Патент на изобретение №2204397

(54) ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ЛИПОФИЛЬНЫЙ ИНЕРТНЫЙ ГАЗ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармации и касается лекарственного препарата, содержащего липофильный газ. Изобретение заключается в том, что предложен препарат, который содержит липофильный газ, обладающий фармакологическим действием, в растворенной или в диспергированной форме. Этот препарат особенно пригоден для вводного наркоза. Изобретение обеспечивает расширение спектра действия внутривенного лекарственного средства. 6 с. и 7 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к жидкому препарату, содержащему липофильный инертный газ в фармакологически эффективной концентрации.

Липофильные инертные газы представляют собой инертные газы, растворимые в определенной степени в жирах. К ним относят, например, газы, у которых коэффициент распределения масло/газ составляет более примерно 0,05 (криптон 0,5; аргон 0,15; ксенон 1,9). Как правило, для измерения указанного коэффициента применяют такое масло, как н-октанол или оливковое масло. Альтернативно этому липофильность инертных газов может быть определена с помощью так называемого коэффициента растворения Оствальда (ср. Gerald L. Pollack и др. , J. Chem. Phys. 90 (11), 1989, “Solubility of xenon in 45 organic solvents including cycloalkanes, acids and alkanals: experiment and theory”). Коэффициент растворения Оствальда представляет собой отношение концентрации растворенных молекул газа в жидком растворителе к их концентрации в газовой фазе в состоянии равновесия. Так, коэффициент растворения Оствальда при 25^oС для ксенона в н-гексане составляет примерно 4,8. Таким образом, в контексте данного описания понятие липофильный газ относится к газу или смеси газов (в стандартных условиях), коэффициент растворения Оствальда в н-гексане при 25^oС которых больше примерно 0,2.

В контексте настоящего описания понятие фармакологически или фармацевтически эффективная концентрация обозначает концентрацию в жидком препарате, обладающую в организме пациента седативным, анестезирующим, болеутоляющим, противовоспалительным или миорелаксантным действием.

Считается, что ксенон среди прочего может рассматриваться как ингаляционный анестетик, поскольку этот инертный газ обладает анестезирующим и болеутоляющим действием. Поскольку ксенон является очень дорогим, его применение в качестве анестетика требует больших затрат, и лечение с использованием этого газа также является очень дорогим с технической точки зрения, вследствие чего анестезия с помощью ксенона не является широко распространенной. Однако в связи с явными преимуществами ксенона перед другими газообразными анестетиками предпринимаются попытки облегчить крупномасштабное применение ксенона либо путем более простого и более дешевого способа получения этого газа, либо путем восстановления его из выдыхаемого воздуха.

Ксенон представляет собой одноатомный инертный газ без цвета, запаха и вкуса с порядковым номером 54. Ксенон имеет в пять раз более высокую плотность, чем воздух. Встречающийся в естественных условиях ксенон также содержит изотопы, например, изотопы 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134 и 136. Также хорошо известны искусственные изотопы, например ксенон 114, ксенон 133 и ксенон 142. Период полураспада этих изотопов составляет от 1,2 с до примерно 40 дней. В настоящем изобретении не рассматриваются такие короткоживущие радиоактивные изотопы ксенона.

Когда ксенон применяют в качестве ингаляционного анестетика, то, с одной стороны, для достижения анестетезирующего действия необходимы очень большие количества этого газа, а, с другой стороны, его инспираторную концентрацию следует ограничивать 70% или максимум 79%, чтобы пациенты с вдыхаемом воздухом получали по крайней мере 21% кислорода. Это обеспечивает определенную степень анестезии и аналгезии (обезболивания), хотя не является достаточным для того, чтобы обеспечить адекватную общую анестезию пациента. Следовательно, ксенон должен быть дополнен ингаляционными анестетиками, седативными препаратами или внутривенными анестетиками и болеутоляющими средствами. В случае внутрибрюшинного или интраторакального вмешательства он должен быть дополнен еще и миорелаксантами.

В данной области отсутствуют сведения даже о попытке использовать жидкий препарат, содержащий инертные липофильные газы, в качестве инъецируемого анестетика. Также отсутствуют сведения о применении таких препаратов для других медицинских целей, например для аналгезии или для оказания седативного действия.

В DE-A-3940389 описан терапевтический агент, содержащий газ в концентрации, превышающей естественный уровень насыщения газом. Среди этих газов отмечены атмосферный кислород, озон и инертный газ. В этой публикации подробно описано, что терапевтический агент предназначен для экстренной медицинской помощи и лечения шока и прежде всего при введении этого агента пациенту путем инфузии в качестве кровезаменителя или средства, предназначенного для транспорта кислорода. В частности, в качестве агента заявлен изотонический физиологический раствор, содержащий до 40 мг/л кислорода. В этой публикации отсутствует информация о возможной активности инертных газов или об области применения агентов, содержащих инертный газ.

В DE-A-1667926 описан раствор фармакологически приемлемой соли, содержащий радиоактивный газ. Настоящее изобретение не относится к радиоактивным газам.

В DE-C-4100782 описаны водные озонсодержащие препараты, которые могут вводиться пациенту в виде растворов для инфузии, причем в этой публикации подчеркивается, что озон обладает определенным альгицидным, бактерицидным, фунгицидным, спороцидным и вируцидным действием. В ней также указано, что озон в течение долей секунды вступает во взаимодействие с ненасыщенными жирными кислотами в крови. Поскольку озон быстро распадается, растворы для инфузии рекомендуется приготавливать непосредственно перед применением.

В данной области помимо ингаляционных анеститиков известны инъецируемые анестетики. Инъецируемые анестетики применяют либо индивидуально (при общей внутривенной анестезии (ОВВА)), либо вместе с газообразными анестетиками. Хотя одной из характерных особенностей современных внутривенных анестетиков является их немедленное действие, они часто оказывают неблагоприятные воздействия на пациента. Следует подчеркнуть, что они обладают лишь слабым болеутоляющим действием (аналгетическим действием) и их трудно контролировать. Поэтому их преимущество, состоящее в психологической защите пациента с помощью вводного наркоза, обусловленной тем, что пациент моментально теряет сознание и при этом не требуется применения наркозной маски на лицо и отсутствует стадия возбуждения, сводится на нет неблагоприятным воздействием, связанным с повышенным риском анестезии. Это риск главным образом связан с тем, что после инъекции анестетика анестезиолог уже не может оказывать эффективное дальнейшее влияние на процесс анестезии и поэтому этот процесс определяется только происходящими в организме реакциями – распределением, ферментативным разложением и инактивацией, а также выведением через печень и/или почки. Другими недостатками современных инъецируемых анестетиков являются побочные действия, которые трудно контролировать (например, падение кровяного давления, брадикардия, ригидность, аллергическая реакция), и в некоторых случаях серьезные противопоказания. Как известно, внутривенные анестетики часто вводят вместе с болеутоляющими средствами и миорелаксантами, причем последние дополнительно в значительной степени модифицируют фармакокинетические свойства, в частности время полужизни препарата. В целом это еще более затрудняет контроль за процессом.

Анестезия состоит в потере сознания, аналгезии и миорелаксации. Однако не существует ни одного активного в качестве анестетика вещества, предназначенного для внутривенного введения, которое сочетало бы в себе эти три компонента анестезии и обладало требуемой эффективностью и безопасностью. Эта проблема решается за счет использования различных комбинаций действующих веществ. Известные в настоящее время действующие вещества обладают общими неблагоприятными характеристиками с точки зрения фармакодинамических и фармакокинетических свойств. В частности, они обладают выраженными побочными действиями, которые могут быть не только нежелательными, но и даже опасными при анестезии. Например, к ним относятся выраженные воздействия на сердце и кровеносные сосуды и на механизмы контроля сердечно-сосудистой системы.

В US 4622219 описан местный анестетик, который может вводиться внутривенно. Этот инъецируемый местный анестетик содержит микрокапли, состоящие в основном из испаряющихся анестетиков, например метоксифлурана. Однако этот раствор для инфузии действует исключительно как местный анестетик. Не описано и не рассмотрено его применение для анестезии в целом или для анестезии пациента. В этой связи следует отметить, что метоксифлуран примерно в 440 раз более активен по сравнению с газообразными ингаляционными анестетиками типа ксенона (активность выражают в виде минимальной концентрации анестетика (МКА) в альвеолах при 1 атм; значения МКА в об.% составляют для ксенона 71, для метоксифлурана 0,16).

Таким образом, существует потребность в высокоактивных внутривенных анестетиках, которые не обладают указанными недостатками.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является жидкий препарат, который может применяться для вводного наркоза, для оказания седативного действия, аналгезии (обезболивания) и/или для миорелаксации.

Другим объектом настоящего изобретения является жидкий препарат для противовоспалительной терапии.

Еще одним объектом настоящего изобретения является агент для инфузии, предназначенный для вводного наркоза и для периода поддержания наркоза, который лишен всех или части недостатков указанных выше аналогов.

Еще одним объектом изобретения являются способы лечения, при которых препарат может быть введен парентерально для вводного наркоза, для оказания седативного действия, аналгезии и/или для миорелаксации. Таким образом, общим объектом настоящего изобретения являются новые способы вводного наркоза, оказания седативного действия, аналгезии и/или миорелаксации и противовоспалительной терапии.

В целом изобретение относится к жидкому препарату, содержащему липофильный инертный газ в растворенной или в диспергированной форме.

В частности, в настоящем изобретении предложено применение газов, таких как ксенон и/или криптон, индивидуально или в виде смесей.

Как более подробно описано ниже, препараты по настоящему изобретению неожиданно обладают системным действием на центральную нервную систему.

В отличие от того, что при использовании инертных газов в качестве ингаляционных анестетиков существуют физиологические ограничения, как это известно для ксенона, анестезирующие возможности при внутривенном введении липофильного инертного газа, например ксенона, совершенно другие. Они обладают ранее не известными преимуществами, в частности безопасностью для пациента. Даже препараты, содержащие очень небольшие количества ксенона, обладают выраженным анестезирующим и болеутоляющим действием. Это является полностью неожиданным. Кроме того, было установлено, что ксенон не оказывает побочного действия на сердечную мускулатуру. Ксенон также не оказывает действия на проводящую систему сердца. Таким образом, инертный газ совсем не оказывает отрицательного влияния на сердечный ритм или на сократимость миокарда. Препарат по изобретению позволяет достичь как полной анестезии, так и аналгезии пациента, что делает излишним дополнительное включение других внутривенных седативных препаратов, анестетиков или болеутоляющих средств. Также возможно использование доз, которые позволяют привести к центральной миорелаксации, что также делает излишним использование миорелаксантов. Таким образом, уже при вводном наркозе пациент может быть подвержен анестезии, аналгезии и миорелаксации с помощью внутривенной анестезии одним препаратом липофильного инертного газа, вследствие чего интубация может быть осуществлена без проблем. Кроме того, описан ряд проблем, связанных с применением ксенона в качестве ингаляционного анестетика в отношении пациентов, страдающих обструктивными легочными заболеваниями типа астмы и др. Настоящее изобретение также позволяет решить и эти проблемы, касающиеся таких пациентов.

Было установлено, что введение препарата по изобретению позволяет уменьшить дозу и вызывает более быстрое наступление и прекращение анестезирующего действия по сравнению с применением ксенона в качестве ингаляционного анестетика. Вероятно, жидкий препарат по настоящему изобретению изменяет распределение ксенона и возможно поглощение ксенона внутренними органами и его распределение в тканях. Одно из возможных объяснений состоит в том, что при введении жидких препаратов (т.е. эмульсий) ксенон находится внутри сосудов, при этом уменьшается объем, в котором он распределен. Другое объяснение эффекта применения ксенона в форме жидкого препарата может состоять в том, что пузырьки эмульсии жидкого препарата по настоящему изобретению могут уменьшать скорость первой стадии выделения через легкие, увеличивать его прохождение через легкие после внутривенного введения, или эффект может зависеть от влияния обоих этих факторов.

Изобретение также открывает новые возможности для расширения спектра действия внутривенного лекарственного средства, например, если пациенту дополнительно необходим седативный препарат. К ним относятся среди прочего различные формы почечной замещающей терапии, такие как гемофильтрация, гемодиафильтрация или гемодиализ, экстракорпоральная мембранная оксигенация или экстракорпоральное удаление СО₂ и применение аппарата искусственного кровообращения. В таких случаях ксенон может быть введен пациенту как составная часть этой терапии. При этом препарат по изобретению может быть введен путем инфузии и/или кровь может быть обогащена ксеноном.

В изобретении предложены жидкие препараты, которые благодаря определенной липофильности могут легко растворять жирорастворимый газ типа вышеуказанных ксенона или криптона.

Кровезаменители, особенно эмульсии на основе полностью фторированного углеводорода (например, Perflubron), могут рассматриваться в качестве примеров таких жидкостей.

Полностью фторированные углеводороды могут вводиться среди прочего внутрилегочно, поэтому, когда они насыщены ксеноном, их также можно использовать, с одной стороны, для лечения острого поражения легкого, а с другой стороны – для вводного наркоза, оказания успокаивающего действия и/или аналгезии на основе фармакологического действия ксенона. Внутрилегочное введение полностью фторированного углеводорода вместе с ксеноном для частичной жидкой вентиляции легких и дополнительно для анестезии или также для облегчения боли является новым подходом к лечению серьезных респираторных кризов. Это позволяет повторно открыть ателектатические участки легкого, для которых характерно спадение стенок, подготавливая тем самым эти области легкого к восстановлению газообмена, причем такой эффект не может быть достигнут с помощью обычной терапии.

Полностью фторированные углеводороды также могут вводиться внутривенно, поэтому препарат по изобретению на основе полностью фторированного углеводорода может применяться для внутривенной анестезии с помощью ксенона. Однако полностью фторированные углеводороды также обладают способностью поглощать кислород, что дает возможность вводить внутривенно полностью фторированные углеводороды, которые в то же время насыщены кислородом. В результате этого оказывается возможным не только осуществлять вводный наркоз, но и одновременно осуществлять вводный наркоз и поставлять (дополнительный) кислород. Таким образом, сложные интубации могут проводиться с недоступной ранее степенью безопасности для пациента, например, без угрозы гипоксии.

В целом известно, что многие газы обладают высокой растворимостью в полностью фторированных углеводородах. Эмульсия на основе полностью фторированного углеводорода по изобретению включает, например, до 90% (маc/об) перфлуброна (C₈F₁₇). Дополнительно необходимы эмульгаторы, например, фосфолипиды из желтка куриного яйца. Такие эмульсии, которые могут быть насыщены ксеноном согласно изобретению, описаны, например, у J. A. Wahr и др. в Anesth. Analg. 1996, 82, 103-107.

Пригодные эмульсии фторированных углеводородов предпочтительно включают от 20 до 125% (мас/об) высокофторированного углеводородного соединения, например полифторированных бисалкилэтенов, циклических фторированных углеводородных соединений типа фтордекалина либо полностью фторированного декалина, фторированного адаматана, или полностью фторированных аминов типа фторированного трипропиламина и фторированного трибутиламина. Также возможно применение монобромированных полностью фторированных углеводородов, например 1-бромгептадекафтороктана (C₈F₁₇Br), 1-бромпентадекафторгептана (C₇F₁₅Br) и 1-бромтридекафторгексана (C₆F₁₃Br). Также могут использоваться другие соединения, включая перфторалкилированные эфиры или простые полиэфиры, например (СF₃)₂СFО(СF₂СF₂)₂OСF(СF₃)₂, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃OCF(CF₃),
(CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F, (СF₃)₂СFО(СF₂СF₂)₃F и (C₆F₁₃)₂O.

Также могут использоваться хлорированные производные вышеуказанных полностью фторированных углеводородов.

Поглотительная способность вышеуказанного препарата на основе полностью фторированного углеводорода является значительной. С помощью простых методов может быть достигнут такой уровень насыщения ксеноном, который составляет, например, от 1 до 10 мл/мл (примерно при 20^oС при нормальных условиях). Например, эти препараты могут быть насыщены инертным газом просто при пропускании через них газа. Объем газа, который должен быть включен в жидкий препарат по настоящему изобретению, можно измерить простыми методами, известными специалисту в данной области, такими, как гравиметрические измерения или другие аналитические методы, или, например, с помощью контрольных измерений с использованием природного радиоактивного ксенона (т.е. ксенона 133), согласно методу, описанному у Gerald L. Pollack (см. выше).

Изобретение также относится к эмульсиям (масляным), содержащим липофильный инертный газ, растворенный или диспергированный в липидной фазе.

Установлено, что ксенон может быть добавлен к эмульсии (масляной) в соответствующих количествах. Так, даже с помощью простых методов ксенон может быть растворен или диспергирован в концентрациях от 0,2 до 10 мл или более на 1 мл эмульсии (концентрации даны для стандартных условий, т.е. для 20^oС и нормального атмосферного давления). Концентрация ксенона зависит от большого количества факторов, особенно от концентрации жира или липофильного соединения. Как правило, препараты по изобретению должны быть “загружены” ксеноном до состояния насыщения. Однако также возможно присутствие очень небольших концентраций при условии, например, что при их использовании при внутривенном введении еще может наблюдаться фармакологическая активность. В случае 10%-ной масляной эмульсии можно легко получить концентрацию ксенона от 0,3 до 2 мл ксенона на 1 мл эмульсии. Очевидно, что также можно достичь и более высоких концентраций, например 3, 4, 5, 6 или 7 мл ксенона на 1 мл эмульсии. Эти масляные эмульсии являются достаточно стабильными по крайней мере в газонепроницаемых контейнерах, поскольку ксенон не может выделяться в виде газа в течение стандартного периода хранения. Неожиданно было установлено, что эти эмульсии могут быть насыщены высокими концентрациями ксенона при повышенном давлении, причем эти эмульсии все еще остаются достаточно стабильными.

Растворимость инертного газа в эмульсиях может быть увеличена с помощью так называемых усилителей растворимости, таких как более мелкие липофильные соединения, которые могут обладать фармацевтическим действием или могут не обладать им (с молекулярной массой от примерно 30 до примерно 1000, с коэффициентом распределения в системе н-октанол/вода предпочтительно выше 500). Установлено, что ароматические соединения, такие, как 2,6-диалкилфенолы (например, 2,6-диизопропилфенол), существенно увеличивают способность эмульсий к насыщению инертными газами.

В большом количестве литературных источников, известных в данной области техники, описана содержащая газ контрастная среда, предназначенная прежде всего для исследований с использованием ультразвука или для спектрометрии на основе ядерного магнитного резонанса. Характерной особенностью такой контрастной среды является то, что образуется отдельная фаза, которая состоит из очень мелких пузырьков газа (или даже из наполненных газом шариков) (ср. среди прочего WO 96/39197, US 5088499, US 5334381, WO 96/41647). Для этой цели предложено большое количество газов, включая предпочтительно воздух, азот, двуокись углерода, кислород, а также инертные газы в целом (т.е. гелий, аргон, ксенон и неон). Только в ЕР-В-0357163 конкретно указано, что содержащая ксенон среда может, в частности, применяться в качестве контрастной среды для рентгеновских лучей. И в этом случае указано, что инъецируемый раствор должен содержать пузырьки газа. Кроме того, в WO 95/27438 описано применение ксенона в способе выявления благородного газа с помощью ядерного магнитного резонанса. Однако в этой публикации отсутствуют какие-либо указания на то, что ксенон обладает болеутоляющим или анестезирующим действием при использовании в качестве контрастной среды для спектрометрии. Фактически такое действие даже является нежелательным. Более того, концентрация газа в контрастной среде также является столь низкой, что не достигается предельная концентрация, необходимая для фармакологического действия. Следовательно, контрастная среда или композиции, которые применяются для спектрометрии, не подпадают под объем настоящего изобретения.

Липидная фаза препарата, в которой растворяется газ, т.е. фаза, в которой газ может растворяться и/или диспергироваться, в основном состоит из так называемых жиров, которые главным образом представляют собой эфиры жирных кислот с длинной цепью и со средней длиной цепи. Такие насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты содержат от 8 до 20 атомов углерода. Однако также возможно применение омега-3- или омега-6-жирных кислот, которые могут содержать до 30 атомов углерода. Приемлемыми этерифицированными жирными кислотами являются главным образом растительные масла, например хлопковое масло, соевое масло и масло из чертополоха, рыбий жир и т.п. Основным компонентом этих природных масел является триглицериды жирных кислот. Особенно важными являются препараты в виде так называемых эмульсий типа масло-вода, в которых пропорция жира в эмульсии, как правило, составляет 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%. Однако вместе с жиром обычно присутствует эмульгатор, при этом предпочтительно эмульгаторы представляют собой фосфолипиды из сои, желатин или фосфолипиды из яиц. Такие эмульсии могут быть получены эмульгированием несмешивающегося с водой масла с водой в присутствии эмульгатора, обычно представляющего собой поверхностно-активное вещество. В воде также могут присутствовать другие полярные растворители, примерами которых являются этанол и глицерин (пропиленгликоль, гексиленгликоль, полиэтиленгликоль, простые гликолевые моноэфиры, смешивающиеся с водой сложные эфиры и т.д.). Инертный газ уже может быть предварительно включен в липидную фазу на предыдущей стадии процесса. Однако в самом простом случае приготовленную эмульсию насыщают ксеноном. Это может происходить при различных температурах, например при температуре от 1^oС до комнатной температуры. Иногда оказывается целесообразным повышать давление в сосуде, содержащем эмульсию, например, до 8 атм или более.

Согласно изобретению, можно применять такие жировые эмульсии, которые используются для внутривенного кормления. Эти жировые эмульсии в основном состоят из пригодной жировой основы (соевое масло или подсолнечное масло) и хорошо переносимого эмульгатора (фосфатида). Как правило, применяют жировые эмульсии типа
Более подробную информацию об этих жировых эмульсиях можно найти у G. Kleinberger и Н. Pamperl, Infusionstherapie, 108-117 (1983). Жировые эмульсии, как правило, также содержат добавки, которые создают осмотическое давление водной фазы, изотоничное крови, окружающей жировую фазу, присутствующую в форме липосом. Для этой цели могут использоваться глицерин и/или ксилит. Кроме того, к жировой эмульсии часто можно добавлять антиоксидант с целью предупреждения окисления ненасыщенных жирных кислот. Для этой цели, в частности, пригоден витамин Е (DL-токоферол).

Так называемые липосомы, которые могут быть получены из вышеуказанных триглицеридов, но которые обычно получают также из так называемых фосфолипидных молекул, являются особенно пригодными в качестве липидной фазы, прежде всего в случае эмульсий типа масло-вода. Эти фосфолипидные молекулы обычно состоят из водорастворимой части, которая образуется по меньшей мере из одной фосфатной группы, и липидной части, которая образуется из жирной кислоты или из эфира жирной кислоты.

В US 5334381 подробно описано, каким образом липосомы могут быть насыщены газом. В целом эта методика состоит в том, что устройство наполняют липосомами, т.е. эмульсией типа масло-вода, и затем внутрь устройства под давлением накачивают газ. В этом процессе температура может быть понижена вплоть до 1^oС. Газ постепенно растворяется под давлением и проходит внутрь липосом. Затем, когда давление сбрасывается, могут образовываться небольшие пузырьки газа, но они в данном случае уже оказываются включенными в липосомы. Таким образом, такой способ позволяет содержать газ ксенон или другие газы, например, в жировой эмульсии в гипербарических условиях. Такие препараты также могут применяться согласно изобретению при условии, что вне липосом не образуется отдельная газовая фаза, и в том случае, если достигается требуемое фармакологическое действие.

Липиды, которые образуют липосомы, могут быть природными или синтетическими. Примерами таких продуктов являются холестерин, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, сфингомиелин, гликосфинголипиды, глюколипиды, гликолипиды и т.д. Кроме того, поверхность липосом может быть модифицирована с помощью полимера, например полиэтиленгликоля.

Таким образом, препараты по изобретению имеют целый ряд преимуществ. Так, можно видеть, что после инъекции препарата по изобретению анестезирующее действие проявляется практически немедленно, причем в отличие от всех известных инъецируемых анестетиков его можно легко контролировать. Однако агент по изобретению обладает не только анестезирующим действием, но и одновременно болеутоляющим действием, а при пробуждении после наркоза действует как эуфоретик. Выведение из организма зависит исключительно от дыхания. Кроме того, при внутривенной анестезии концентрация ксенона может быть легко определена в выдыхаемом воздухе. Контроль анестезии, который может достигаться с помощью этого способа, к настоящему времени был невозможен при использовании общепринятых внутривенных анестетиков.

Таким образом, в изобретении предложены жидкие медицинские препараты, содержащие липофильный инертный газ в фармакологически эффективной концентрации при условии, что из объема изобретения исключены препараты, которые применяются в качестве контрастных сред или для спектрометрии. Под фармакологической эффективностью в контексте настоящего описания понимают анестезирующее (включая субанестезирующее), болеутоляющее, миорелаксантное, седативное и/или противовоспалительное действие. В частности, понятие фармакологическая эффективность в контексте настоящего описания может относиться к системному действию на центральную нервную систему.

Для достижения субанестезирующего действия, например насыщенный ксеноном медицинский препарат может содержать примерно от 0,2 до 0,3 мл ксенона на 1 мл эмульсии. Это означает, что болеутоляющее и/или седативное действие может быть обеспечено при использовании препаратов с содержанием ксенона по крайней мере 0,2 мл/мл эмульсии. Противовоспалительное действие можно обнаружить уже при концентрации 0,1 мл/мл эмульсии. Установлено, что при непрерывной инфузии в течение 30 с 20 мл эмульсии, содержащей 0,3 мл Хе на 1мл эмульсии, оказывает субанестезирующее действие на пациента весом примерно 85 кг. При использовании высоконасыщенных эмульсий на основе полностью фторированного углеводорода, содержащих, например, 1-4 мл ксенона на 1 мл эмульсии, 20 мл этой эмульсии может вводиться путем инфузии, например, в течение 30 с для вводного наркоза. Скорость инфузии, равная по крайней мере 7,5 мл/мин, может быть достаточной для периода поддержания наркоза. Таким образом, для операции, продолжающейся в течение 1 ч, необходимо использовать всего 470 мл эмульсии (вводный наркоз 20 мл; наркоз на стадии поддержания 450 мл). При концентрации ксенона 3 мл/мл эмульсии это соответствует объему ксенона 1410 мл, т. е. поглощенной при ингаляционной анестезии фракции ксенона (в пересчете на вес тела 85 кг это поглощение должно составлять 16,6 мл/кг/ч).

В любом случае специалист в данной области легко может определить эффективную концентрацию ксенона опытным путем. Как уже отмечалось ранее, присутствие эмульсии или липидной фазы в жидком препарате по изобретению оказывает влияние на фармакологическое действие. Так, приведенные выше предельные концентрации могут быть пригодными для препаратов, включающих от 10 до 40% (маc/об) эмульсий на основе липидов или фторированных углеводородов. Однако под объем настоящего изобретения также подпадают эмульсии, содержащие более 40% (маc/об) и вплоть до 125% (мас/об) соединений, например, относящихся к истинным углеводородам, например, к фторированным и/или хлорированным их производным. При использовании таких эмульсий поглощающая способность жидкого препарата может значительно превышать указанные пределы. С другой стороны, как описано выше, сами эмульсии влияют на эффективность ксенона в жидком препарате. Таким образом, при определенных показаниях требуемая концентрация ксенона может быть существенно ниже.

Таким образом, препарат по изобретению может применяться вместе с любым известным ингаляционным анестетиком, т.е. внутривенное введение может быть объединено с ингаляционной анестезией. При совместном применении веселящего газа или ксенона и/или других анестетиков типа галотана, диэтилового эфира, севофлурана, десфлурана, изофлурана, этрана и т.д. концентрация или количество ингаляционного анестетика могут быть уменьшены.

Кроме того, также возможно, а при определенных обстоятельствах даже целесообразно включать в препарат кроме инертного газа другой фармацевтически активный агент. Он может представлять собой, например, седативное средство или анестетик. В зависимости от того, является ли этот агент водорастворимым или жирорастворимым, он должен находиться в водной фазе или в липидной фазе вместе с ксеноном. Установлено, что 2,6-диизопропилфенол, который является эффективным анестетиком (например, в дозе 1,5-20 мг/мл), особенно пригоден для этой цели. Также пригоден этомидат в концентрациях 0,1-2 мг/мл (Hypnomidat^{, производное имидазол-5-карбоновой кислоты). Применение растворенного ксенона в дополнение к другим анестетикам позволяет снизить необходимую для анестезии концентрацию, например, диизопропилфенола или этомидата. Так, например, 1 мл жировой эмульсии по изобретению (содержащей примерно 0,1 г жира на 1 мл эмульсии) может содержать помимо ксенона 2,5-20 мг 2,6-диизопропилфенола, т.е., например, 2,5, 5,0, 7,5, 10, 15 или 20 мг.}

Установлено, что присутствие 2,6-диизопропилфенола приводит к получению нескольких неожиданных эффектов: 1) путем добавления 2,6-диизопропилфенола может быть увеличена поглощающая способность эмульсий, например эмульсий типа Intralipid; 2) концентрации 2,6-диизопропилфенола и ксенона (инертный газ), необходимые для анестезирующего действия, уменьшаются, но при этом еще может наблюдаться болеутоляющее действие ксенона; 3) этот путь введения прежде всего при общей внутривенной анестезии (ОВВА) позволяет избежать недостатков, известных для данной области, в частности побочных действий и отсутствия контроля; 4) это является первым случаем применения летучего болеутоляющего средства (ксенона) посредством внутривенного введения.

В более широком смысле вещество с анестезирующим, болеутоляющим или седативным действием, которое присутствует вместе с ксеноном, может представлять собой другой анестетик, болеутоляющее средство или миорелаксант или седативное средство. Примерами других пригодных анестетиков являются барбитураты (среди прочего барбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, секобарбитал, гекстобарбитал и тиопентал) и опиоиды. Известными болеутоляющими средствами являются среди прочего соединения типа морфина, например, гидроморфон, оксиморфон, кодеин, гидрокодон, тебакон и героин. Также возможно использовать синтетические производные морфина, например петидин, левометадон, декстроморамид, пентазоцин, фентанил и альфентанил. Также можно применять менее активные болеутоляющие средства, такие, как производные антраниловой кислоты (фторфенамовая кислота, мефенамовая кислота), производные акриловой кислоты (диклофенак, толметин, зомепирак), производные арилпропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен) и производные индолуксусной кислоты или инденуксусной кислоты (индометацин, сулиндак). Применяемые миорелаксанты могут представлять собой миорелаксанты центрального типа действия, например баклофен, каризопродол, хлордиазэпоксид, хлормезанон, хлороксазон, дантролен, диазепам, фенирамидол, мепробамат, фенпробамат и орфенадрин. Седативные средства, которые могут применяться согласно изобретению, представляют собой среди прочего производные бензодиазепина, такие как триазолам, лорметазебан, клотиазепам, флуразепам, нитразепам и флунитразепам.

Препарат по изобретению может быть предназначен для нескольких целей, таких, как:
а) внутривенный вводный наркоз (необязательно вместе с 2,6-диизопропилфенолом или этомидатом в качестве дополнительного компонента);
б) дополнительное внутривенное введение параллельно с ингаляционной анестезией с помощью ксенона или другого газа (например, веселящего газа или десфлурана), что позволяет в значительной степени уменьшить общее количество примененного газа;
в) поддержание наркоза в течение пролонгированного периода, причем содержащий инертный газ препарат необязательно используется только в качестве добавки вместе, например, с 2,6-диизопропилфенолом или этомидатом, при этом концентрация, например, диизопропилфенола может быть в значительной степени уменьшена и становится возможной пролонгированная анестезия практически без побочных действий;
г) поскольку ксенон обладает болеутоляющим действием, путем комбинации его с ингаляционным анестетиком или с внутривенном анестетиком можно использовать его для уменьшения дозы болеутоляющего средства или для полного отказа от него;
д) внутривенные препараты на основе ксенона, независимо от того, объединены они с ингаляционными или внутривенными анестетиками или нет, уменьшают потребность в миорелаксантах вплоть до ситуации, когда последние могут быть полностью отменены.

Как видно из указанных выше замечаний, изобретение не ограничено анестезией как областью применения, Понятие анестезия в контексте настоящего описания включает как вводный наркоз, так и поддерживающий наркоз. Причем препараты по изобретению также обладают способностью устранять боль, что может стать особенно важным в сочетании с анестезией. Причем при определенных обстоятельствах, например при терапии острой и хронической боли, когда на первый план выступает устранение боли, определенный уровень субанестезирующего или седативного действия часто является желательным. Внутривенное введение в субанестезирующей дозе в течение длительного периода времени (от 1 ч до нескольких дней) приводит к увеличению ингибирующего действия в отношении боли. Одной из областей применения препарата по изобретению в качестве анестетика является экстренная медицинская помощь. Она часто требует очень быстрых фаз пробуждения после глубокой обезболивающей анестезии. Другим примером является острое лечение инфаркта миокарда. В этом случае препарат по изобретению служит для уменьшения симпатического тона и устранения боли. Таким образом, агент по изобретению также может очень широко применяться при воспалении и при терапии боли. Еще одной возможной областью применения среди прочего является местное применение агента по изобретению.

Также возможно рассматривать применение в мазях и кремах (жировые эмульсии или липосомы) и т.п., которые наносят, например, на поврежденную ткань. Эти препараты также можно распылять в полости или в суставы для достижения фармакологического эффекта.

Мази или кремы по изобретению особенно пригодны для местного устранения боли. Согласно изобретению, мазь наносят на область, подлежащую лечению, и рану необязательно воздухонепроницаемо закрывают. Таким образом, изобретение также относится к пластырю, на сторону которого, обращенную к ране, нанесен препарат по изобретению, а другая сторона имеет обычное для пластыря покрытие, необязательно не проницаемое для воздуха.

В самом широком смысле под объектом изобретения можно понимать жидкий или гелеобразный препарат, содержащий инертный газ в растворенной или в диспергированной форме. Как следует из настоящего описания, при использовании, например, жировой эмульсии жидкий или гелеобразный препарат по изобретению отличается тем, что он содержит обладающий фармакологическим действием газ, растворенный в мелкодисперсной отдельной фазе. Как правило, эта отдельная фаза представляет собой дисперсную фазу дисперсии или эмульсии. Однако отдельная фаза, содержащая газ, также может представлять собой непрерывную фазу. Препараты по изобретению обычно приготавливают таким образом, чтобы сама дисперсная фаза обладала способностью растворять газ. С учетом того, что используется липофильный инертный газ, единственной возможностью является применение жировой эмульсии с отдельными очень маленькими каплями жира или с липосомами, которые в дальнейшем будут содержать инертный газ в растворенный форме. Однако в наиболее общем случае препараты по изобретению предпочтительно представляют собой эмульсии, в которых дисперсная фаза, как правило, содержит активный газ.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ применения для вводного наркоза, вызывания седативного, болеутоляющего, миорелаксантого действия и противовоспалительной терапии. В процессе такого лечения жидкий препарат вводят пациенту, как правило, парентеральным путем. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу проведения поддерживающего наркоза путем введения описанного выше жидкого препарата. При таком способе введения жидкий препарат по настоящему изобретению обеспечивает быстрое начало указанных действий. Наиболее важным преимуществом любого из описанных выше способов по изобретению является тот факт, что жидкий препарат может вводиться в течение продолжительных интервалов времени, например в течение нескольких минут и часов, не вызывая при этом, например, воспалительных побочных действий.

Экспериментальный раздел
Жировые эмульсии
В приведенных ниже примерах в качестве жировых эмульсий применяли поступающие в продажу препараты Intralipid (поставляемые фирмой Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen). Эти эмульсии в основном состоят из соевого масла, 3-sn-фосфатидилхолина (из желтков куриных яиц) и глицерина. Например, жировая эмульсия Intralipid^{10 имеет следующий состав:
Соевое масло – 100 г
3-sn-Фосфатидилхолин из желтков куриных яиц – 6 г
Глицерин – 22,0 г
Вода для инъекций – До 1000 мл
Значение рН доводят до 8,0 с помощью гидроксида натрия.}

Энергетическая ценность/л: 4600 кДж (1100 ккал).

Осмотическое давление: 260 мосмолей/л.

Например, жировая эмульсия Intralipid^{20 имеет следующий состав:
Соевое масло – 200 г
3-sn-Фосфатидилхолин из желтков куриных яиц – 12 г
Глицерин – 22,0 г
Вода для инъекций – До 1000 мл
Значение рН доводят до 8,0 с помощью гидроксида натрия.}

Энергетическая ценность/л: 8400 кДж (2000 ккал).

Осмотическое давление: 270 мосмолей/л.

Насыщение ксеноном эмульсий на основе полностью фторированного углеводорода
Приготавливали или покупали серии эмульсий на основе полностью фторированного углеводорода и производили насыщение ксеноном. Активность препаратов проверяли на модели, используя животных (кроликов). Все эмульсии применяли таким же способом, как и описанные выше препараты Intralipid, т.е. подопытное животное быстро анестезировали путем инъекции в ухо (примерно 1 мл).

Каждую эмульсию помещали в химический стакан и насыщали, пропуская через него ксенон.

Использовали следующие соединения из класса полностью фторированных углеводородов: перфторгексилоктан (1), перфтордекалин (2), перфлуброн (C₈F₁₇) (3).

Для приготовления эмульсий также использовали эмульгаторы, например лецитин из яичного желтка (Lipoid E100, поставляемый фирмой Lipoid GmbH, Ludwigshafen), Pluronic PE 6800 и Pluronic F68.

Установлено, что все эмульсии, представляющие собой эмульсии на основе полностью фторированных углеводородов и содержащие только 40% (мас/об, т.е. масса соединения из класса полностью фторированных углеводородов в отношении к объему эмульсии), могли поглотить от 1 до 4 мл ксенона на 1 мл эмульсии.

Экспериментальные опыты на животных
Для демонстрации эффективности препаратов по изобретению проводили эксперимент на 24 свиньях возрастом 14-16 недель и весом 36,4-43,6 кг. Их случайным образом подразделяли в общей сложности на 6 групп, которые подвергали анестезии либо общепринятым способом, либо с помощью эмульсии по изобретению. Во всех группах применяли вводный внутривенный наркоз с помощью быстрого введения пентобарбитона (8 мг/кг веса тела) и бупренорфина (0,01 мг/кг веса тела). Затем наркоз поддерживали с помощью общепринятых ингаляционных анестетиков (веселящий газ или смесь ксенон/кислород) или путем внутривенного введения пентобарбитона и бупренорфина. В одной группе (контрольная группа для сравнения) наркоз поддерживали путем внутривенного введения 2,6-диизопропилфенола (10 мг/1 мл эмульсии). В период поддержания наркоза двум группам свиней (на которых проверялась эффективность препаратов по изобретению), каждая из которых состояла из 4 особей, вводили путем внутривенной инфузии из расчета 1 мл/кг/ч 10 мас.%-ную жировую эмульсию по изобретению, которая предварительно была насыщена ксеноном (примерно 0,6 мл ксенона на 1 мл эмульсии; гравиметрическое измерение; более высокое относительное содержание ксенона (примерно до 2,0 мл) получали, насыщая эмульсии Intralipid^{10 в атмосфере ксенона при давлении от 5 до 7 бар). В группе 2 дополнительно с жировой эмульсией вводили 2,6-диизопропилфенол в количестве 7,5 мг/кг веса тела/ч.}

Свиней подвергали хирургическому вмешательству (стандартное вмешательство: рассечение левой бедренной артерии) (идентичное в каждой группе для каждого подопытного животного) и определяли уровень адреналина, частоту сердечных сокращений, артериальное кровяное давление и поглощение кислорода. В каждой группе также определяли, какое дополнительное количество пентобарбитона требуется ввести для того, чтобы вызвать аналгезию и необходимый уровень глубины наркоза.

Оценка результатов, полученных для групп, которые анестезировали обычным способом (данные не приведены в табл.1), показали, что анестезия с использованием смеси ксенон/кислород оказалась существенно более эффективной по сравнению с другими методами. Неожиданно в двух группах животных, которым внутривенно вводили жировую эмульсию по изобретению (группа 1 и группа 2), обнаружены аналогичные благоприятные результаты и даже оказалось возможным достичь более высоких результатов при комбинированном введении вместе с 2,6-диизопропилфенолом (группа 2), что видно по более низкому уровню адреналина (меньший стресс) и полном отсутствии потребности в пентобарбитоне.

Данные, приведенные в табл.1, свидетельствуют о том, что препарат по изобретению превосходит все современные известные внутривенные анестетики, особенно с учетом дополнительного болеутоляющего действия. Так, у свиней из группы 1 (обработка 10 мас.%-ной жировой эмульсией, насыщенной ксеноном) при сравнении с контрольной группой обнаружен существенно меньший стресс (уровень адреналина), более низкий уровень поглощения кислорода (VO₂) и более низкая потребность в пентобарбитоне (т.е. более эффективная анестезия). Еще более выраженное различие по сравнению с внутривенными анестетиками, соответствующими известному уровню техники, видно при сопоставлении результатов, полученных для группы 2 (обработка 10 маc.%-ной жировой эмульсией с 2,6-диизопропилфенолом и обогащенной ксеноном), с результатами, полученными для контрольной группы. В этом случае обнаружен не только в значительной мере уменьшенный стресс (уровень адреналина). С учетом существенно более низкой частоты сердечных сокращений и более низкого артериального кровяного давления в сочетании с более низкой потребностью в кислороде оказалось возможным отказаться от введения дополнительных количеств пентобарбитона.

Действие препаратов на основе полностью фторированных углеводородов изучали на другой группе (4 свиньи весом от 31,4 до 39,8 кг). Для обработки этой экспериментальной группы применяли 40%-ную эмульсию на основе полностью фторированных углеводородов с содержанием ксенона 2,1 мл на 1 мл эмульсии. Для вводного наркоза и интубации свиньям внутривенного вводили 20 мл эмульсии в течение 20 с (что соответствует 1,34 мл ксенона/кг веса тела). После интубации и дыхания ксенон продолжали вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 мин, при этом подопытные животные получали всего 75 мл эмульсии (что соответствует 10 мл ксенона кг^-1ч^1-).

В табл.2 представлены экспериментальные данные об уровне адреналина, частоте сердечных сокращений, артериальном кровяном давлении и поглощении кислорода. Результаты свидетельствуют, что при увеличении насыщения ксеноном и скорости инфузии (свыше 5 мл/кг/ч) полная анестезия может быть получена только при использовании агента по изобретению. Более того, в этом случае установлено, что уровень поглощения кислорода (VO₂) ниже, и анестезия вызывает меньший стресс (уровень адреналина и частота сердечных сокращений).

Эксперимент на себе
Автор настоящего изобретения провел эксперимент на себе с использованием препарата по изобретению с целью определения эффективности указанного препарата. В этом эксперименте жировую эмульсию типа жировой эмульсии Intralipid^{10 насыщали ксеноном, как описано выше. Как установлено гравиметрическими методами, указанный препарат содержал примерно 0,7 мл ксенона в 1 мл эмульсии. Вводный наркоз проводили путем инъекции 30 мл эмульсии в течение примерно 20 с. Наблюдалось очень быстрое начало наркоза. После этого наркоз поддерживали путем инфузии этой эмульсии со скоростью примерно 120 мл/ч. Примерно через 20 мин введение жидкого препарата прекращали. Приблизительно через 30 с после этого автор изобретения пришел в себя и вскоре после этого собрал своих коллег для подробного обсуждения проведенного эксперимента. В процессе этого эксперимента наблюдали полный вводный наркоз и последующий период поддержания наркоза со спонтанным дыханием и очень хорошим болеутоляющим действием (см. табл.3). Автор сообщил об отсутствии головокружения и других побочных воздействий, которые обычно обнаруживаются после наркоза с использованием хорошо известных в данной области анестезирующих агентов, таких, как 2,6-диизопропилфенол (пропофол).}

Эксперимент был повторен трижды с получением практическим идентичных результатов.

Ни в одном из приведенных выше экспериментов не обнаружено никакой острой или заметной токсичности.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения
После дополнительного исследования содержащих ксенон эмульсий было установлено, что применимость описанного выше изобретения не ограничена применением таких благородных газов, как ксенон или криптон. В области анестезии продолжается дискуссия о том, какой использовать наркоз: ингаляционный или внутривенный (J.Clin. Anesth., том 8, май 1996). В частности, многие эксперты по-прежнему полагают, что ингаляционная анестезия значительно более эффективна по сравнению с внутривенной анестезией. Проблемой последней являются побочные действия, глубина наркоза и то, что концентрацию в конце спокойного выдоха трудно контролировать. Во всяком случае до настоящего времени даже не было высказано предположения о возможности использовать ингаляционные анестетики для внутривенной анестезии, т.е. в качестве действующего вещества. В этом контексте понятие анестезия относится к потере сознания и не предполагает наличия местного действия.

Для ингаляционной анестезии в известном уровне техники используют определенные летучие жидкости, такие как галотан (СF₃-СНВr). Кроме того, применяют простые эфиры и галогенированные простые эфиры, такие как метоксифлуран, энфлуран и изофлуран. Эти соединения являются жидкими при температуре окружающей среды (20^oС, нормальное давление) и являются летучими. Такие ингаляционные анестетики часто применяют в комбинации с другими газами, например вместе с веселящим газом.

В патенте US 4622219, озаглавленном “Methods of inducing local anesthesia using microdroplets of general anesthetic”, указано, что микрокапли анестетика общего действия метоксифлурана, покрытые мономолекулярным слоем димиристоилфосфатидилхолина, могут вводиться пациенту интрадермально или внутривенно для местной анестезии. Однако в этой публикации подчеркивается, что действие является только местным. Задачей указанной публикации было преодоление недостатка, связанного с местным повреждением, вызванным инъекцией органической фазы в кожу или в другие ткани. Таким образом, в этой публикации предложен слой, состоящий из определенных соединений, для того, чтобы избежать объединения органической фазы. Как видно из примеров, количество указанного соединения никогда не превышает примерно 1% (маc/об) от полного количества препарата, входящего в микрокапли.

В более широком смысле объектом настоящего изобретения является жидкий препарат, который может использоваться для общего наркоза.

Эта задача решается с помощью жидкого препарата, содержащего по меньшей мере 5% (маc./об.) эмульсии/дисперсии и эффективное для наркоза количество соединения I, II, III или IV:



R₁-CC-=R₂ IV,
где R₁-R₆ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₃-алкил или галоген, а Х обозначает простую связь, кислород или серу, при условии, что это соединение (I-IV) представляет собой жидкость или газ при комнатной температуре (20^oС) и имеет коэффициент распределения в системе масло/вода (в н-октаноле; 20^oС) примерно 20.

Эффективные для анестезии соединения могут, например, представлять собой простой эфир, такой как диэтиловый эфир, дивиниловый эфир, десфлуран, севофлуран, метоксифлуран, энфлуран и изофлуран. Галогенированные углеводороды могут представлять собой хлороформ, этилхлорид, трихлорэтилен и галотан. Кроме того, следует упомянуть эффективные для анестезии органические газы, такие как этилен, циклопропан и ацетилен.

Заместители R₁-R₅ могут независимо друг от друга обозначать водород, C₁-С₃-алкил или галоген. Из галогенов особенно предпочтительными являются фтор, бром и йод. С₁-С₃-алкильная группа может быть замещена, в частности, вышеперечисленными галогенами. Кроме того, два остатка, например R₁ и R₄, могут соединяться, образуя при этом 5- или 6-членное кольцо (которое и в этом случае может содержать гетероатом, такой как кислород? или, что является менее предпочтительным, сера).

Предпочтительно используются соединения, у которых коэффициент распределения в системе масло/вода составляет от 50 до 1000. Например, у энфлурана коэффициент распределения в системе масло/вода составляет 120, а у метоксифлурана 400.

Неожиданно установлено, что такие препараты при внутривенном введении обладают общим, а не только местным анестезирующим или седативным действием. Это действие является особенно неожиданным с учетом патента US 4622219, в котором предложены существенно более высокие концентрации, например, метоксифлурана.

Особенно важным является высокое содержание липида в препарате по изобретению. Установлено, что липидная фракция препарата имеет решающее значение и таким образом согласно объекту изобретения в более широком смысле липидная фракция препарата должна составлять по меньшей мере 5% (маc/об). Таким образом, согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать жировые эмульсии, в которых содержание липида составляет от 10 до 40% (мас/об).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения применяют хорошо известные летучие жидкости, которые используются в данной области в качестве ингаляционных анестетиков. Эти соединения являются исключительно водорастворимыми соединениями, которые переносятся кровотоком в результате связывания с клетками крови и протеинами. Ранее не были опубликованы данные о том, что эти соединения могут оказывать действие на центральную нервную систему при введении в жидком препарате.

Препараты по изобретению могут быть легко приготовлены смешением предпочтительных жидких соединений с уже готовой эмульсией, такой как Intralipid^{10 или Intralipid20. Согласно предпочтительному способу приготовления препарата, смешиваемые компоненты облучают ультразвуком.}

Насыщение эмульсий различными летучими анестетиками
Приведенные ниже летучие анестетики смешивали в количествах от 1 до 5 мл с 50 мл эмульсий Intralipid^{20 или Intralipid10 соответственно: галотан, хлороформ, диэтиловый эфир, метоксифлуран, энфлуран, изофлуран, десфлуран, севофлуран, дивиниловый эфир.}

Эти соединения легко растворялись в эмульсиях без образования отдельной фазы или осадков. В некоторых случаях смешанные композиции требовалось нагревать и перемешивать или их подвергали непродолжительному облучению ультразвуком.

Эффективность препаратов тестировали на лабораторных крысах. Препарат для анестезии вводили внутривенно (0,5 мл). В частности, при использовании галотана, энфлурана и метоксифлурана наблюдали немедленное начало наркоза. Все лабораторные крысы выжили после этого опыта.

Кроме того, автор изобретения провел опыт на себе. Ему была сделана внутривенная инфузия 5 мл (в 40 мл эмульсии Intralipid^{10, содержащей 1 мл галотана). После инъекции препарата наблюдали немедленное начало наркоза.}

Формула изобретения

1. Жидкий препарат в форме эмульсии для индуцированной и/или поддерживающей анестезии, который содержит ксенон в эффективной для анестезии концентрации.

2. Жидкий препарат в форме эмульсии для индуцированного седативного эффекта, который содержит ксенон в эффективной для седативного действия концентрации.

3. Жидкий препарат в форме эмульсии для индуцированной аналгезии, который содержит ксенон в эффективной для анальгезирующего действия концентрации.

4. Жидкий препарат в форме эмульсии для индуцированной мышечной релаксации, который содержит ксенон в эффективной для релаксирующего действия концентрации.

5. Жидкий препарат в форме эмульсии для антивоспалительной терапии, который содержит ксенон в эффективной для противовоспалительного действия концентрации.

6. Жидкий препарат по любому из предшествующих пунктов, который содержит ксенон в растворенной или диспергированной форме.

7. Препарат по любому из предшествующих пунктов, который находится в форме перфторуглеродной эмульсии.

8. Препарат по любому из пп. 1-6, который находится в форме жировой эмульсии, включая эмульсию масло в воде или липосомальная эмульсия.

9. Препарат по любому из предшествующих пунктов, в котором другой фармакологический агент дополнительно присутствует в растворенной форме.

10. Препарат по п. 9, где дополнительный фармакологически активный агент является обезболивающим, болеутоляющим, седативным или мышечным релаксантом, который вводится внутривенно.

11. Препарат по п. 10, где дополнительный фармакологически активный агент представляет собой 2,6-диизопропилфенол, этомидат или их производные.

12. Препарат по п. 10, где дополнительный фармакологически активный агент представляет собой фентанил или алфентанил.

13. Инфузионный агент для анестезии, который включает препарат по любому из предшествующих пунктов.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 07.03.2007

Извещение опубликовано: 20.09.2010 БИ: 26/2010