Патент на изобретение №2204995

(54) СРЕДСТВО ГИДРОСУЛЬФАТ УГЛЕРОДОСЕЛЕНОВЫЙ КОМПЛЕКС И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕЛАНОМАМИ КОЖИ (ВАРИАНТЫ)

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и касается средства и способа лечения больных с меланомами кожи. Изобретение заключается в том, что средство представляет собой гидросульфат углеродоселеновый комплекс, полученный путем обработки технического углерода концентрированной серной кислотой в присутствии концентрированной азотной кислоты, в которой растворен селен в синусоидальном высокочастотном (20-30 МГц) электромагнитном поле плотностью потока мощности 510^-3 Вт/см². Средство выполнено в жидкостной и мазевой формах, содержащее дополнительно наполнитель. Способ лечения больных с меланомами кожи включает нанесение на пораженные участки кожи гидросульфат углеродоселенового комплекса в дозе 0,1-0,2 мл. При лечении меланом, характеризующихся радиальным распространением роста, используют мазевую форму средства. При лечении узловатых форм меланом с радиальным и вертикальным ростом используют также мазевую форму средства. Изобретение обеспечивает создание гидросульфат углеродоселенового комплекса, оказывающего биологическое действие на все структуры кожи – эпидермис, соединительную ткань, иммунофагоцитарную систему, микроциркуляцию и лимфообращение с восстановлением гомеостаза в тканях кожи и подкожных образованиях, с одновременным моделированием ишемического некробиоза и тканевой формы апоптоза в случаях возникновения злокачественных пигментных опухолей – меланом. 5 с. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области клинической медицины, а именно онкодерматологии, лечебной дерматологии, фармакологии и биохимии, и может быть использовано для устранения злокачественных пигментных образований кожи – меланом.

В настоящее время в онкодерматологии и лечебной дерматологии особенно актуальна проблема разработки новых эффективных методов лечения наиболее злокачественных образований – меланом (Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов: Гибель клетки (апоптоз), М., Медицина, 2001, стр. 122-123). Применяемые в настоящее время хирургические методы лечения – широкое иссечение очага поражения с захватом здоровой кожи на расстоянии 5 см и экстирпация регионарных лимфатических узлов в сочетании с рентгено-химиотерапией практически не эффективны в предотвращении рецидивов злокачественных пигментных опухолей. Меланома является особенной разновидностью злокачественных опухолей, устанавливающей самые тесные метаболические взаимоотношения как с регионарным кровообращением и лимфоциркуляцией, так и одновременно с иммунофагоцитарной системой. В диагностике и выборе тактики лечения основное значение принадлежит определению форм меланом и фаз роста – радиального и вертикального. В соответствии с классификацией Кларка выделяют три формы меланом кожи – 1) поверхностно распространяющуюся с радиальной фазой роста, 2) меланому типа злокачественного лентиго и 3) узловатую меланому – агрессивно инвазивную с радиальной и вертикальной фазами роста. Следует отметить, что лечение поверхностно распространяющихся меланом с радиальным ростом осуществляется по обычной схеме – иссечение опухоли с окружающей кожей с одновременным применением рентгено-химиотерапии. В то же время лечение узловатой формы меланомы с быстрым эндо- и экзофитным ростом, т.е. с радиальным и вертикальным распространением опухоли, представляется чрезвычайно сложным. Поэтому радикальное удаление пигментной опухоли с ее разветвленной сосудистой сетью практически невозможно, в связи с чем после оперативного вмешательства всегда возникает рецидив роста удаленной опухоли с поражением регионарных лимфатических узлов и отдаленных внутренних органов. Функционально-морфологическая взаимосвязь меланомы с сосудистой и лимфатической системами предопределяет безуспешность лечения обычными методами злокачественных пигментных опухолей кожи.

Пигментная злокачественная опухоль – меланома, возникает из меланоцитов, составляющих 10-25% от всех клеток базального слоя. Меланоциты являются отросчатыми клетками и не имеют десмосом, в результате чего свободно распределяются среди эпителиоцитов и отделены от последних промежутками шириной около 15 нм. Их отростки очень длинны и простираются между эпителиоцитами на большое расстояние. Цитоплазма этих клеток содержит многочисленные митохондрии с четкой структурой крист, хорошо развитую эндоплазматическую сеть, комплекс Гольджи, много рибосом и полисом, пиноцитозных пузырьков, что обеспечивает высокую энергетическую активность меланоцита и его трансформацию в меланобласт при озлокачествлении пигментных клеток. Расположенные в эпидермисе клетки Лангерганса, являющиеся эпидермальными макрофагоцитами, устанавливают тесную взаимосвязь с меланоцитами, так как существует специальный механизм передачи меланина как эпидермоцитам, так и фагоцитарным иммуноцитам.

Высокая энергетическая активность пигментных клеток объясняется их тесной связью не только с микроциркуляторным руслом поверхностного слоя кожи, но и глубоким на границе с подкожной клетчаткой. Следует отметить, что функциональная деятельность микроциркуляторного русла, особенно энергетических процессов эндотелиоцитов, сопряжена с метаболической активностью пигментных клеток. Все это предопределяет большие затруднения в выборе метода целенаправленного разрушения пигментных опухолей кожи, так как их рост и активность напрямую связаны с сосудистой системой. Вот почему до настоящего времени не создана методология получения новых лекарственных веществ, призванных оказывать прямое действие не только на пигментную ткань, но и на ее сосудистую систему – тканевую биологическую структуру кожи.

Теоретической основой разработки нового класса лекарственных веществ являются современные работы по некробиозу и апоптозу клеток. Согласно классическим исследованиям А.А. Максимова (1914), М.Н. Никифорова (1923), И. В. Давыдовского (1969), некробиозом следует считать медленно наступающую смерть клетки или ткани. К некробиотическим явлениям относят многие процессы так называемого дегенеративного характера, если ход патологического процесса не останавливается, а принимает прогрессирующее течение, оканчивающееся смертью клетки. М.Н. Никифоров ввел понятие местной смерти, т.е. отмирание отдельных участков, даже целых органов, отдельных тканей, клеточных групп и единичных клеток. Описывая признаки местной смерти, он указывал, что при смерти клеток в них нельзя бывает констатировать каких-либо изменений в строении, непосредственно стоящих в связи с их умиранием. В умерших тканях и клетках под действием окружающей среды происходят процессы распада и разложения. Вид некробиотизированных участков в зависимости от способа происхождения некробиоза может быть неодинаковым. На основании этого различают три основные формы омертвления: 1) сухой или коагуляционный некроз, 2) влажный или колликвационный некроз, 3) гангрена. По И.В. Давыдовскому (1969) некробиоз является длительным процессом отмирания. Гистологически этот процесс характеризуется следующими признаками: 1) изменением клеточного ядра, 2) изменением цитоплазмы (чаще всего коагуляция), 3) изменением отношений тканей к прижизненному их окрашиванию, 4) изменением парапластических неклеточных структур. В результате некробиотических изменений возникает секвестрирование ткани, т. е. образование мертвого участка, располагающегося более или менее свободно в живых тканях и не подлежащего организации. Медленно развивающийся ишемический некробиоз всегда приводит к образованию инфаркта, т. е. последствиям изменения в тканях вследствие нарушения кровообращения на ограниченном участке.

В связи с этим в развитии некробиоза, в том числе моделированного или индуцированного, можно выделить следующие фазы (Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов: Гибель клетки (апоптоз), М., Медицина, 2001, стр. 31-32):
1. Период преднекробиоза – это состояние характеризуется незначительным нарушением целостности и структуры клетки, ткани или органа под влиянием различных внутренних или внешних факторов;
2. Период некробиоза – появление необратимых изменений отдельных элементов системы – клетки, ткани, части органов. Важно отметить самую существенную сторону этого периода – разрушение биосистемы с деструкцией и дезорганизацией, что приводит к нарушению единства системы с окружающей средой;
3. Период смерти характеризуется необратимым прекращением жизнедеятельности биосистемы – клетки, ткани, части органов с полным разрушением того или иного вида ткани.

4. Период постнекробиотических изменений. Он проявляется удалением погибших элементов, секвестрированном тканей и регионарным инфарктом с мумификацией тканей.

Вторым методологическим направлением в создании нового класса лекарственных веществ является изучение процесса апоптоза и его механизма. Апоптоз следует представлять как программированную клеточную смерть, отличную от некробиоза по морфологическим, биохимическим и молекулярно-генетическим признакам. В то же время определение апоптоза включает в себя основное понятие о смерти и гибели клетки. В связи с этим апоптоз как особый вид гибели клеток можно охарактеризовать следующим образом (Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов: Гибель клетки (апоптоз), М., Медицина, 2001, стр. 37-43):
1. Функционально – необратимым прекращением жизнедеятельности клетки или ткани.

2. Морфологически – конденсацией хроматина и цитоплазмы, уменьшением объема клетки – сморщиванием, фрагментацией клетки и последующей ее гибелью.

3. Биохимически – гидролизом белков цитоплазмы и межнуклеосомным распадом ДНК.

Как видно из сопоставления процессов, происходящих при некробиозе и апоптозе, между двумя видами смерти клеток имеются как сходство, так и существенное различие. Согласно Е.Ф.Лушникову, А.Ю.Абросимову (в книге “Гибель клетки (апоптоз)” Москва, Медицина, 2001, стр.55-80) в морфологии апоптоза следует выделять четыре последовательные стадии. Для первой характерна агрегация ядерного хроматима в виде крупных глыбок, вследствие чего образуется фрагментация самого ядра. Конденсация цитоплазмы приводит к уплотнению ее органелл, что приводит к появлению полупрозрачных вакуолей. Вторая стадия апоптоза проявляется образованием ограниченных мембраной апоптозных телец. Некоторые апоптозные тела содержат один или более фрагментов ядра, в то время как другие апоптозные тельца представлены только фрагментами цитоплазмы. Для третьей стадии специфичен фагоцитоз апоптозных телец, который осуществляется в некоторых случаях макрофагами или окружающими эпителиальными клетками. Четвертая стадия апоптоза характеризуется наличием остаточных телец, что сопровождается спонтанной дегенерацией клеток, приводящей к набуханию и разрыву мембраны и другим изменениям, характерным для некроза.

Предлагаемый способ лечения злокачественных пигментных образований кожи – меланом, должен основывается на применении такого лекарственного средства и одновременно химического вещества, которые будут синергично действовать на иммунные механизмы, соединительную ткань, микроциркуляцию кожи и подкожной клетчатки с разрушением не только ткани самой опухоли, но и всего сосудистого русла, обеспечивающего метаболическую и энергетическую активность меланобластов. В этом веществе должен быть представлен компонент, обеспечивающий трансдермальную проницаемость, средство воздействия на микроциркуляторное русло опухоли и саму опухолевую ткань, средство для активации апоптоза и некробиотического процесса.

В связи с этим при применении разнообразных лекарственных веществ неизбежно встает вопрос о вмешательстве тех или иных препаратов в биологический процесс гомеостаза тканей, который включает в себя такие явления как клеточную пролиферацию, тканевую дифференцировку и смерть, являющуюся важным компонентом в сохранении основных констант гомеостаза. Как следует из представленных выше данных, наиболее частой формой смерти является некробиоз, который вызывается разнообразными факторами повреждения тканей и клеток. Однако существует и другая форма смерти – программированная клеточная гибель или апоптоз, который отличается от некробиоза как по биохимическим, так и по гистологическим признакам (А.Ю. Барышников, “Программированная клеточная смерть (апоптоз)”, в кн. “Клиническая онкогематология”, М.: Медицина, 2001 г., с. 36-42). В отличие от некробиоза апоптоз проявляется асинхронно в разбросанных отдельных клетках и не ассоциируется с воспалением. Тканевая форма апоптоза должна сочетать в себе все признаки клеточного апоптоза с одновременным поражением микроциркуляторного русла (ишемический эффект) и разрушением соединительно-тканной матрицы – в первую очередь коллагеновых структур. Следует отметить, что опухолевый рост является результатом дисбаланса между пролиферацией клеток и программированной клеточной смертью.

Процесс индуцированного апоптоза и некробиоза может быть разделен на три независимые фазы: инициацию, эффекторную фазу и деградацию. Фаза инициации может быть достигнута различными путями, в том числе устранением факторов роста, гипоксией, а также субнекротическими поражениями вследствие применения различных химических реагентов. В эффекторной фазе поражения тканей основную роль играют ишемические факторы и иммуно-агрессивный компонент, которые совместно приводят к устранению опухоли, восстановлению естественных тканевых структур и самого гомеостаза. Фаза деградации является завершением процесса некробиоза и апоптоза и является составной частью реакции отторжения чужеродных структур.

В моделировании механизма апоптоза основная роль принадлежит рецепторно-лигандной системе СД95. Структурная организация антигена СД95 делает его членом суперсемейства ТНФ-рецепторных молекул, включающих два типа рецепторов фактора некроза опухолей, низкоафинный фактор роста нервов, Т-клеточный активационный антиген СД27, В-клеточный антиген СД40.

Представленные краткие данные о механизмах моделирования клеточного и тканевого некробиоза и апоптоза свидетельствуют о сложности данного биологического явления и прямо указывают на связь так называемой программированной клеточной смерти с гомеостазом, который предусматривает одновременно как развитие, так и деградацию тканей и клеток.

Исследования, проведенные фармакохимиками и клиницистами гомеопатами показали, что некоторые агрессивные кислоты, например, серная, обладают высокой проницающей способностью через эпидермис и дерму, в связи с чем они применяются для устранения раковых язв, фурункулов и различных воспалительных процессов. В гомеопатической медицине данные вещества употребляются для нормализации кровообращения в коже с целью устранения разнообразных патологических процессов (Джеймс Тайлер Кент, Лекции по гомеопатической медицине Materia Medica, т. 2. , “Гомеопатическая медицина”, Москва, 1999 г., с. 1248-1253). Следовательно, агрессивные кислоты могут быть использованы для моделирования трансдермальной проницаемости.

Лечебным средством, элективно действующим на соединительную ткань и иммунофагоцитарную систему кожи, является углерод, широко используемый в гомеопатической медицине как средство кожное, лимфатическое и венозное (Джон Генри Кларк, “Словарь практической MATERIA MEDICA, Гомеопатическая медицина, М. , 2000, т. 1, стр. 284-289). Использование углерода в гомеопатии выявило его избирательное действие на ткани кожи, в том числе непосредственно на кожную поверхность, а также на кровеносные и лимфатические капилляры. Данный лечебный препарат обладает глубоким терапевтическим действием и применяется для устранения злокачественных опухолей, раковых язв и застарелых рубцов кожи. Фармакодинамические свойства углерода показывают, что он способен проникать через микроциркуляторное русло и лимфатическую систему в разнообразные структуры кожи. Наряду с противоопухолевым действием углерода были выявлены и его противовоспалительные свойства (особенно при рожистых лимфангиитах), что указывает на непосредственную стимуляцию иммунофагоцитарной системы и ответственных за нее дендритических клеток, фибробластов и гистиоцитов. В то же время существенным недостатком данного метода лечения является неспособность дисперсного или корпускулярного углерода (порошкового или гранулированного) глубоко проникать через капиллярную и лимфатическую системы кожи в микроциркуляторное русло.

В настоящее время исследования по иммунофармакологии микроэлементов показали, что селен является одним из важнейших эссенциальных микроэлементов и оказывает выраженное действие на все виды иммунитета, в том числе и на клеточный. Селен выполняет крайне важную роль в активации иммунной системы. Дефицит этого микроэлемента ассоциируется с самыми разнообразными иммунодефицитами. Селен стимулирует активность Т-клеток и тканевых фагоцитов, обладает непрямыми противовоспалительными свойствами, повышает продукцию интерлейкинов, потенциирует клеточные и гуморальные иммунные ответы, подавляет гиперчувствительность немедленного и замедленного типа, модулирует фагоцитарную функцию полиморфноядерных лейкоцитов. В настоящее время твердо установлено, что применение пищевых добавок и органических препаратов селена приводит к значительному снижению заболеваемости рака молочной железы, кожи и легких (Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. “Иммунофармакология микроэлементов”, Москва, 2000 г., стр. 354-357).

Задачей настоящего изобретения является устранение указанных недостатков и создание средства, оказывающего общее биологическое действие на все структуры кожи – иммунофагоцитарную систему, эпидермис, соединительную ткань, микроциркуляцию и лимфообращение с восстановлением гомеостаза в тканях кожи и одновременным моделированием тканевой формы апоптоза и некробиоза в случаях возникновения злокачественных пигментных опухолей – меланом.

Для решения поставленной задачи предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом. Средство для лечения больных с меланомами кожи включает химическое соединение состава C₄ ⁺HSO₄ ^–H₂SO₄ – гидросульфат углерода, в котором веществом, осуществляющим проницаемость, является серная кислота, а лечебным активно действующим – молекулы углерода. Углерод в этом соединении ограничивает действие серной кислоты и в то же время синергично с серной кислотой оказывает элективное действие на микроциркуляцию и лимфообращение. Данное вещество – гидросульфат-углеродный комплекс, получается при обработке углерода технического (сажи) концентрированной серной кислотой под воздействием высокочастотного синусоидального электромагнитного поля с длительностью экспозиции 5 минут. Полученный химический комплекс образуется в присутствии окислителя – концентрированной азотной кислоты, в которой растворен 1 г селена (1 г металлоида на 50 мл концентрированной азотной кислоты). Данный химический комплекс гидросульфат углерода поляризован ионами селена. Технология получения данного вещества осуществляется следующим образом: 35,2 грамма углерода технического помещают в 1 литр концентрированной серной кислоты, куда добавляют 50 мл азотной кислоты, в которой растворен 1 г селена. Емкость укупоривается и помещается в синусоидальное высокочастотное (20-30 МГц) электромагнитное поле (плотность потока мощности 510^-3 Вт/см²) с длительностью экспозиции 5 минут. Полученный гидросульфат углеродоселеновый комплекс обладает следующими характеристиками: плотность 1,7 г/см³, вязкость 26,57 мПас, кислотное число 1316. Это химическое средство представляет полимерное соединение углерода с ионами серной кислоты, образуется вследствие соединения атомов углерода с ионами и молекулами кислоты и поляризован ионами селена. Связи между атомами углерода в одной плоскости имеют ковалентный характер. Межслоевое расстояние между атомами углерода в пределах 1-2 А, а связи между межслоевыми атомами углерода гораздо меньше. Этот комплекс имеет частично ионный характер и при растворении его в избытке кислоты образует проводящий раствор. Углерод технический имеет плотность, равную 1,80-1,95 г/см³; концентрированная серная кислота – 1,84 г/см³, образующаяся жидкость имеет плотность, равную 1,7 г/см³.

Кроме того предложено средство для лечения больных с пигментными опухолями кожи – меланом, содержащее гидросульфат углеродоселеновый комплекс и наполнитель, обладающий коллоидными свойствами при объемном соотношении наполнителя и комплекса 2:1-5:1.

При лечении больных с пигментными опухолями кожи на пораженные участки воздействуют гидросульфат углеродоселеновым комплексом. Жидкость наносят в дозе 0,1-0,2 мл, и в связи с необходимостью разрушения микроциркуляторного русла, окружающего опухоль, близлежащие ткани вазелином не смазывают. Крупные кожные меланомы обрабатывают ежедневно два-три раза с интервалом в 5 – 10 минут каждый день в течение 2-6 недель. Кроме того предложен способ лечения больных с пигментными опухолями кожи, характеризующийся тем, что на пораженные участки наносят это же средство (указанный выше химический комплекс) в мазевой форме. При радиально распространяющемся росте меланом используют средство в объемном соотношении наполнителя и химического комплекса 5:1, а при узловатых формах меланом с радиальным и вертикальным ростом в объемном соотношении наполнителя и химического комплекса 2:1.

Примеры получения жидкостной и мазевой форм гидросульфат углеродоселенового комплекса.

Пример 1. Получение жидкостной формы.

В стеклянную емкость вместимостью больше 1 л вносят по весу 35,2 г углерода технического, вливают 1 литр концентрированного раствора серной кислоты, вливают 50 мл концентрированной азотной кислоты, в которой растворен 1 г селена и помещают в высокочастотное синусоидальное электромагнитное поле длительностью на 5 минут. Плотно укупоренный сосуд ставят в теплое темное место, выдерживая химические ингредиенты при температуре 20^oС в течение 2-3 дней. По истечении указанного выше срока жидкость приобретает черно-коричневый цвет и хранится в темном месте при обычной комнатной температуре.

Пример 2. Получение мазевой формы гидросульфат углеродоселенового комплекса.

К 25 г. вазелина или любого другого ингредиента, обладающего коллоидными свойствами и применяемого в лечебной косметологии, добавляется 12,5 мл или 5 мл гидросульфат углеродоселенового комплекса (объемное соотношение вазелина или любого коллоидного вещества к химическому комплексу составляет 2:1 или 5: 1). Содержимое тщательно перемешивается стеклянной палочкой до равномерного распределения гидросульфат углеродоселенового комплекса в вазелине или другом коллоидном веществе. После этого мазь, представляющая собой смесь вазелина и данного химического комплекса, плотно укупоривается и ставится в холодильник с целью уплотнения полученного средства.

Клинический пример 1. Больная Б.Д. 78 г. наблюдение Ростовского онкологического института. Диагноз: поверхностно распространяющаяся меланома кожи лица с радиальной фазой роста на границе нижней челюсти и шеи.

Считает себя больной в течение 5 месяцев после появления на границе нижней челюсти и шеи слева небольшого пигментного пятна, которое постепенно увеличивалось. Спустя два месяца опухоль увеличилась до горошины, а через 5 месяцев на месте небольшого пигментного образования определялась опухоль черного цвета величиной с небольшой грецкий орех. В институте онкологии г. Ростова была произведена биопсия, позволившая диагностировать поверхностно распространяющуюся меланому нижней части кожи лица. В онкологическом центре от оперативного вмешательства решили воздержаться и с согласия родственников больной было проведено лечение гидросульфат углеродоселеновым комплексом.

Статус локалис: на коже лица – границе нижней челюсти и шеи слева, определяется большая опухоль черного цвета шарообразной формы, исходящая из поверхностных слоев кожи, размерами 2,5 см1,5 см. Опухоль свободно смещается и не соединена с надкостницей нижней челюсти; регионарные лимфатические узлы головы и шеи не увеличены. Меланома плотной консистенции и при ее сжатии вертикальный и горизонтальный диаметры остаются неизменными. В положении лежа – на правом боку – опухоль была трижды обработана жидкостью (гидросульфат углеродоселеновым комплексом) с интервалом в 7 минут. В конце дня опухоль была повторно обработана жидкостью дважды с интервалом в 5 минут. На следующий день после очередной обработки опухоли было отмечено ее незначительное увеличение – размеры опухоли 2,7 см1,7 см. После трех дней лечения меланома уменьшилась в размерах – 1,7 см1 см, ткань самой опухоли сморщилась, стала мягкой, при сдавливании ее пальцами отмечалось изменение ее конфигурации и диаметра. Применение жидкостной формы препарата сопровождалось сильными болями в области ветвей наружной сонной артерии – лоб, темя, висок, затылок, что косвенно указывало на возникшую в процессе лечения сосудистую ишемическую реакцию. К 5 дню лечения отмечено значительное уменьшение размеров опухоли (1 см0,7 см), вокруг меланомы появилась активная зона гиперемии (6 см8 см). При сдавливании опухоли возникала резкая боль во всей половине головы. Последующие обработки меланомы гидросульфат углеродоселеновым комплексом показали, что препарат перестал поглощаться опухолью, ткань ее уплотнилась и стала пористой. Тем не менее опухоль и кожа вокруг ее продолжали обрабатываться гидросульфат углеродоселеновым комплексом.

К 6 дню лечения произошла полная мумификация опухоли и отслоение от прилежащей кожи. Отмершая опухоль имела размеры 1 см0,5 см; некротизированная ткань черного цвета с явлениями ишемического некробиоза, при сжатии распалась на мелки части. Кожа вокруг опухоли красного цвета, отечна, чрезвычайно болезненна при прикосновении. В области очага поражения остались две зоны ишемии: периферическая – размерами 3,5 см2 см, и центральная – место прикрепления самой опухоли -1,2 см1 см.

Heсмотря на быстро возникший эффект ишемии и мумификации опухоли, область поражения по-прежнему обрабатывалась мазевой формой гидросульфат углеродоселенового комплекса в объемном соотношении наполнителя и субстанции 5:1. Мазевые аппликации наносились дважды – утром и вечером; последующее лечение осуществлялось применением только мазевой формы гидросульфат углеродоселенового комплекса. В течение месяца произошло постепенное уменьшение периферической и центральной зон ишемии в месте бывшего расположения опухоли – первичные размеры 5 см2 см, спустя 1,5 месяца – 1 см0,7 см. К концу лечения кожа лица полностью регенерировала без косметического дефекта, отечность тканей вокруг зон ишемии исчезла.

В приведенном наблюдении отмечен положительный эффект индуцированного некробиоза и апоптоза меланомы кожи после применения жидкостной формы углеродоселенового комплекса и мазевой формы данного химического вещества. Обладая высокой проницающей способностью, гидросульфат углеродоселеновый комплекс вызвал ишемию тканей меланомы с мумификацией и реакцией отторжения, что обусловлено сосудистой и местной тканевой иммунофагоцитарной реакциями. Выраженные сосудистые нарушения в бассейне кровоснабжения опухоли – наружной сонной артерии, указывают на основную роль ишемического фактора в разрушении опухолевой ткани.

Клинический пример 2. Больная К.Э.В., 53 лет. Диагноз: рецидив узловатой меланомы с радиальной и вертикальной фазами роста кожи передней поверхности верхней трети голени с множественными метастатическими поражениями кожи и подкожной клетчатки голени и нижней трети бедра (наблюдение больницы Министерства путей сообщения и медсанчасти 47).

В декабре 1997 г. была оперирована по поводу активно растущего пигментного родимого пятна, в связи с чем было произведено иссечение опухоли и окружающих частей кожи. В октябре 1998 г. перенесла травму ног и вскоре после этого в районе удаленного “родимого пятна” обнаружила под кожей опухолевое образование. В ноябре 1998 г. в больнице МПС 4 опухоль была удалена. Гистологическое исследование позволило диагностировать меланому; в это же время была проведена комплексная радиохимиотерапия. В течение года больная принимала разнообразные препараты для стимуляции иммунной системы. Тем не менее в проекции постоперационного рубца повторно возникла опухоль диаметром 0,6 см. В 2000 г. была оперирована в ЦКБ 4 им. Семашко, после чего снова была назначена химиотерапия. В декабре 2000 г. на месте операции образовалась новая опухоль размером 0,8 см. В начале 2001 г. была резецирована опухоль в области голени и удалены лимфоузлы в паховой области. В ноябре и декабре 2001 г. в разных местах постоперационных рубцов появились множественные опухолевые образования, которые продолжали увеличиваться. В связи с этим больная направлена на консультацию и лечение в медсанчасть 47, где была диагностирована узловатая форма меланомы верхней трети голени с преобладанием вертикальной фазы роста (пятый рецидив) с множественными метастазами в кожу голени и нижней трети бедра.

Статус локалис: на передней поверхности голени, в проекции большеберцовой кости, в 10 см ниже коленной чашки располагаются 3 опухолевых узла. Самый нижний – крупный, размерами – 191616 мм, малинового цвета, плотный, не смещается вместе с кожей, что говорит о вертикальном росте опухоли. Выше этой опухоли располагается внутрикожное образование с подкожным тканевым ростом, размерами 8х6 мм. Кнаружи от большой опухоли на расстоянии 5 мм располагается опухоль размерами 1512 мм. На расстоянии 5 см от коленной чашки располагаются еще 2 опухоли: одна из них размерами 1412 мм, другая 128 мм. В тканях нижней внутренней части бедра под кожей, выше границы коленного сустава, располагается подкожная опухоль величиной с небольшую горошину. С согласия родственников больной применено лечение гидросульфат углеродоселеновым комплексом.

В течение двух недель все обнаруженные опухоли обрабатывались жидкостной субстанцией два раза в день с интервалом в 5 минут. Опухоль, находящаяся под кожей в нижней трети бедра (внутренняя поверхность), также обрабатывалась препаратом, который наносился на кожу. Спустя 3 дня от начала лечения было отмечено уменьшение размеров большой опухоли со следующими параметрами: 12113 мм. В последующем надкожная часть большой опухоли исчезла – наблюдались ее атрофия и сморщивание. В других опухолях отмечалась аналогичная реакция. К 6 дню лечения вокруг опухолей, обладающих вертикальным ростом, наметилась демаркационная линия – появилась щель по всей окружности опухоли. В образовавшееся углубление также вводился жидкостный препарат. Одновременно вокруг опухолей образовались две зоны ишемии; так, например, у большой опухоли периферическая зона ишемии составляла 4247 мм. К 10 дню лечения были отмечены явления мумификации опухолей с четкой демаркационной линией и образованием кратерообразного углубления. Мумифицированные части опухоли были удалены, вследствие чего образовались дефекты тканей в местах прежней локализации меланом. С целью уничтожения сосудистой матрицы опухолей в глубину тканей кратерообразных участков – зон активного вертикального роста, вводилась мазевая форма препарата при объемном соотношении наполнителя и комплекса 2:1 в течение 20 дней.

После констатации прекращения роста меланом вследствие некробиоза и апоптоза, лечение продолжалось еще в течение 2 месяцев. Мазевая форма гидросульфат углеродоселенового комплекса наносилась на места разрушенных опухолей в объемных соотношениях наполнителя и субстанции 5:1. Через 1,5 месяца лечения появились первые признаки регенерации тканей в глубине кратерообразных мумифицированных участков. Через 3,5 месяца грануляционная ткань заполнила места разрушения опухолей и еще через месяц произошла полная регенерация тканей кожи без образования косметических дефектов – рубцов.

В приведенном наблюдении показана методология лечения узловатой формы меланомы с радиальной и вертикальной фазами роста. Поверхность опухоли обрабатывалась жидкостной субстанцией в течение 10 дней до полного разрушения экзофитной части опухоли. Прекращение эндофитного роста, т.е. вертикальной фазы роста опухоли, осуществлялось введением жидкостной субстанции и мазевой формы гидросульфат углеродоселенового комплекса в демаркационную линию – щель непосредственно вглубь меланом, что вызвало мумификацию опухолевой ткани и секвестрирование погибших участков. В данном случае разрушение узловатой формы меланомы с радиальной и вертикальной фазами роста обусловлено индуцированием некробиоза и тканевой формы апоптоза, что проявилось прекращением роста опухоли, ее мумификацией и отторжением омертвевшей ткани.

Формула изобретения

1. Средство для лечения больных с меланомами кожи, характеризующееся тем, что оно представляет собой гидросульфат углеродоселеновый комплекс, полученный путем обработки технического углерода концентрированной серной кислотой в присутствии концентрированной азотной кислоты, в которой растворен селен в синусоидальном высокочастотном (20-30 МГц) электромагнитном поле плотностью потока мощности 510^-3 Вт/см².

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что гидросульфат углеродоселеновый комплекс имеет плотность 1,7 г/см³, вязкость 26,57 мПас, кислотное число 1316.

3. Средство для лечения больных с меланомами кожи, характеризующееся тем, что оно содержит гидросульфат углеродоселеновый комплекс, полученный путем обработки технического углерода концентрированной серной кислотой в присутствии концентрированной азотной кислоты, в которой растворен селен в синусоидальном высокочастотном (20-30 МГц) электромагнитном поле плотностью потока мощности 510^-3 Вт/см², и наполнитель, обладающий коллоидными свойствами при объемном соотношении наполнителя и комплекса 2: 1-5: 1.

4. Способ лечения больных с меланомами кожи, характеризующийся тем, что на пораженные участки кожи наносят средство по п. 1 в дозе 0,1-0,2 мл.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что крупные кожные образования обрабатывают ежедневно 2-3 раза с интервалом в 5-10 мин на протяжении 2-6 недель.

6. Способ лечения больных с меланомами кожи, характеризующийся тем, что при радиально распространяющемся росте меланом на пораженные участки наносят средство по п. 3 при объемном соотношении наполнителя и комплекса 5: 1.

7. Способ лечения больных с меланомами кожи, характеризующийся тем, что при узловатых формах меланом с радиальным и вертикальным ростом на пораженные участки наносят средство по п. 3 при объемном соотношении наполнителя и комплекса 2: 1.

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

Новицкий Михаил Юрьевич

(73) Патентообладатель:

Новицкий Юрий Алексеевич

(73) Патентообладатель:

Компания экологических технологий “Парс Рус” (ЗАО) (IR)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 11.11.2004 № 20333

Извещение опубликовано: 20.01.2005 БИ: 02/2005