Патент на изобретение №2204996

(54) ТАБЛЕТКА, БЫСТРО РАСПАДАЮЩАЯСЯ В ЩЕЧНОМ КАРМАНЕ, И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

(57) Реферат:

Таблетка включает лекарственный препарат, сахар (А) и аморфный сахар (В) в количестве не менее чем 2% от массы таблетки. Таблетка после ее формования увлажняется до уровня не менее видимой критической относительной влажности смеси указанных компонентов и затем сушится. Аморфный сахар (В) получен путем растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе и удаления растворителя из раствора и сушки. Полученная таблетка обеспечивает устойчивость к воздействию влажности при хранении, устойчивую структуру фармацевтического препарата. Производство таблеток осуществляется на традиционном оборудовании. 6 з. п. ф-лы, 1 ил.

Область техники
Настоящее изобретение относится к таблетке, быстро распадающейся в щечном кармане, и к способу ее изготовления.

Предшествующий уровень техники
В качестве фармацевтических дозированных форм для орального применения известны таблетка, капсула, гранула, порошок и им подобные. Однако эти лекарственные формы при приеме их пациентом будут связаны с некоторыми проблемами. Например, если речь идет о таблетке или капсуле, то в некоторых случаях пациенту пожилого возраста или ребенку может не понравиться принимать фармацевтический препарат ввиду трудностей, которые они испытывают при его проглатывании или в связи с прилипанием препарата к их горлу или пищеводу. Кроме того, если речь идет о грануле или порошке, им может не понравиться принимать препарат по той причине, что им трудно его проглотить и он остается в щечном кармане, или по той причине, что они поперхнутся при приеме дозы препарата. Поскольку в этих случаях нарушается соблюдение назначенной схемы приема фармацевтического препарата, желательно, чтобы фармацевтические лекарственные формы было легко принимать. Вследствие этого был исследован и разработан препарат, распадающийся в щечном кармане.

Например, R. P. Schere Corp. был разработан препарат “Zydis^{“. Однако, поскольку этот препарат производится с помощью способа лиофилизации, то для его производства требуется специальное производственное оборудование, такое как установка для лиофилизации. Кроме того, по причине низкой прочности таблетки, этот препарат нельзя принимать, выдавливая его таблетки из отсеков блистерной упаковки. Более того, пожилым людям достаточно трудно достать этот препарат из упаковки, так что он не пригоден для лиц пожилого возраста.}

Есть сообщения о нескольких быстро распадающихся в щечном кармане препаратах в виде таблеток, которые изготавливаются не посредством способа лиофилизации, а с помощью способа таблетирования. Например, в патенте Японии JP 6-218028-А (соответствующем ЕР 590963) раскрыта быстро распадающаяся в щечном кармане таблетка, которая изготовлена с помощью прессовки увлаженного порошка, смешанного с лекарственным препаратом, наполнителем, связующим и им подобными веществами с использованием воды или ей подобного вещества с последующей сушкой и формовкой прессованием. Однако необходимо иметь специальную таблетировочную машину, орошающую поверхность таблетки перед прессованием аэрозолем псевдоожижающего средства во избежание проблем при формовке прессованием. В патенте Японии JP 5-271054-А (соответствующем ЕР 553777) раскрыта быстро распадающаяся в щечном кармане таблетка, которая изготовлена с помощью прессования смеси, включающей лекарственный препарат, сахар и воду, которая добавляется в таком количестве, чтобы обеспечить смачивание указанного сахара при низком давлении прессования и с помощью сушки указанной таблетки. В патенте WO 93/15724 (соответствующем ЕР 627218) также раскрыта быстро распадающаяся таблетка, которая изготовлена с помощью прессования с увлажнением и сушкой. Однако при использовании этих способов возникают некоторые проблемы, например, прилипание при влажном прессовании.

Кроме того, в патенте WO 95/20380 (соответствующем патенту США US 5576014) раскрыта быстро распадающаяся в щечном кармане таблетка, одним из авторов изобретения которой является один из авторов настоящего изобретения. Эта таблетка изготовлена за счет того, что сахар, имеющий низкую пластичность, гранулируется сахаром, имеющим высокую пластичность, после чего эти гранулы прессуются с помощью обычной таблетировочной машины. Считается, что при использовании этого способа производства на практике возникает мало проблем, однако для этого способа необходимо использование, по меньшей мере, двух видов сахаров, и если имеется ограничение по виду добавляемого сахара ввиду противодействия между лекарственным препаратом и указанным сахаром (например, распад лекарственного препарата), то могут возникнуть проблемы. Поэтому даже в настоящее время желательна разработка новой быстро распадающейся в щечном кармане таблетки и способа ее производства, например, производства таблетки с использованием одного из видов сахаров.

Кроме того, в заявке на патент и в опубликованной статье, относящихся к быстро распадающейся в щечном кармане таблетке, предложен следующий способ производства.

Например, в патенте Японии JP 9-48726-А раскрыт способ, при котором композиция из смеси, состоящей из лекарственного препарата, сахара и/или гидрофильного полимера, помещается в пресс-форму и смесь прессуется при низком давлении прессовки, а формовка осуществляется в условиях увлажнения и сушки. Однако поскольку при этом способе для повышения прочности поверхности таблетки, в частности, с помощью увлажнения растворимым в воде полимером, возможно возникновение слипания между таблетками.

Предложен способ производства таблеток, при котором смесь, состоящая из аморфной сахарозы, которая получена с помощью метода лиофилизации с использованием раствора сахарозы, лекарственного препарата и маннитола, формуется в таблетку с помощью вращающейся таблетировочной машины, и полученная таблетка хранится в контролируемых условиях (при 25^oС и при относительной влажности 34%) (реферат из сборника сообщений 13-й конференции фармакологов Японии, стр. 113, опубликовано 5 марта, 1998 г.). Однако сахар представляет собой аморфный сахар, который производится, кроме того, с использованием метода лиофилизации, но в статье не описываются другие сахара, кроме сахарозы.

Подробное описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является предоставление таблетки, быстро распадающейся в щечном кармане, и способа ее производства, при котором таблетки изготавливаются с помощью обычного гранулятора и таблетировочной машины, причем прочность таблетки повышена для изготовления более устойчивой композиции.

Авторы настоящего изобретения исследовали физиологические характеристики сахара, и в результате этого обнаружили, что один вид сахаров может изменяться с переходом в аморфное состояние при распылительной сушке раствора сахара или при использовании раствора сахара в качестве связывающего средства при гранулировании. Кроме того, авторы настоящего изобретения провели исследование и обнаружили, что при обработке аморфного сахара в условиях увлажнения и сушки прочность таблетки увеличивалась путем перехода аморфного сахара в кристаллическое состояние, и что был получен распадающийся в щечном кармане препарат с желаемой прочностью таблетки, что и явилось конечным предметом настоящего изобретения.

То есть, настоящее изобретение относится к быстро распадающейся в щечном кармане таблетке, включающей: лекарственный препарат, сахар (А) и аморфный сахар (В), причем таблетка после ее формовки увлажняется и сушится. Более подробно, настоящее изобретение относится к быстро распадающейся в щечном кармане таблетке, включающей: смесь, состоящую из лекарственного препарата, сахара (А) и аморфного сахара (В), который получен с помощью растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, с последующим удалением растворителя из раствора и сушки, причем таблетка после ее формовки увлажняется и затем сушится. Кроме того, настоящее изобретение относится к быстро распадающейся в щечном кармане таблетке, включающей смесь, состоящую из лекарственного препарата, сахара (А) и аморфного сахара (В), который получен с помощью растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, с последующим распылением раствора и сушкой, причем таблетка после ее формовки увлажняется и затем сушится. В частности, настоящее изобретение относится к быстро распадающейся в щечном кармане таблетке, включающей: кристаллический сахар, способный становиться аморфным, который растворен в фармацевтически приемлемом растворителе; причем производится распыление этого раствора на лекарственный препарат и/или сахар (А) для покрытия и/или гранулирования, и после формовки таблетка увлажняется и сушится.

Для лекарственного препарата, применение которого предполагается в настоящем изобретении, нет определенных ограничений, пока он представляет собой вещество, используемое в качестве фармацевтического активного ингредиента. Примеры фармацевтических активных ингредиентов включают: седаптивные и снотворные средства, анксиолитические препараты, противоэпилептические средства антидепрессанты, препараты против болезни Паркинсона, психоневрологические препараты, препараты, действующие на центральную нервную систему, местные анестетики, средства, расслабляющие скелетную мускулатуру, препараты, действующие на вегетативную нервную систему, жаропонижающие средства, обезболивающие средства, противовоспалительные препараты, противосудорожные средства, препараты от головокружения, сердечные средства, антиаритмические препараты, мочегонные средства, гипотензивные препараты, сосудосуживающие средства, сосудорасширяющие средства, препараты, воздействующие на органы системы кровообращения, препараты для лечения гиперлипидемии, средства, стимулирующие дыхательную систему, средства от кашля, отхаркивающие средства, отхаркивающие средства от кашля, бронхолитические средства, сосудосуживающие средства, препараты для лечения язвенной болезни, желудочные средства, антацидные средства, слабительные средства, желчегонные средства, препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, препараты гормонов надпочечников, гормональные препараты, препараты для лечения заболеваний мочевыводящих путей, витамины, кровоостанавливающие средства, печеночные средства, препараты для лечения зоба, препараты для лечения сахарного диабета, антигистаминные средства, антибиотики, антибактериальные средства, препараты против злокачественных опухолей, химиотерапевтические препараты, многоцелевые лекарственные средства от простуды, тонизирующие лекарственные средства, препараты для лечения остеопороза и им подобные. Нет определенных ограничений по количеству этих препаратов, которые предполагается смешивать, пока это количество представляет собой обычное эффективное лечебное количество. Оно должно составлять около 50 мас.% всей таблетки или ниже, а предпочтительно – 20 мас.% или ниже.

В случае применения настоящего изобретения к препарату, имеющему неприятный вкус, предпочтительно обработать этот препарат с помощью способа, устраняющего неприятный вкус (например, WO 92/09275).

В случае, если настоящее изобретение реализуется для препарата с желаемым пролонгированным действием, предпочтительно обработать препарат с использованием способа, обеспечивающего длительное высвобождение (например, СА 2038400-0), для получения частиц с регулируемым высвобождением препарата, что достигается известным образом.

Кроме того, препарат настоящего изобретения может также применяться для лекарственного средства при необходимости его всасывания через слизистую оболочку щечного кармана, поскольку препарат настоящего изобретения принимается пациентом для распада и растворения препарата в щечном кармане.

Нет определенных ограничений, касающихся сахара (А), который должен применяться в настоящем изобретении, который представляет собой сахар, обычно приемлемый для применения в лекарственных препаратах. Сахар (А) предпочтительно представляет собой сахар или сахар-спирт, который растворяется в ротовой полости. Примеры его включают лактозу, глюкозу, трегалозу, маннитол, эритритол и им подобные. Сахар (А) может быть одного типа или комбинацией двух или более типов. Кроме того, поскольку сахар (А) функционирует в качестве наполнителя, который растворяется внутри щечного кармана, количество сахара (А), которое следует добавить в быстро распадающуюся таблетку настоящего изобретения, не имеет определенных ограничений, пока он содержится в эффективном количестве для достижения этой функции в быстро распадающейся таблетке. Количество сахара (А), которое следует добавить, зависит от количества препарата и может соответствующим образом подбираться. Другими словами, когда количество препарата мало, количество сахара (А), которое предстоит добавить, становится большим, а если количество препарата велико, то количество сахара (А), которое предстоит добавить, становится небольшим. Количество сахара (А), которые предстоит добавить, зависит также от размера таблетки. Количество сахара (А) можно подобрать в соотношении с другими наполнителями.

Термин “аморфный сахар (В)” настоящего изобретения обозначает сахар, который обычно разрешен к применению в лекарственных препаратах и который является аморфным или который способен становиться аморфным. Например, аморфный сахар (В) может быть получен с помощью растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как вода или спирт и им подобные, а затем получен с помощью удаления растворителя из этого раствора и сушки. Нет определенных ограничений по способу удаления растворителя, пока этот способ обычно используется в фармацевтическом производственном процессе. Например, эти способы включают способ сушки распылением, способ лиофилизации или различные способы гранулирования, такие как способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ вертикального гранулирования, способ гранулирования во вращающемся барабане. С производственной точки зрения, предпочтительны способ сушки распылением или различные способы гранулирования. Среди различных способов гранулирования предпочтителен способ, в котором: в качестве связывающего средства используется кристаллический сахар, способный становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как вода, спирт и им подобные. Кристаллический сахар становится аморфным, когда он распыляется через спаренное жидкостное сопло и покрывает и/или гранулирует препарат и/или сахар. Теперь кристаллический сахар, способный становиться аморфным, может быть растворен в фармацевтически приемлемом растворителе. Этот раствор может распыляться на препарат и/или сахар (А), и они могут покрываться и гранулироваться аморфным сахаром (В). Примеры аморфных сахаров (В) включают глюкозу, лактозу, мальтозу, сорбитол, трегалозу, лактитол, фруктозу и им подобные. Этот аморфный сахар (В) может быть одного типа или комбинацией из двух или более типов. В настоящем изобретении термин “аморфный сахар” обозначает сахар, который по существу является аморфным или который способен стать аморфным. В процессе перехода в аморфное состояние настоящее изобретение включает также состояния, при которых часть сахара не является аморфной. Количество аморфного сахара (В), которое следует добавить, составляет от 2 до 20 мас.% относительно предшествующего сахара (А), или от 2 до 20 мас.% всей таблетки.

Что касается преимущества использования аморфного сахара в настоящем изобретении, то легко увеличить прочность таблетки с помощью этапов увлажнения и сушки. Поскольку аморфный сахар имеет низкую критическую влажность, таблетку можно обрабатывать при низком уровне влажности с тем, чтобы аморфный сахар мог адсорбировать. Кроме того, поглощенная в процессе увлажнения влага растворяет часть поверхности частиц сахара вокруг, после чего, ввиду повторного скрепления частиц сахара в процессе сушки, может увеличиться прочность таблетки. С другой стороны, в противоположность настоящему изобретению легко прогнозировать, что процесс производства связан с некоторыми трудностями, например, в случае, когда сахар состоит из сахаров в кристаллическом состоянии, то поскольку при условии низкого увлажнения не произойдет достаточное поглощение влаги, прочность таблетки не увеличится и произойдет сцепление между таблетками, а это позволяет легко прогнозировать трудности реального производства.

Что касается другого преимущества использования аморфного сахара в настоящем изобретении, то поскольку переход сахара в процессе увлажнения и сушки из аморфного состояния в кристаллическое состояние необратим, высушенная таблетка имеет высокую критическую точку влажности. В результате указанная таблетка может сохранять свою прочность, несмотря на действие влажности в условиях хранения. Кроме того, при использовании одного вида сахара, способного находиться и в кристаллическом, и в аморфном состоянии, можно изготовить быстро распадающуюся в щечном кармане таблетку и избежать ограничения выбора сахара, который не вызывает изменений активности препарата.

В настоящем изобретении термин “формовка” обозначает формовку в таблетку или придание подобной ей формы с помощью давления, равного или превышающего давление, которое требуется для сохранения желаемой формы. В процессе формовки может использоваться обычная таблетировочная машина. Примеры включают однопозиционную таблетировочную машину или роторную таблетировочную машину.

В настоящем изобретении “увлажнение” при реализации в комбинации со следующим этапом сушки применяется для увеличения прочности таблетки, причем условия увлажнения определяются видимой критической относительной влажностью смеси лекарственного препарата, сахара (А), аморфного сахара (В), и обозначает увеличение влажности до уровня, превышающего или равного критической относительной влажности этой смеси. Например, относительная влажность составляет от 30 до 100% и предпочтительно от 50 до 90%. В это время температура составляет от 15 до 50^oС и предпочтительно от 20 до 40^oС. Целью процесса увлажнения настоящего изобретения является превращение сахара, находящегося в аморфном состоянии, в кристаллическое состояние для повышения прочности таблетки и увеличения ее устойчивости.

В настоящем изобретении “сушка” применяется для удаления воды, поглощенной при увлажнении аморфного сахара. Нет определенных ограничений для условий сушки, пока они представляют собой обычные условия для удаления содержащейся воды. Например, температура должна быть от 10 до 100^oС и предпочтительно она должна составлять от 20 до 60^oС.

Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, может содержать различные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как разрыхлители, стабилизаторы, связывающие агенты, разбавители, смазывающие средства и им подобные.

Ниже описан способ производства таблетки, быстро распадающейся в щечном кармане.

Для реализации способа производства настоящего изобретения лекарственный препарат, сахар (А) и аморфный сахар (В) смешивают и после формовки смеси в таблетку ее увлажняют и сушат. Более подробно, в способе производства настоящего изобретения формуют следующую смесь лекарственный препарат, сахар (А) и аморфный сахар (В), который можно получить с помощью растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе, удаления растворителя из раствора и сушки с последующим увлажнением и сушкой таблетки. Кроме того, при способе производства настоящего изобретения в таблетку формуют смесь следующих ингредиентов лекарственный препарат, сахар (А) и аморфный сахар (В), который можно получить с помощью растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным в фармацевтически приемлемом растворителе, распыления и сушки раствора с последующим увлажнением и сушкой таблетки. В частности, при способе производства настоящего изобретения после растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным в фармацевтически приемлемом растворителе, и с помощью применения связывающего агента, раствор распыляют через спаренное жидкостное сопло или ему подобное устройство на препарат и/или сахар (А), производят формовку покрытого продукта и/или гранулированного продукта с помощью покрытия и/или гранулирования аморфным сахаром (В), и после формовки таблетки ее увлажняют и сушат.

Здесь предварительно описаны определения и предпочтительные варианты реализации “лекарственного препарата”, “сахара (А)” и “аморфного сахара (В)”, а также технологические этапы для производства таблетки, быстро распадающейся в щечном кармане, включая “формовку”, “увлажнение” и “сушку”.

Кроме того, в настоящем изобретении нет определенных ограничений способа удаления растворителя, пока он осуществляется в обычном процессе изготовления. Примеры этого способа включают такие способы, как способ сушки распылением, способ лиофилизации, или различные способы гранулирования, такие как способ гранулирования в псевдоожиженном слое, способ вертикального гранулирования, способ гранулирования во вращающемся барабане или им подобные. С точки зрения производства предпочтительны способ сушки распылением или различные способы гранулирования. Среди различных способов гранулирования предпочтителен способ, в котором в качестве связывающего агента используется кристаллический сахар, способный становиться аморфным, и который растворен в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как вода или спирт, и он становится аморфным при распылении и покрытии или гранулировании через спаренное жидкостное сопло или ему подобное устройство на лекарственный препарат и/или сахар (А). В этом способе кристаллический сахар, который способен стать аморфным, может быть растворен в фармацевтически приемлемом растворителе, и раствор может распыляться, а лекарственный препарат и/или сахар (А) может быть покрыт и гранулирован аморфным сахаром (В).

В способе производства настоящего изобретения на любом из этапов производства могут добавляться различные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как разрыхлители, стабилизаторы, связывающие агенты, разбавители, смазывающие средства или им подобные.

На чертеже показана стабильность прочности таблетки настоящего изобретения. На чертеже горизонтальная ось представляет время, а вертикальная ось представляет прочность таблетки.

Лучший способ реализации изобретения
Далее настоящее изобретение будет объяснено с помощью приведенных примеров. Настоящее изобретение не ограничивается этими вариантами реализации. Кроме того, в отношении таблетки настоящего изобретения была оценена прочность таблетки и время ее распада в щечном кармане. Ввиду считающегося небольшим влияния на уровень оценки, лекарственный препарат не всегда включен в состав таблетки.

Пример 1
Смешивают 602 г маннитола и 602 г лактозы. Смесь пропускают через сито (14 меш). В качестве связывающего агента для этой смеси используют 433 г раствора глюкозы (15 мас./об.%), и смесь гранулируют в грануляторе в псевдоожиженном слое. Для покрытия указанной выше смеси используют до 157 г раствора при давлении распыления 2,5 кг/см². Затем смесь гранулируют при давлении распыления 1,5 кг/см². После сушки гранулы соединяют с 10 г ароматизатора и мяты перечной, 12 г стеариновой кислоты, 10 г стеарата магния. Для изготовления таблеток массой 540 мг каждая (прочность таблетки 1,4 кПа (n=5)) используют роторную таблетировочную машину. Затем эту таблетку увлажняют и нагревают в течение 20 мин в термогидростате при 35^oС при относительной влажности 85%. Затем таблетку сушат в течение 15 мин при 50^oС (влажность 30%) и получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 9,1 кПа и время распада в щечном кармане 17 с.

Пример 2
175 г раствора лактозы (10 мас./об.%) используют в качестве связывающего агента для 350 г лактозы (Domo milk Corp.). Ее гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho). Для покрытия лактозы используют до 70 г предыдущего раствора при давлении распыления 2,5 кг/см². Затем смесь гранулируют при давлении распыления 1 кг/см². После сушки гранул их смешивают с 0,5% стеаратом магния. С помощью роторной таблетировочной машины производят таблетки массой 300 мг каждая (phi 10 мм, радиус 10 мм) при твердости таблеток 2,3 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 19 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 70% с использованием термогидростатa (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 25^oС (влажность 50%). Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 4,1 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 20 с.

Пример 3
378 г маннитола (Towa Chemical Industry Corp.) пропускают через сито (30 меш). Затем смесь гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho) со 133 г водного раствора гидратированной кристаллической глюкозы (Nippon Shokuhin Kako Corp.) (15 мас./об.%) в качестве связывающего агента. Для покрытия маннитола используют до 50 г предыдущего раствора при давлении распыления 2,5 кг/см². Затем смесь гранулируют при давлении распыления 1,5 кг/см². В это время с использованием дифференциального сканирующего калориметра (ДСК) подтверждают исчезновение пика поглощения, полученного от кристаллов глюкозы (т. е. глюкоза является аморфной). 0,5% стеарат магния смешивают с гранулами. С использованием роторной таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,18 т на пуансон получают таблетки массой 150 мг каждая (phi 8 мм, радиус 9,6 мм) при твердости таблеток 2,0 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 24 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 70% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp. , PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 30^oС (влажность 40%). Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 5,4 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 20 с. Кроме того, путем измерения полученной таблетки с помощью ДСК подтверждают, что имеется пик поглощения, полученный от кристаллов глюкозы, и имела место кристаллизация глюкозы.

Пример 4
425,25 г эритритола (Nikken Chemical Corp.) пропускают через сито (20 меш). Затем смесь гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho) со 150 г водного раствора мальтозы (название продукта Sanmalt-S, Hayashibara Corp.) (15 мас./об.%) в качестве связывающего агента. Для покрытия эритритола используют до 60 г предыдущего раствора при давлении распыления 3,0 кг/см². Затем смесь гранулируют при давлении распыления 1,4 кг/см². 0,5% стеарат магния смешивают с гранулами. С использованием роторной таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,3 т на пуансон получают таблетки массой 150 мг каждая (phi 8 мм, радиус 9,6 мм) при твердости таблеток 2,0 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 24 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 70% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 30^oС (влажность 40%). Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 7,6 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 20 с.

Пример 5
360 г маннитола (Towa Chemical Industry Corp.) пропускают через сито (20 меш). Затем смесь гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho) с 266 г водного раствора фруктозы (Hayashibara Shoji Corp.) (15 мас. /об.%) в качестве связывающего агента. С помощью ДСК подтверждают исчезновение пика поглощения, полученного от кристаллов фруктозы, и что фруктоза является аморфной, 0,5% стеарат магния смешивают с гранулами. С использованием роторной таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,06 т на пуансон получают таблетки массой 150 мг каждая (phi 8 мм, радиус 9,6 мм) при твердости таблеток 1,1 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 12 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 70% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 40^oС. Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 5,6 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 15 с.

Пример 6
133 г водного раствора лактитола (Towa Chemical Industry Corp., Milhen) (15 мас. /об.%) используют в качестве связывающего агента для 380 г лактозы (Domo milk Corp.). Затем смесь гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho) с водным раствором лактитола. С помощью ДСК подтверждают исчезновение пика поглощения, полученного от кристаллов лактитола, и что лактитол является аморфным. 0,5% стеарат магния смешивают с гранулами. С использованием роторной таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,1 т на пуансон получают таблетки массой 150 мг каждая (phi 8 мм, радиус 9,6 мм) при твердости таблеток 1,0 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 12 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 70% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 40^oС. Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 3,7 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 15 с. Кроме того, путем измерения полученной таблетки с помощью ДСК подтверждают, что имеется пик поглощения, полученный от кристаллов лактитола, и произошла кристаллизация лактитола.

Пример 7
133 г водного раствора трегалозы (Hayashibara Shoji Corp.) (15 мас./об. %) используют в качестве связывающего агента для 380 г гидратированной кристаллической глюкозы (Nippon Shokuhin Kako Corp.). Затем смесь гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho). 0,5% стеарат магния смешивают с гранулами. С использованием роторной таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,1 т на пуансон получают таблетки массой 150 мг каждая (phi 8 мм, радиус 9,6 мм) при твердости таблеток 1,0 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 12 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 70% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp. , PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 40^oС. Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 4,3 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 20 с.

Пример 8
40 г фамотидина, 336,8 г эритритола (Nikken Chemical Corp.) пропускают через ситовый фильтр (калибр 20). Затем смесь гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho) со 100 г водного раствора лактитола (Towa Chemical Industry Corp.) (20 мас./об.%) в качестве связывающего агента, 0,8% стеарат кальция смешивают с гранулами. С использованием вращающейся таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,14 т/цикл получают таблетки массой 200 мг каждая (phi 8,5 мм, радиус 10,2 мм) при твердости таблеток 1,1 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 12 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 80% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 30^oС (влажность 40%). Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 6,2 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 20 с.

Пример 9
100 г ацетаминофена, 227 г лактозы (Domo milk Corp.) пропускают через сито (20 меш). Затем гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho) со 100 г раствора трегалозы (Hayashibara Shoji Corp.) (20 мас./об.%) в качестве связывающего агента. 0,5% стеарат магния смешивают с гранулами. С использованием роторной таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,3 т на пуансон получают таблетки массой 200 мг каждая (phi 8,5 мм, радиус 10,2 мм) при твердости таблеток 1,4 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 12 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 80% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 30^oС (влажность 40%). Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 3,1 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 25 с.

Пример 10
Водный раствор трегалозы (25 мас./об.%) (Hayashibara Shoji Corp.) сушат распылением с использованием распылителя (Daiawa Kagaku DL-41). Получают порошок аморфной трегалозы. В ступке смешивают 5 частей порошка трегалозы с 95 частями маннитола (Towa Chemical Industry Corp.). С использованием масляного прессующего устройства из этой смеси изготавливают таблетки массой 150 мг каждая (phi 8 мм, радиус 9, 6 мм) при твердости таблеток 1,1 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 12 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 80% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 30^oС (влажность 40%). Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 6,1 кПа (n=5) и время распада в щечном кармане 15 с.

Пример 11
380 г маннитола (Towa Chemical Industry Corp.) пропускают через сито (20 меш). Затем ее гранулируют в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho) со 133 г водного раствора трегалозы (Hayashibara Shoji Corp.) (15 мас. /об. %) в качестве связывающего агента. 0,5% стеарат магния смешивают с гранулами. С использованием роторной таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,4 т на пуансон получают таблетки массой 150 мг каждая (phi 8 мм, радиус 9,6 мм) при твердости таблеток 2,8 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 12 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 70% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 30^oС (влажность 40%). Получают таблетку настоящего изобретения. Полученная таблетка имеет твердость 3,9 кПа (n=5).

Сравнительный пример 1
Используют в качестве сахара (В) ксиритол, который не изменяет свое состояние на аморфное при замещении трегалозы в примере 11. В частности, 380 г маннитола (Towa Chemical Industry Corp.) пропускают через сито (20 меш). Затем проводят гранулирование в грануляторе в псевдосжиженном слое (Ohkawara Seiskusho) со 130 г водного раствора ксиритола (Towa Chemical Industry Corp. ) (15 мас./об.%) в качестве связывающего агента. С помощью ДСК подтверждают исчезновение пика поглощения, полученного от оставшихся кристаллов ксиритола, и ксиритол находится в кристаллическом состоянии. 0,5% стеарат магния смешивают с гранулами. С использованием роторной таблетировочной машины при давлении сжатия около 0,8 т на пуансон получают таблетки массой 150 мг каждая (phi 8 мм, радиус 9,6 мм) при твердости таблеток 1,0 кПа (n=5). Затем таблетки хранят в течение 12 ч в условиях нагревания и увлажнения при 25^oС и относительной влажности 70% с использованием термогидростата (Tabiespec Corp., PR-35C). После этого таблетки сушат в течение 2 ч при 30^oС (влажность 40%). Получают таблетку сравнительного примера. Полученная таблетка имеет твердость 3,5 кПа (n=5). В случае использования сахара, который не изменяет своего состояния в аморфное, подтверждается, что процесс увлажнения и сушки не дает большого увеличения прочности таблеток.

Эксперимент 1
Исследовали устойчивость твердости таблеток при условиях хранения настоящего изобретения. В настоящем эксперименте таблетки, полученные в примере 11 настоящего изобретения, исследовали в качестве таблеток настоящего изобретения. Напротив, таблетки, полученные в сравнительном примере 1, были подвергнуты процессу увлажнения и сушки для получения таблетки по примеру 1, или использовались таблетки перед процессом увлажнения и сушки (сравнительный пример 2). Условия хранения были температура 25^oС и влажность 75%. На чертеже показан результат эксперимента. Чертеж свидетельствует о том, что процесс изготовления в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает устойчивость при незначительном изменении прочности таблеток в условиях влажности при хранении. Напротив, было обнаружено, что со временем, прошедшим от начала эксперимента, прочность таблеток в сравнительных примерах снизилась до половины величины первоначальной прочности. Поэтому настоящее изобретение обеспечивает большую устойчивость к условиям влажности при хранении.

Промышленная применимость
После того как таблетка в течение процесса производства настоящего изобретения подвергается обработке с помощью увлажнения и сушки, аморфный сахар необратимо переходит в кристаллическое состояние. Она устойчива к условиям влажности при хранении. Прочность таблетки может устойчиво сохраняться. Кроме того, в таблетке настоящего изобретения простой сахар и аморфный сахар настоящего изобретения можно получить из одного вида сахара. В результате можно создать таблетку, в которой учитывается устойчивость лекарственного препарата. Кроме того, в способе производства таблетки настоящего изобретения можно использовать стандартный гранулятор и таблетировочную машину.

В частности, в способе производства настоящего изобретения сахар, способный становиться аморфным, растворяется в фармацевтически приемлемом растворителе; производится распыление раствора на лекарственный препарат и/или сахар (А), который покрывается и/или гранулируется без необходимости использования лиофилизатора. В настоящем изобретении используются гранулятор и таблетировочная машина, которые широко используются в процессе формовки таблеток. В результате ценность этого способа заключается в высокой производительности.

Формула изобретения

1. Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, включающая смесь, которая содержит лекарственный препарат, сахар (А) и аморфный сахар (В) в количестве не менее чем 2% от массы таблетки, отличающаяся тем, что таблетка после ее формования увлажняется до уровня не менее видимой критической относительной влажности указанной смеси и затем сушится.

2. Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, по п. 1, включающая смесь, состоящую из лекарственного препарата, сахара (А) и аморфного сахара (В), который может быть получен с помощью растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным, в фармацевтическом приемлемом растворителе и удаления указанного растворителя из указанного раствора и сушки, отличающаяся тем, что таблетка после формования увлажняется и затем сушится.

3. Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, по п. 1 или 2, включающая смесь, состоящую из лекарственного препарата, сахара (А) и аморфного сахара (В), который может быть получен с помощью растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным, в фармацевтическом приемлемом растворителе и распыления указанного раствора, отличающаяся тем, что таблетка после ее формования увлажняется и затем сушится.

4. Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, по п. 1 или 2, включающая смесь, состоящую из лекарственного препарата, сахара (А) и аморфного сахара (В), который может быть получен с помощью растворения кристаллического сахара, способного становиться аморфным, в фармацевтически приемлемом растворителе и распыления указанного раствора на лекарственный препарат и/или сахар (А) для покрытия и/или гранулирования, отличающаяся тем, что таблетка после ее формования увлажняется и затем сушится.

5. Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, по любому из пп. 1-4, в которой указанный лекарственный препарат присутствует в количестве, эффективном для излечения пациента, отличающаяся тем, что указанный сахар (А) содержится в количестве, достаточном для достижения массы таблетки, состоящей по существу из лекарственного препарата, сахара (А) и аморфного сахара (В), до 100% по массе.

6. Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что увлажнение осуществляется при относительной влажности от 30 до 100% и при температуре от 15 до 50^oС.

7. Таблетка, быстро распадающаяся в щечном кармане, по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанный аморфный сахар (В) получают с помощью лиофилизации и/или различных способов гранулирования.

РИСУНКИ

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Астеллас Фарма Инк. (JP)

Извещение опубликовано: 27.05.2006 БИ: 15/2006

RH4A – Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 17.04.2006

Наименование лица, которому выдан дубликат:

ЯМАНОУТИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Наименование лица, которому выдан дубликат:

ЯМАНОУТИ ФАРМА ТЕКНОЛОДЖИЗ, ИНК. (US)

Извещение опубликовано: 20.06.2006 БИ: 17/2006