Патент на изобретение №2203050
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) БИОФЛАВОНОИДЫ В КАЧЕСТВЕ АГЕНТА, СНИЖАЮЩЕГО УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине и раскрывает применение биофлавоноида, такого как гесперидин, гесперетин, нариргенин, диосмин, рутин, кверцетин, или растительного экстракта, содержащего биофлавоноид, для снижения уровня глюкозы в крови млекопитающего. Указанное лекарственное средство является нетоксичным, имеет повышенную эффективность в отношении снижения уровня глюкозы в крови. 8 з.п. ф-лы, 4 табл. Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению биофлавоноида для снижения уровня глюкозы в крови млекопитающего. Предпосылки создания изобретения Гипергликемия представляет собой общее заболевание, которое поражает взрослое население в развитых странах. Гипергликемия типа I, например инсулин-зависимый диабет, можно лечить путем введения инсулина, но более чем 90% пациентов с гипергликемией страдают от инсулин-независимой гипергликемии, для которых лечение инсулином является неэффективным. Хотя было разработано множество лекарственных средств для лечения пациентов с инсулин-независимой гипергликемией, однако, они все еще являются неэффективными и относительно токсичными. Авторами настоящего изобретения были предприняты попытки разработать нетоксичное лекарственное средство, имеющее повышенную эффективность в отношении снижения уровня глюкозы в крови, и при этом было неожиданно обнаружено, что биофлавоноиды обладают превосходным действием, понижающим уровень глюкозы в крови. До настоящего времени кожуру плодов цитрусовых выбрасывали или использовали лишь для приготовления корма для животных или органических удобрений. Высушенная кожура плодов цитрусовых содержит 50-60 мас.% нерастворимых в спирте полимеров, таких как пектин, гемицеллюлоза и целлюлоза; 30-50 мас.% растворимых в спирте твердых веществ (80 мас.% которых состоит из глюкозы, фруктозы и сахарозы); и небольшие количества биофлавоноидов, витаминов, лимоноидов, фенольных соединений и масел. В частности, в кожуре цитрусовых присутствуют различные биофлавоноиды, такие как соединения, перечисленные в таблице I (Horowitz, P. M. , et al., J.Org.Chem., 25, 2183-2187 (1960)). Гесперидин является основным биофлавоноидным компонентом, обнаруженным в апельсине, лимоне и мандарине; нарингин является основным биофлавоноидным компонентом, присутствующим в грейпфруте; и нарингин и гесперидин присутствуют в цитроне почти в одинаковых количествах. Сообщалось, что биофлавоноиды, выделенные из кожуры плодов цитрусовых, обладают антиокислительной, противораковой, противовирусной активностями и активностью (Saija, A., et al., Free Radical Biol.Med. 19, 481-486 (1995); Matsubara, Y. , et al., Japan Organic Synthesis Chem. Association Journal, 52, 318-327 (1994, Mar. ); Galati, E.M. et al., Farmaco., 51(3), 219-221 (1996, Mar. ); Felicia V. , et al., Nutr.Cancer, 26, 167-181 (1996); ЕР 0352147 А2 (1990.1.24); и Kaul T.N. et al., J.Med.Viol., 15, 71-75 (1985)). Однако не было никаких сообщений о том, что биофлавоноиды обладают активностью, снижающей уровень глюкозы в крови. Краткое описание изобретения Главной целью настоящего изобретения является новое применение биофлавоноида для снижения уровня глюкозы в крови у млекопитающего. Настоящее изобретение относится к применению биофлавоноида формулы (I) или растительного экстракта, содержащего биофлавоноид, для снижения уровня глюкозы в крови у млекопитающего ![]() где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляют водород; гидроксигруппу; С1-9-эалкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, 1-5алкокси, арилокси и фенильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, галогена, нитро и амидогруппы; C5-9циклоалкилоксигруппу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, галогена, нитро и амидогруппы; С5-9циклоалкилкарбонилоксигруппу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, галогена, нитро и амидогруппы; С2-10 или С16-18ацилоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, 1-5алкокси, арилокси и фенильной группы, замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, арилокси, галогена, нитрогруппы; рутинозильную группу или раминозильную группу; и Х представляет простую или двойную связь. Подробное описание изобретения Среди биофлавоноидов настоящего изобретения предпочтительными являются биофлавоноиды формулы (I), где R1 представляет Н; R2 представляет ОН, рутинозильную или раминозильную группу; R3 представляет Н; R4 представляет ОН; R5 представляет Н, ОН или рутинозильную группу; R6 представляет Н; R7 представляет Н или ОН; R8 представляет ОН или ОСН3 и R9 представляет Н. Особенно предпочтительные биофлавоноиды формулы (I) настоящего изобретения представлены в таблице II. Биофлавоноиды настоящего изобретения могут быть экстрагированы из различных растений, включая овощи, такие как латук и лук; фрукты, такие как плоды цитрусовых; и зерновые, такие как гречиха, либо они могут быть синтезированы стандартным способом, описанным Zemplen, Bognar в “Веr., 1043(1943) и Seka, Prosche, Monatsh., 69, 284 (1936). Так, например, рутин и кверцетин могут быть экстрагированы из гречихи с использованием подходящего растворителя, такого как вода или водный спирт, при высокой температуре и давлении. Альтернативно семена гречихи могут быть оставлены на ночь в водном растворе Са(ОН)2 или NaOH, a затем после нейтрализации могут быть собраны неочищенные осадки рутина. Кроме того, могут быть также использованы сухие порошки семян, листьев, стеблей и цветков гречихи. В основном, содержание рутина в листьях и стеблях гречихи составляет приблизительно 0,6%, а в цветках гречихи – приблизительно 3%. Цитрусовыми культурами, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут быть мандарин, апельсин, лимон, грейпфрут и цитрон. Предпочтительно использовать кожуру плодов цитрусовых, не зараженных химическими пестицидами. Экстракт из кожуры плодов цитрусовых может быть получен любыми стандартными способами с использованием воды или других подходящих растворителей, таких как водный спирт, Са(ОН)2 и NaOH. С другой стороны, для снижения уровня глюкозы в крови может быть также использован неогесперидиндигидрохалкон (С28Н36О15) формулы (II), который может быть легко получен из нарингина и имеет сладость, в 1000-1500 раз превышающую сладость сахарозы ![]() Биофлавоноиды формул (I) и (II) начинают влиять на эффект снижения уровня глюкозы в крови лишь при дозе 0,1 мг/кг/день, и это действие возрастает с возрастанием этой дозы. Кроме того, несмотря на свою высокую эффективность биофлавоноиды и растительный экстракт, содержащий эти биофлавоноиды, обнаруживают небольшую токсичность или митогенность в тестах на мышах. Более конкретно, нарингин, нарингенин, гесперидин, гесперетин, диосмин, неогесперидин-дигидрохалкон, кверцетин или рутин при пероральном введении мышам при дозе 1000 мг/кг не проявляют токсичности. Более того, биофлавоноиды или растительный экстракт не оказывают неблагоприятного воздействия на функцию печени. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для снижения уровня глюкозы в крови, которая в качестве активного ингредиента содержит биофлавоноид или растительный экстракт, содержащий биофлавоноид, и фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители или разбавители. Фармацевтическая композиция может быть получена в соответствии с любыми стандартными процедурами. При получении композиции активный ингредиент предпочтительно смешивают или разбавляют с носителем либо заключают в носитель, который может быть в виде капсулы, саше или другой упаковки. Если носитель служит в качестве разбавителя, то он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, действующее как носитель, эксципиент или среда для активного ингредиента. Так, композиции могут быть в форме таблетки, пилюли, порошка, саше, эликсира, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, аэрозоля, мягкой и жесткой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекций, стерильного порошка в упаковке и т.п. Примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, альгинаты, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать наполнители, агенты, препятствующие агглютинации, смазывающие агенты, смачивающие агенты, отдушки, эмульгаторы, консерванты и т.п. Композиции настоящего изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, пролонгированное или замедленное высвобождение активного ингредиента после их введения млекопитающему с использованием любых процедур, хорошо известных в данной области. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть введена различными способами, включая пероральное, подкожное, чрескожное, внутривенное и внутримышечное введение. Для человека обычная суточная доза биофлавоноида может изменяться от примерно 0,1 до 500 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,5-100 мг/кг массы тела, и она может быть введена в виде разовой или разделенной доз. Однако следует понимать, что количество фактически вводимого активного ингредиента должно определяться рядом соответствующих факторов, включая состояние пациента, подвергаемого лечению, выбор способа введения, возраст, пол и массу тела данного пациента и тяжесть симптомов пациента; и следовательно, вышеуказанная доза не должна рассматриваться как ограничение объема изобретения. Более того, биофлавоноид или растительный экстракт, содержащий этот биофлавоноид, может быть введен в пищевые продукты или напитки в качестве добавки или диетической добавки с целью снижения уровня глюкозы в крови. Пищевые продукты или напитки могут включать мясо; соки, такие как овощной сок (например, морковный сок и томатный сок) и фруктовый сок (например, апельсиновый сок, виноградный сок, ананасовый сок, яблочный сок и банановый сок); шоколад; легкая закуска; кондитерские изделия; пицца; пищевые продукты, приготовленные из муки зерновых культур, такие как хлеб, торты, крекеры, печенье, бисквиты, лапша и т.п.; жевательные резинки; молочные продукты, такие как молоко, сыр, йогурт и мороженное; супы; бульоны; пасты, кетчупы и соусы; чаи; алкогольные напитки; газированные напитки, такие как Кока-Кола ![]() ![]() 12 семинедельных, не имеющих специфических патогенов мышей ICR, шесть самок, каждая из которых весила примерно 25-29 г, и шесть самцов, каждый из которых весил примерно 34-38 г, содержали в условиях окружающей среды при температуре 22 ![]() ![]() 40 трехнедельных самцов крыс Sprague-Dawley (Tainan laboratory animal center, Korea) выкармливали гранулированным кормом для лабораторных животных (Cheiljedang Co.) до тех пор, пока средний вес каждой крысы не достигал 280 г. Затем у этих крыс индуцировали диабет с использованием стрептозотоцина, который, как известно, обладает специфическим действием на ![]() ![]() ![]() Трое мужчин в возрасте от пятьдесяти до шестидесяти лет принимали суточные пероральные дозы 5 мг/кг, 10 мг/кг и 5 мг/кг нарингина, гесперидина и рутина соответственно в течение 2 месяцев. До и после приема этих доз определяли уровни глюкозы в крови. Результат представлен в таблице IV. Пример 4. Агент для снижения уровня глюкозы в крови Жесткие желатиновые капсулы получали с использованием следующих ингредиентов: – Количество (мг/капсулу) Активный ингредиент (биофлавоноид) – 200 Витамин С – 50 Лактоза (носитель) – 150 Всего: – 400 мг Пример 5. Пищевые продукты, содержащие биофлавоноид (1) Приготовление томатного кетчупа и соуса Нарингин добавляли в томатный кетчуп или соус в количестве от 0,01 до 50 мас.% с получением полезного для здоровья томатного кетчупа или соуса. (2) Приготовление продуктов из пшеничной муки Рутин добавляли в пшеничную муку в количестве от 0,01 до 50 мас.% и с использованием этой смеси изготавливали хлеб, торты, печенье, крекеры и лапшу, в результате чего получали полезные для здоровья пищевые продукты. (3) Приготовление супов и подлив Кверцетин добавляли в супы и подливы в количестве от 0,01 до 50 мас.% с получением полезных для здоровья супов и подлив. (4) Приготовление говяжьего фарша Диосмин добавляли в говяжий фарш в количестве от 0,01 до 50 мас.% с получением полезного для здоровья говяжьего фарша. (5) Приготовление молочного продукта Рутин или кверцетин добавляли в молоко в количестве от 0,01 до 50 мас.% и с использованием этого молока получали различные молочные продукты, такие как масло и мороженое. Однако в случае приготовления сыра рутин или кверцетин добавляли к коагулированному молочному белку; а в случае приготовления йогурта рутин или кверцетин добавляли к коагулированному молочному белку после ферментации. Пример 6. Напитки, содержащие биофлавоноид (1) Приготовление овощного сока 200-1000 мг гесперидина добавляли в 1000 мл томатного или морковного сока с получением полезного для здоровья овощного сока. (2) Приготовление фруктового сока 200-1000 мг гесперидина добавляли в 1000 мл яблочного или виноградного сока с получением полезного для здоровья фруктового сока. (3) Приготовление газированного напитка 200-1000 мг гесперидина добавляли в 1000 мл Кока-Колы ![]() ![]() (1) Диетический пищевой продукт получали путем смешивания нижеследующих ингредиентов и таблетирования этой смеси. – Количество (мас./мас.%) Нарингин, гесперидин – 200 Порошок или экстракт женьшеня – 20 Подсластитель и отдушка – 75 Всего – 100 мг (2) Получение порошка из гречихи и экстракция рутина из гречихи Семена, листья, стебли и цветки гречихи сушили при комнатной температуре, а затем измельчали в порошок. Альтернативно, 100 г листьев и 100 г цветков гречихи дважды экстрагировали 70% этанолом, по 200 мл каждый, при 40oС в течение 5 часов. Полученные таким образом экстракты фильтровали. Полученные экстракты содержали 1,8% и 4% рутина соответственно. Кроме того, к листьям или цветкам гречихи добавляли Са(ОН)2 до рН 12,0 и смесь оставляли на ночь. Эту смесь доводили до рН 6-7 и полученный осадок выделяли, в результате чего получали неочищенный рутин (чистота 40-50%). Лекарственный препарат или диетический продукт, содержащий полученный таким образом порошок или экстракт рутина, может быть получен стандартным методом. (3) Получение смеси, содержащей нижеследующие ингредиенты: – Количество (мас./мас.%) Луковый порошок – 40 Чесночный порошок – 10 Порошок ююбы – 30 Порошок из цветков гречихи – 5 Порошок из сушеного винограда – 15 Всего – 100 мг Хотя настоящее изобретение было описано на конкретных примерах его осуществления, однако, следует отметить, что в него могут быть внесены различные модификации и изменения, которые также входят в объем изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения. Формула изобретения
РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 21.10.2004
Извещение опубликовано: 20.04.2006 БИ: 11/2006
|
||||||||||||||||||||||||||