Патент на изобретение №2204394
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ИНФЕКЦИЙ, А ТАКЖЕ ЖЕЛУДОЧНЫХ И ДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ, ВЫЗВАННЫХ HELICOBACTER PYLORI
(57) Реферат: Предложено: средство для лечения грибковых инфекций, а также желудочных и дуоденальных язв, вызванных Helicobacter pylori. В качестве такового используют комплексы гиалуроната цинка или гиалуроната кобальта, ранее известные как антимикробное средство, пригодное для лечения язв и пролежней. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 14 табл. Изобретение относится к фармацевтическим композициям с антимикробной активностью, содержащим ассоциаты (комплексы) гиалуроновой кислоты, а также к способу их получения. Кроме того, изобретение относится к применению этих ассоциатов (комплексов) гиалуроновой кислоты для приготовления фармацевтических композиций с антимикробной активностью и способу лечения вызванных микробами клинических проявлений. Итак, обнаружено, что ассоциаты (комплексы) гиалуроновой кислоты, то есть гиалуронаты цинка и кобальта обладают антимикробной активностью и имеют особенно выраженное антибактериальное и антигрибковое действие против аэробных и анаэробных микроорганизмов. Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты с ионами металла 3d 4-го периода Периодической таблицы, такие как гиалуронаты цинка и кобальта, обладающие лечебным воздействием на язву бедра, пролежни и тому подобные заболевания, обсуждаются в описании Венгерского патента 203372. Макромолекула, более 50 лет известная как гиалуроновая кислота и обычно встречающаяся в форме натриевой соли, впервые описана Меуег и др. (J. Biol. Chem. 107, 629 (1934); J. Biol. Chem. 114, 689 (1939)). Meyer выделил гиалуроновую кислоту в кислых условиях. Однако карбоксильные группы остаются диссоциированными при физиологическом значении рН; и полисахарид называют гиалуронат натрия, если катион, содержащийся в среде, – натрий. Определение структуры было произведено Weissman и др. (J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1954)). Определение катиона среды не всегда является простой задачей, поэтому как предложил Balasz (The Biology of Hyaluronan 1989, John Wiley and Sons, Ciba Foundation Symposium, p. 143), общее наименование полисахарида (как гиалуроновой кислоты, так и гиаллуроната натрия) есть гиалуронан. Гиалуроновая кислота в нативном состоянии является глюкозаминогликаном с высокой вязкостью, содержащим чередующиеся остатки  1-4 глюкозамина; ее молекулярный вес лежит в диапазоне значений от 50000 до нескольких миллионов. Гиалуроновая кислота обнаружена в соединительных тканях всех млекопитающих: она содержится в высоких концентрациях в коже, в стекловидном теле глаза, в синовиальной жидкости, в пуповине, а также в хрящевых тканях. Получение гиалуроновой кислоты является старой задачей, выделение и использование ультрачистой гиалуроновой кислоты описано, например, в патенте США 4141973 и 4303676 и в Европейском патентном описании 0144019.
Целый ряд ссылок связывают гиалуроновую кислоту с заживлением ран. В соответствии с Toole и Gross (В.Р. Toole es Gross. The extracellular matrix of the regenerating newt limb: synthesis and removal of hyalouronate prior to differentiation, Dev. Biol. 25, 55-57 (1971)), гиалуроновая кислота как основной компонент внеклеточной жидкости несет ответственность за миграцию различных типов клеток. Вышеуказанные авторы установили с помощью экспериментальных исследований, что во время заживления ран местная концентрация гиалураноновой кислоты возрастает, посредством чего стимулируются клеточные реакции, необходимые для регенерации ткани. В дополнение к вышесказанному другие экспериментальные результаты также подтверждают, что гиалуроновая кислота регулирует сопровождающие заживление раны физиологические процессы путем обеспечения оптимальных условий для миграции и пролиферации всех клеток, участвующих в регенерации ткани.
До недавнего времени гиалуроновая кислота использовалась в терапии как натриевая соль – в основном в офтальмологии, дерматологии, хирургии, суставной терапии и в косметике. Соли гиалуроновой кислоты, образованные со щелочными, щелочноземельными, магниевыми, алюминиевыми, аммониевыми и замещенными ионами аммония, могут служить в качестве переносчика для улучшения абсорбции лекарств (смотри Бельгийский патент 904547). Соли тяжелых металлов гиалуроновой кислоты, в том числе соль серебра, используются в качестве фунгицидов, тогда как соль золота используется для лечения артрита (смотри WO 87/05517). Однако известны сильные вредные эффекты соединений серебра и золота, которые оказывают воздействие на иммунную систему, кроветворные органы и нервную систему (М. Shinogi. S. Maeizumi. Effect of preinduction of metallothenein on tissue distribution of silver anthepatic lipid peroxidation, Biol. Pharm Bull. (Japan) 16, 372-374 (1993); С. Masson et al: Rev. Med. Interne (France) 13, 225-232 (1992)).
Мы обнаружили к нашему удивлению, что ассоциаты гиалуроновой кислоты, то есть гиалуронаты цинка и кобальта, пригодные для ускорения эпителизации поверхностей тела с дефицитом эпителия, для лечения язвы бедра и язвы, вызванной пролежнями, обладают значительными антимикробными, а особенно антибактериальными и фунгицидными свойствами; дополнительно к антибактериальным свойствам они также проявляют активность против бактерии Helicobacter pylory, до недавнего времени считающуюся ответственной за развитие гастро- и дуоденальных язв.
Как полагают, антибактериальные воздействия ассоциатов гиалуроновой кислоты неочевидны, так как предполагается, что известные до сих пор ускоряющие эпителизацию ранозаживляющие воздействия соединений гиалуроновой кислоты основываются на обсуждавшемся ранее благоприятном для организма влиянии гиалуроновой кислоты во время лечения раны, но наличие антимикробного эффекта гиалуроновой кислоты не следует из этих данных.
В соответствии с нашими исследованиями было доказано, что цинковые и кобальтовые ассоциаты гиалуроновой кислоты являются высокоактивными против аэробных или анаэробных бактерий, таких как Staphylacoccus aureus, Streptococus sp. , Pseudomonas aeruginosa. Salmonella sp., E. Coli и Helicobacter pylori.
Так как Staphylacoccus aureus и Pseudomonas aeruginosa являются двумя типами бактерий, вызывающими глазные инфекции, то тот факт, что гиалуроновые комплексы эффективны против обоих типов микроорганизмов, является очень важным и использование соединений гиалуроновой кислоты в офтальмологии кажется особенно многообещающим.
Известно внутриглазное использование в офтальмологии гиалуроната натрия. Он широко используется с 1980 года при хирургии катаракты, при имплантации искусственных хрусталиков глаза и кератопластике. При введении в переднюю камеру глазного яблока он подавляет сжатие во время операции и защищает чувствительные ткани и клетки. После хирургического вмешательства гиалуронат натрия вымывается из глаза для предотвращения происходящего в некоторых случаях увеличения глазного давления.
Гиалуронат натрия также используют при лечении синдрома “сухого глаза” (“dry eye”) [F.M. Polack et al. The treatment of dry eyes with Na – hyaluronate, Cornea, 133-136 (1982)].
Местное лечение гласных инфекций является другой важной областью применения данного изобретения.
Благодаря их антибактериальному воздействию особенно полезным в офтальмологической терапии является использование цинковых и кобальтовых ассоциатов гиалуроновой кислоты; главным образом многообещающим представляется использование в данной области гиалуроната цинка. В дополнение к его смазывающему эффекту гиалуронат цинка может успешно использоваться как местный антибактериальный агент в офтальмологии; и благодаря его антибактериальному эффекту по преодолению умеренных воспалительных реакций (R.L. Goa и др. Hyaluronic Acid, a review of its Pharmacology and Use, Drugs 47, 536-566 (1994)) и уменьшению риска инфекции во время операции может использоваться также в глазной хирургии в качестве заменителя гиалуроната натрия, широко используемого для внутриглазного применения с 1980 года. Роль цинка как существенного для глаза микроэлемента долго выяснялась (D.A. Newsome, R.J. Rothman. Zinc uptake in vitro by human retinal pigment epithelium. Invest Ophtalmol. Vis. Sci. 28. 795-799 (1987)).
Гиалуронат цинка имеет определенное преимущество, заключающееся в том, что возможное уменьшение содержания цинка в ходе глазных операций может быть обойдено. А именно, гиалуроновая кислота как полианион может забирать катионы при промывании после операции. Не может исключаться то, что цинк, будучи также связанным через координатную связь с гиалуронатом, может убывать в глазу. Этот эффект может уменьшаться при использовании гиалуроната цинка.
Известно, что бактериальное заражение глаза является серьезной проблемой для здоровья. Наиболее часто заражение вызывает группа Staphylococcus. Менее часто встречается заражение через Pseudomonas aeruginosa, которая также очень опасна для глаза. Инфицирование глаза такой бактерией может привести в результате к полной слепоте в течение 24-48 часов. Эти глазные инфекции часто вызываются загрязненными офтальмологическими растворами (глазными каплями, растворами для хранения контактных линз или подобными растворами). Такие загрязненные офтальмологические растворы встречаются в комнатах для консультаций, клиниках и очень часто при домашнем использовании. Контаминирующие микробы наиболее часто принадлежат к группе Staphylococcus; однако реже встречающиеся, но более опасные микробы Pseudomonas aeruginosa также способны к быстрому росту в офтальмологических растворах (Remingtons Ophthalmic Preservatives, Chapter 86, 1588). Таким образом, использование гиалуроновых соединений цинка и кобальта в офтальмологии может быть очень важным благодаря их сильной активности против обоих видов вышеперечисленных микроорганизмов.
Антимикробный эффект соединений подтвержден микробиологическими исследованиями. Растворы гиалуроната цинка и кобальта в соответствии с Венгерским патентом 203372 использовались для этих испытаний, в то время как растворы гиалуроната натрия служили в качестве эталонных растворов.
Нижеследующий пример 1 описывает приготовление 0,5% раствора гиалуроната цинка. Если не обозначено иначе, то в дальнейшем проценты всегда указываются как соотношение вес/объем.
Растворы с концентрацией 0,1% или 0,2% были получены соответственно путем разбавления 0,5% раствора гиалуроната цинка дистиллированной водой с качеством согласно примеру.
Пример 1Приготовление 100 мл 0,5% раствора гиалуроната цинка Характеристики гиалуроната натрия, используемого для получения раствора следующие: Молекулярный вес: 1000000 дальтон Содержание протеина: 0,045% 1% УФ поглощение: А: 0,085 257 нм 1% А: 0,050 280 нм С–>О Вязкость:  =17,25 дл/г25oС Содержание гиалуроновой кислоты: 99,3% Описанные ниже операции проводятся в стерильных условиях. После взвешивания 0,50 г гиалуроната натрия в 100 мл колбе добавляют 12,50 мл раствора хлорида цинка с концентрацией 0,10 М/л, приготовленного на бидистиллированной воде (используется вода для инъекций, апирогенная и стерильная). Затем раствор доливают бидистиллированной водой до 50 мл. Этот раствор набухает в течение ночи, затем его растворяют при встряхивании и доводят до требуемого объема бидистиллированной водой. После фильтрации через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм получают раствор, содержащий 0,50% гиалуроната цинка. Пример 2 Приготовление 100 мл 0,5% раствора гиалуроната натрия 0,50 г используемого в примере 1 гиалуроната натрия растворяют в 100 мл бидистиллированой воды (используется вода для инъекций, апирогенная и стерильная), как это описано выше для получения 0,5% раствора гиалуроната натрия. Растворы с концентрацией 0,1% или 0,2% были получены соответственно путем разбавления 0,5% раствора с дистиллированной водой вышеуказанного качества. Первые серии экспериментов 0,2% растворы гиалуроната цинка и натрия (полученные при разбавлении 0,5% в соответствии с примерами 1 и 2) были искусственно заражены одинаковым числом микроорганизмов различных тестовых организмов, и изменение числа микроорганизмов измеряли во времени. Число микроорганизмов определяют в различные моменты времени методом посева на чашках. Оценку производят визуально по заросту (по обсемененности, числу колоний) и путем автоматизированного подсчета бактерий и грибов. Применяемая среда: Соево-казеиновый агар (Caso-agar/Merck/) Микроорганизмы, зарегистрированные в Национальной коллекции штаммов Национального института здоровья населения (National Strain Collection of National Institute of Public Health (HNCMB)), были использованы в качестве тестовых организмов: Используемые микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus sp., Escherichia coli, Salmonella sp., Candida albicans, Aspergillus niger, Начальное число тестовых организмов:  l06/млЧисло параллельных экспериментов: 3 Применяемые растворы: 1 – водный 0,2% раствор гиалуроната цинка; 2 – водный 0,2% раствор гиалуроната натрия. Результаты показаны в таблице 1 и 2. Как можно видеть из представленных выше результатов, подытоженных в таблицах 1 и 2, существенная разница в антимикробном эффекте появляется через 24 часа. 0,2% раствор гиалуроната цинка дает уменьшение (титра) большей части исследуемых тестовых организмов на несколько порядков, тогда как в растворе гиалуроната натрия число (титр) тестовых организмов изменяется несущественно. Вторые серии экспериментов Для доказательства антимикробного действия гиалуроната цинка дальнейший эксперимент продолжают с иной, но не 0,2% концентрацией и с различными продолжительностями времени исследования. В таблице 3 показано влияние 0,1% растворов гиалуроната цинка и гиалуроната натрия соответственно на три различных тестовых организма. Можно увидеть, что в экспериментах с гиалуронатом цинка количество тестовых организмов Staphylococcus и Salmonella практически сводится к нулю в течение 48 часов, тогда как результаты исследования с гиалуронатом натрия остаются практически в пределах одного порядка величины. Медленное проявление воздействия наблюдалось на Pseudomonas aeruginosa, для которого значимое уменьшение появлялось только со второго дня. Третьи серии экспериментов Ввиду важного значения для офтальмологии Pseudomonas aeruginosa исследуют эффект различных концентраций растворов гиалуроната цинка на Pseudomonas aeruginosa в сравнении с растворами гиалуроната натрия, взятыми в тех же концентрациях. Результаты представлены в таблицах 4 и 5. Из представленных в таблицах результатов выявляется благоприятная картина, а именно очевидно, что растворы гиалуроната цинка более эффективны, нежели растворы гиалуроната натрия и 0,1% раствор гиалуроната цинка влияет уже с той же активностью, с какой действуют 0,2% и 0,5% растворы гиалуроната цинка. На основании этого результата может быть получена эффективная композиция для наружного употребления. Также исследуется антибактериальный эффект гиалуроната кобальта (II). В примере 3 описано приготовление раствора гиалуроната кобальта. Пример 3 Получение 0,1% раствора гиалуроната кобальта После взвешивания 0,10 г гиалуроната натрия согласно примеру 1 в 100 мл колбе добавляют 2,50 мл раствора хлорида кобальта с концентрацией 0,10 мл/л, приготовленного на бидистиллированной воде (используется вода для инъекций, апирогенная и стерильная). Затем раствор доливают бидистиллированной водой до 50 мл. Этот раствор набухает в течение ночи, затем его растворяют при встряхивании и окончательно доводят до требуемого объема бидистиллированной водой. После фильтрации через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм получают 0,10% раствор гиалуроната кобальта. Четвертые серии экспериментов Микробиологические исследования проводят тем же способом, что описан выше за исключением того, что бактерию Е. Coli используют вместо Salmonella sp. Результаты исследований показаны в таблице 6. Из приведенных в таблице 6 результатов становится ясным, что раствор гиалуроната кобальта показывает схожую с растворами гиалуроната цинка активность на обоих исследуемых тестовых микроорганизмах, тогда как используемые для сравнения растворы гиалуроната натрия проявляют здесь свою неактивность с учетом отклонений, обусловленных применяемыми методами измерений. Пятые серии экспериментов Антибактериальное действие соединения гиалуроната цинка может быть охарактеризовано на основе значений минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и бактерицидной концентрации (CID) в сравнении с соответствующими значениями для гиалуроната натрия. Значения MIC и CID определяют с использованием 0,2% растворов. Определения проводят известным путем: приготовляют серии разведений растворов тестируемых субстанций и эти растворы искусственно заражают соответствующими разведениями выбранных тестовых микроорганизмов. После инкубации при благоприятной температуре и в течение соответствующего времени серии растворов с различными концентрациями оценивают визуально и определяют минимальную концентрацию, ингибирующую рост микроорганизмов (MIC) или вызывающую гибель микроорганизмов (CID). Результаты исследований показаны в таблице 7. 0,2% раствор гиалуроната натрия не обладает ингибирующим действием на рост тестовых организмов даже в концентрации 2000 мкг/мл, следовательно величина MIC не может быть определена. Из таблицы 7 с очевидностью следует, что значения MIC для гиалуроната цинка указывают на его значительно лучшее, на несколько порядков по сравнению с гиалуронатом натрия, микробиологическое действие. Шестые серии экспериментов Многообещающая возможность использования в офтальмологии ассоциатов гиалуроновой кислоты требует хорошей микробиологической стабильности композиций, в частности их резистентности к инфицированию различными микроорганизмами. Проведены широкие исследования по определению микробиологической стабильности растворов гиалуронатов цинка и кобальта в сравнении с обычно используемым в офтальмологии гиалуронатом натрия. Также исследована стабильность раствора, содержащего гиалуронат цинка, при хранении с использованием консервирующего агента. Данные испытания проводят в соответствии со статьей USP Edition (p. 1478), озаглавленной “Эффективность антимикробных консервирующих средств”. Принцип этого исследования следующий. Испытуемую субстанцию искусственно заражают различными тестовыми организмами и наблюдают за изменением во времени числа колонийобразующих единиц. Используют микробы, зарегистрированные в Национальной коллекции штаммов Национального института здоровья населения (HNCMB). Исследования проводят с растворами гиалуроната цинка и натрия различных концентраций в присутствии или в отсутствие консервирующего агента. Число колонийобразующих единиц (количество микроорганизмов) образцов определяют с помощью посева на чашках. Оценку числа бактерий или грибов проводят с использованием автоматического счетчика колоний бактерий или грибов или визуально оценивают соответственно по числу колоний. Результаты показаны в таблицах 8-12. Каждый результат является средним значением трех параллельных экспериментов выраженных в виде – число колоний/мл. В соответствии с описанием в USP XXII и общими требованиями субстанция стабильна в том случае, если число бактерий, введенных при искусственном инфицировании, уменьшается на 99% в течение 14 дней; также если тестовые организмы не размножаются в течение 14 дней, и также не наблюдается временного роста любого тестового организма в течение 28 дней исследования. Результаты исследования показывают: 1. Микробиологическая стабильность 0,1% раствора гиалуроната цинка удовлетворяет правилам USP XXII ввиду того, что 4 организма (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans) из 5 микроорганизмов проявляют не только требуемую летальность, но и нельзя обнаружить живых микроорганизмов в образце, взятом на 28 день. Поведение Aspergillus niger является обычным и даже демонстрирует снижение на два порядка. 2. Микробиологическая стабильность 0,2% раствора гиалуроната цинка такая же, как и стабильность 0,1% раствора гиалуроната цинка, поэтому он удовлетворяет требованиям USP XXII. 3. В соответствии с ожиданиями стабильность 0,5% раствора гиалуроната цинка удовлетворяет требованиям USP XXII; на самом деле результаты показывают, что стабильность улучшается при увеличении концентрации гиалуроната цинка. 4. Стабильные свойства раствора, содержащего 0,5% гиалуроната цинка и 0,1% сорбата калия, достаточно, но незначительно (несущественно) улучшаются при использовании в качестве консерванта сорбата калия. 5. 0,5% раствор гиалуроната натрия, содержащий 0,1% сорбата калия, тоже удовлетворяет требованиям USP XXII для каждого тестируемого микроорганизма. Из этих результатов следует важное заключение, что вообще нет необходимости в консерванте для раствора гиалуроната цинка, наоборот, гиалуронат натрия показывает в присутствии консерванта даже меньшую по сравнению с гиалуронатом цинка стабильность. Консервант безусловно необходим для раствора гиалуроната натрия, который в ином случае легко инфицируется. Эти данные имеют большую важность вследствие того, что консерванты часто обладают аллергическим действием и их устранение делает использование гиалуроната цинка очень успешным, особенно в офтальмологии. Седьмые серии экспериментов В таблице 13 дана характеристика микробиологической стабильности гиалуроната кобальта. Как видно из таблицы, микробиологическая стабильность 0,1% раствора гиалуроната кобальта в присутствии бактерии Pseudomonas aeruginosa также хороша, как стабильность 0,1% раствора гиалуроната цинка. Можно наблюдать, что после инокуляции достигается почти немедленный эффект. После окончания 72-часовых испытаний результат проверки на стерильность показал, что влияние гиалуроната кобальта на тестируемые бактерии по своему характеру не является статитическим, но обладает бактерицидным действием. Получение офтальмологических и дерматологических композиций, предназначенных для наружного употребления, описано в следующих примерах. Пример 4 Глазные капли содержащие гиалуронат цинка. Приготовление 100 мл глазных капель, содержащих 0,1% гиалуроната цинка. Гиалуронат натрия, описанный в примере 1, используют для получения глазных капель. После взвешивания 0,19 г гиалуроната натрия с качеством “purum pulvis” (чистый порошок) в 100 мл колбе добавляют 1,87 мл раствора хлорида цинка с концентрацией 0,10 М/л и 27,50 мл раствора сорбита с концентрацией 1,00 М/л (растворы приготовляют с бидистиллированной водой). Потом бидистиллированной водой доводят объем до 50 мл. Этот раствор набухает в течение ночи, затем его растворяют при встряхивании и доводят до требуемого объема бидистиллированной водой. Окончательно раствор фильтруют через мембранный фильтр (с размером пор 0,45 мкм). Пример 5 Дерматологическая композиция содержащая гиалуронат цинка. Получение 100 г геля, содержащего 0,2% гиалуроната цинка. Характеристики гиалуроната натрия используемого для получения геля: Молекулярный вес: 800000 дальтон Содержание протеина: 0,094% 1% УФ-поглощение: А: 0,320 257 нм 1% А: 0,240 280 нм С–>О Вязкость: =14,5 дл/г25oС Содержание гиалуроновой кислоты: 95,2% После растворения 0,2 г гиалуроната натрия в приблизительно 30 мл воды добавляют 5,0 мл 0,1 молярного раствора хлорида цинка. 1,0 г гелеобразующего агента Carbopol 934 смешивают с 40 мл дистиллированной воды, перемешивают 1-1,5 часа, раствор набухает от 10 до 12 часов, и затем добавляют 1,0 мл 20% раствора гидроксида натрия. Предварительно приготовленный раствор гиалуроната цинка фильтруют через фильтр с размером пор 0,45 мкм и выливают в гель при постоянном перемешивании, затем дистиллированной водой доводят объем до 100 мл. Полученные хорошие результаты по исследованию стабильности на культурах грибов и плесени представлены в таблицах 8-12 и показывают, что гиалуронат цинка обладает не только антибактериальным, но и значительным противогрибковым действием. Восьмые серии экспериментов Эффективность действия соединений на бактерии Helicobacter pylori имеет также важное значение. Основываясь на этом эффекте, возможно использование соединений для лечения или профилактики развития желудочных или дуоденальных язв и большей частью для профилактики повторного инфицирования после лечения. Изучение эффективности соединений против бактерии Helicobacter pylori. Эти исследования проводят с использованием 1,0 вес/объем % раствора гиалуроната цинка, действующего на штаммы Helicobacter pylori, культивируемые из образцов биопсии желудка пациентов, страдающих от язвенных болезней. 1% раствор De-Nol (colloidal bismuth subcitrate – коллоидный субцитрат висмута) используют в качестве эталонного вещества. Для исследований используют среду на основе агара (питательная среда) с добавлением с 10% бычьей крови. Чашки, не содержащие соединения гиалуроната, используют в качестве контрольных. Засеянные чашки выдерживают от 3 до 5 дней при 37oС в газовой среде, содержащей 5% кислорода и от 7-8% двуокиси углерода. Значение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) определяют как минимальную концентрацию веществ, полностью ингибирующих размножение хорошо растущих в контрольной чашке бактерий. Значения MIC для гиалуроната цинка и De-Nol, измеренные соответственно на проверяемом штамме, показаны в таблице 14. Из представленных в таблице 14 результатов следует, что действие in vitro гиалуроната цинка на Helicobacter pylori сравнимо с действием De-Nol, используемого в терапии. Этот факт следует рассмотреть потому, что De-Nol является содержащей висмут композицией, имеющей побочные эффекты (проблемы токсичности, к тому же его проглатывание неприятно для пациента), которыми нельзя пренебрегать, принимая во внимание то, что такие побочные эффекты не могут ожидаться при использовании гиалуроната цинка. Формула изобретения
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
