способ по этому изобретению.

Предпочтительно слой, окружающий ядро, включает поливинилпирролидон, где более предпочтительно количество поливинилпирролидона не более чем 50% по массе от количества зафирлукаста, и, еще более предпочтительно, где количество поливинилпирролидона находится в интервале 5-30% от массы зафирлукаста, и, в особенности, составляет около 10% по массе.

В предпочтительном аспекте способ по изобретению включает раздельную подачу материалов, где один поток включает аморфный зафирлукаст, а другой не включает зафирлукаст, включая, например, водный поливинилпирролидон. Не содержащий зафирлукаст поток, например, включающее водный поливинилпирролидон, может продолжать подаваться после окончания подачи зафирлукаста, чтобы обеспечить покрывной слой на шариках. Этот покрывной слой действует как герметик (“изолирующий слой”) и защищает шарики от истирания и раскрошивания, поддерживая тем самым целостность формы.

Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, которая включает множество шариков, где каждый из шариков включает:
а) ядро,
b) первый слой, окружающий указанное ядро, где слой содержит аморфный зафирлукаст, практически не содержащий другие физические формы, предпочтительно содержит поливинилпирролидон и необязательно содержит другие фармацевтически приемлемые ингредиенты,
c) второй покрывной слой, который не содержит зафирлукаст.

В дополнительном аспекте фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть покрыты обычным покрывным слоем для защиты шариков или для того, чтобы получить шарики пролонгированного высвобождения, путем нанесения обычных покрытий для пролонгированного высвобождения, таких как “Surelease” (торговая марка Colorcon), “Aquacoat” (торговая марка FMC) или “Eudragit” (торговая марка Huls), которые обычно представляют собой производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза или этилцеллюлоза или полимеры метакриловой кислоты. Покрытие для пролонгированного высвобождения может быть нанесено при использовании вышеописанной аппаратуры или может быть нанесено в роторном грануляторе. Покрытие пролонгированного высвобождения обеспечивает обычно равномерную и постоянную скорость высвобождения в течение продолжительного периода времени, давая стабильную и желаемую концентрацию зафирлукаста в крови (плазме). Шарики могут быть практически одинаковыми или могут варьироваться по толщине и составу покрывного слоя, а также по диаметру.

Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, которая включает множество шариков, где каждый из шариков включает:
a) ядро,
b) первый слой, окружающий указанное ядро, где слой содержит аморфный зафирлукаст, практически не содержащий другие физические формы, предпочтительно содержит поливинилпирролидон и необязательно содержит другие фармацевтически приемлемые ингредиенты,
c) второй покрывной слой, который не содржит зафирлукаст и который обеспечивает пролонгированное высвобождение зафирлукаста.

В одном варианте осуществления поток, не содержащий зафирлукаст, может быть остановлен одновременно с окончанием подачи потока, содержащего зафирлукаст, и после этого наносят слой пролонгированного высвобождения. В другом осуществлении подача потока, не содержащего зафирлукаст, продолжается после окончания подачи содержащего зафирлукаст потока, обеспечивая “изолирующее покрытие”, и после этого наносят слой пролонгированного высвобождения.

Таким образом, дополнительный аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, которая включает множество шариков, где каждый из шариков включает:
a)ядро,
b) первый слой, окружающий указанное ядро, где слой содержит аморфный зафирлукаст, практически не содержащий другие физические формы, предпочтительно, содержит поливинилпирролидон и, необязательно, содержит другие фармацевтически приемлемые ингредиенты,
с) второй покрывной слой, который не содержит зафирлукаст,
d) дополнительный слой, который не содержит зафирлукаст и который обеспечивает пролонгированное высвобождение зафирлукаста.

Шарики по настоящему изобретению обычно имеют размер в интервале от 100 мкм до 2 мм. Лучше, если их размер меняется в интервале 200-1500 мкм, и предпочтительно в интервале 400-1200 мкм. Предпочтительно, шарики примерно одинаковы по размеру и форме.

Шарики обычно разбрызгивают на или в еду или напиток для легкого приема пациентом, но нет необходимости принимать их с едой или питьем. Доза, которую вводят пациенту, зависит от состояния, которое лечат, от тяжести этого состояния, возраста и веса пациента и личных предпочтений врача. Обычно вводимая доза должна быть в интервале от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг, например от 0,2 мг/кг до 5 мг/кг, более предпочтительно от 0,5 мг/кг до 2 мг/кг.

В другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения пациентов, нуждающихся в этом, с помощью фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которая содержит эффективное количество зафирлукаста.

Шарики упаковываются таким образом, чтобы вводить определенную дозу зафирлукаста, например, шарики могут быть упакованы в саше, в капсулу или в устройство для дозированного ввода. В одном аспекте предпочтительно саше, где пациент надрывом открывает саше и высыпает шарики на свою еду или напиток. В другом аспекте предпочтительна капсула, одним из примеров такой капсулы является тот, где капсула проглатывается и растворяется/раскрывается, будучи принятой пациентом перорально. Другим, более предпочтительным примером капсулы является тот, где капсулу не надо глотать, а пациент открывает капсулу и высыпает шарики на свою еду или питье. Примеры подходящих саше, глотательных капсул (таких как желатиновые капсулы) и неглотательных капсул (таких как капсулы из пластика) известны специалистам.

Доза зафирлукаста, вводимая в саше, капсулу или устройство для дозированного ввода может меняться по требованию. Обычно в каждую единичную дозу вводят 5-40 мг зафирлукаста, например 10, 20 или 40 мг зафирлукаста на капсулу. Количество (по массе) зафирлукаста в шарике может также меняться по требованию, например, шарики массой 100 мг могут содержать 10, 20 или 40 мг зафирлукаста.

Следующие примеры и данные призваны проиллюстрировать изобретение.

Пример 1.

В сосуде из нержавеющей стали готовили 5 мас.% раствор поливинилпирролидона (150 г) в очищенной воде по USP (2850 мл) и перемешивали до растворения. Сахарные шарики (1000 г, размер 20-25 меш) помещали в продуктовый контейнер с роторным процессором (I.E.Glatt GPCG-1) и задавали температуру 37^oС. Раствор поливинилпирролидона распыляли в контейнер при расходе примерно 10 г/мин при 37^oС. Одновременно в продуктовый контейнер через ввод вручную подавали зафирлукаст (100 г) с расходом 10 г/мин. Добавление раствора поливинилпирролидона продолжали в течение 6 мин после окончания подачи зафирлукаста, чтобы создать “изолирующий слой”.

Полученные шарики сушили в продуктовом контейнере путем подъема температуры входящего воздуха до 45^oС.

Шарики инкапсулировали в твердые желатиновые капсулы размером #2, используя автоматический инкапсулятор (I. E. Zanasi AZ/5) до заполнения назначенной массой примерно 100 мг при загрузке 10% зафирлукаста.

Примеры 2-8.

Композиции в нижеследующих примерах готовили таким же образом, как в примере 1. В этих примерах зафирлукаст, крахмал и кондитерский сахар загружали в смеситель (I.E. РК V-blender), смешивали и вводили через порошковый питатель (а не вручную). Шарики сушили в интервале температур 37-55^oС.

В некоторых примерах контейнер с роторным процессором Glatt GPCG-1 заменяли на Glatt GPCG-5 или Glatt GPCG-60 и инкапсулятор заменяли на инкапсулятор Н&К (см.табл.1)
Изучение растворения
Изучение начального растворения некапсулированных шариков с использованием 1% додецилсульфата натрия показало удовлетворительное, быстрое растворение.

Изучение стабильности.

Некапсулированные и капсулированные шарики примера 7 исследовались в течение 180 дней при 25, 50 и 40^oС (относительная влажность 80%). Результаты дифракции рентгеновских лучей не показали наличия пиков, что указывает на неизмененный аморфный материал без видимого превращения в кристаллический материал. Это отличается в лучшую сторону по сравнению с результатами для таблеток примера 4, табл. 1 патента США 5319097. В этой таблице при 40^oС (относительная влажность 80%) показано превращение в форму В (моногидрат) 87, 91 и 82% после 1, 2 и 3 мес соответственно.

Примеры 9-24
Шарики с покрытием для пролонгирования высвобождения.

Тальк или стеарат магния диспергировали в очищенной воде, используя гомогенизатор. Эту дисперсию добавляли при перемешивании к суспензии Eudragit’а. Суспензию Эудрагита перемешивали, используя миксер. Добавляли дополнительно очищенную воду для получения композиции для покрытия. Вместо смеси Эудрагита с тальком или стеаратом магния может быть использовано покрытие сурлеазой.

Шарики зафирлукаста [пример 7] (400 г) нагревали до 24-35^oС в продуктовом контейнере сушилки псевдоожиженного слоя, оборудованной колонкой Вюрстера или вставным ротором.

Шарики покрывали композицией для покрытия [например, Eudragit NE30D (200 г) и тальк (30 г) с очищенной водой (370 г)] и сушили при 24-30^oС для получения шариков с покрытием (см.табл.2)
ПРИМЕР 25
Шарики с покрытием для пролонгированного высвобождения
Композицию готовили таким же образом, как в примерах 2-8 с зафирлукастом (19,74%), крахмалом (24,29%), кондитерским сахаром (5,37%), поливинилпирролидоном (1,28%) на сахарных шариках (30/35 меш) (49,36%), используя очищенную воду (62,17% от массы порошка).

На эти шарики (5000 г) наносили покрытие, подобно тому, как в примерах 9-23, суспензией для покрытия (35 г) [сурлеаза (25%) и очищенная вода (75%)] . Покрытие дало после нагрева прирост массы 2%.

В дополнительном опыте суспензия для покрытия (82 г) [сурлеаза (25,0%) в очищенной воде (85 г)] дала прирост массы 5%.

Формула изобретения

1. Способ получения фармацевтической композиции для лечения болезненных состояний, опосредуемых антагонистами лейкотриена, включающий нанесение преимущественно аморфного зафирлукаста, который находится в сухой форме непосредственно перед процессом приготовления композиции, связующего агента и, необязательно, других фармацевтически приемлемых ингредиентов на множество ядер для образования слоистых шариков, в которых зафирлукаст присутствует преимущественно в аморфной форме и где связующим агентом является вода или вода с другими растворителями.

2. Способ по п. 1, который дополнительно включает нанесение поливинилпирролидона.

3. Способ по п. 1 или 2, где зафирлукаст и связующий агент добавляют к множеству ядер раздельными потоками, и подача потока, содержащего связующий агент, начинается немного раньше подачи потока, содержащего зафирлукаст, и заканчивается немного позже окончания подачи потока, содержащего зафирлукаст.

4. Фармацевтическая композиция для лечения болезненных состояний, опосредуемых антагонистами лейкотриена, которая содержит множество шариков, где каждый из шариков включает: а) ядро, б) слой, окружающий указанное ядро, где слой содержит аморфный зафирлукаст, практически не содержащий другие физические формы, и с) необязательно, другие фармацевтически приемлемые ингредиенты.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где окружающий ядро слой дополнительно включает поливинилпирролидон в интервале 5-30% по массе от количества присутствующего зафирлукаста.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4 или 5, которая включает: а) ядро, б) первый слой, окружающий указанное ядро, где слой содержит аморфный зафирлукаст, практически не содержащий другие физические формы, поливинилпирролидон и, необязательно, другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, и с) второй покрывной слой, который не содержит зафирлукаст.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где второй покрывной слой обеспечивает пролонгированное высвобождение зафирлукаста.

8. Фармацевтическая композиция по п. 6, которая включает дополнительный слой, который не содержит зафирлукаст и обеспечивает пролонгированное высвобождение зафирлукаста.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 4-8, упакованная в саше, капсулу или устройство дозированного ввода.

10. Способ лечения болезненных состояний, опосредуемых антагонистами лейкотриена, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции по любому из пп. 4-8, которая содержит эффективное количество зафирлукаста.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 16.12.2004

Извещение опубликовано: 20.04.2006 БИ: 11/2006