Патент на изобретение №2202543

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(ИМИНОМЕТИЛ)АМИНОФЕНИЛА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к 2-(иминометил)аминофенильным производным общей формулы I, где А ароматический остаток формулы Ia, R₁ и R₂ независимо Н, галоген, ОН, линейный или разветвленный С₁-С₆ алкил, линейный или разветвленный С₁-С₆ алкоксил, R₃ -Н, линейный или разветвленный С₁-С₆ алкил, или -COR₄, где R₄ -С₁-С₆ алкил или остаток Iв, в линейный или разветвленный С₁-С₆ алкил или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности: тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкоксила или галогена; Х-СО-N(R₃)-X’-, -NH-CO-X’-, -CH=,-CO- или связь, причем X’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Y означает -Y’-, -Y’-NH-CO-, -CO-Y’, Y’-CO-, -N(R₃)-Y’-, -Y-N(R₃)-, Y’-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y’-O-, -Y’-O-Y’, – или связь, причем Y’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Неt-пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон. Соединения I обладают одновременно активностью в отношении ингибирования NO-синтазы и ингибирования перокисления липидов. 5 с. и 10 з. п.ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. чертежи) Т Т Ти

Формула изобретения

1. Производные 2-(иминометил)аминофенила формулы (I)

в которой А означает ароматический остаток, соответствующий структурам

где R₁ и R₂ независимо означают атом водорода, атом галогена, гидроксил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углеводорода;
R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -СОR₄, где R₄ означает алкил с 1-6 атомами углерода;
или

В означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена;
X означает -СО-N(R₃)-X’-, -NH-CO-X’-, -CH=, -CO- или связь, причем X’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6;
Y означает -Y’-, -Y’-NH-CO-, -CO-Y’, Y’-CO, -N(R₃)-Y’-, -Y-N(R₃)-, Y’-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y’-O-, -Y’-O-Y’-, или связь, причем Y’ означает – (СН₂)_n-, где n = 0-6;
Неt означает пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон.

2. Производные формулы (I) по п.1, в которой А означает ароматический остаток, соответствующий структуре

где R₁ и R₂ независимо означают линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углерода;
R₃ означает атом водорода или линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода;
В означает пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и более конкретно, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена; Х означает -NH-CO-X’-, -CH=, -CO- или связь, причем X’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Y означает -Y’-, -Y’-NH-CO-, Y’-CO, -Y’-O-, -Y’-O-Y’-, или связь, причем Y’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6; Неt – пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон.

3. Соединения по п.2, отличающиеся тем, что В означает тиофеновый цикл, атомы углерода которого незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена.

4. Производные формулы (I) по одному из пп.1-3, представляющие собой следующие соединения:
N-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-5-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-2-фуранкарбоксамидгидроиодид;
3-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-1-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-2,5-имидазолидиндионгидрохлорид;
2-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-3-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-4-тиазолидинонгидрохлорид;
5-[(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)метилен]-1-метил-3-[4-{имино(2-тиенил)метиламино}фенил]-2,4-имидазолидиндионфумарат;
2-(S)-4-(S)-N-[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил] -4-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}пролинамидгидрохлорид
N-[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил] -2-(R, S)-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-4-(R)-тиазолидинкарбоксамидфумарат;
N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -2-{ 4-[(имино-(2-тиенил)метил)амино]фенил}-4-тиазолкарбоксамидгидроиодид;
N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -4-(S)-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}пирролидин-2-(R)-карбоксамиддигидрохлорид;
гидрохлорид метилового эфира 1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1]-бензопиран-2-ил)карбонил]-4-(S)-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}-пирролидин-2-(S)-карбоновой кислоты;
1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1] -бензопиран-2-ил)карбонил] -3-(S)-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]-фенокси}пирролидингидрохлорид;
3-{ [(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1] -бензопиран-2-ил)карбонил]амино}-1-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}пирролидин;
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]бензоил}-N-метил-1Н-имидазол-2-метанамингидрохлорид;
N-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -1-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-1Н-пиррол-2-карбоксамидгидроиодид;
1-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -3-{ [4-[[имино(2-тиенил)метил]амино]фенил]карбонил}-2-имидазолидинонгидроиодид;
3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -4,5-дигидро-N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил]-5-изоксазолацетамидгидроиодид;
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-N-метил-2-тиазолметанамингидрохлорид;
4-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-N-метил-1Н-имидазол-2-метанамингидрохлорид;
3-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] -4,5-дигидро-5-{ 2-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}этил}изоксазол;
1-{ [3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] амино} карбонил} -3-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}азетидингидрохлорид;
1-(2-гидрокси-5-метоксибензоил)-3-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}азетидингидрохлорид;
1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1] -бензопиран-2-ил)карбонил]-4-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}пиперидингидрохлорид;
1-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-[1] -бензопиран-2-ил)карбонил]-3-{4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}азетидингидрохлорид;
или одну из их солей или один из их энантиомеров.

5. Производные формулы (I) по одному из пп.1-4, представляющие собой следующие соединения:
3-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-1-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-2,5-имидазолидиндионгидрохлорид;
2-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)-3-[4-{имино(2-тиенил)метиламино} фенил]-4-тиазолидинонгидрохлорид;
5-[(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидроксифенил)метилен]-1-метил-3-[4-{имино(2-тиенил)метиламино}фенил]-2,4-имидазолидиндионфумарат;
2-(S)-4-(S)-N-[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметилэтил)фенил] -4-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино]фенокси}пролинамидгидрохлорид
5,6-дигидро-N-{ 4-[(имино(2-тиенил)метил)амино] фенил} -1-(2Н)-пиридинкарбоксамидгидрохлорид;
N-[4-гидрокси-3,5-бис(1,1-диметил)этилфенил] -2-{ 4-[-(имино(2-тиенил)метил)амино]фенил}-4-тиазолкарбоксамидгидрохлорид;
или одну из их солей или один из их энантиомеров.

6. Соединения общей формулы (II), (III), (V), (VI) и (VII)





в которых А означает ароматический остаток, соответствующий структурам

где R₁ и R₂ независимо означают атом водорода, атом галогена, гидрокси, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углерода;
R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -СOR₄, где R₄ означает алкил с 1-6 атомами углерода;
или

В означает линейный или разветвленных алкил с 1-6 атомами углерода или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена;
X означает -СО-N(R₃)-X’-, -NH-CO-X’-, -CH=, -CO- или связь, причем X’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6;
Y означает -Y’-, -Y’-NH-CO-, -CO-Y’, Y’-CO, -N(R₃)-Y’-, -Y’-N(R₃)-, Y’-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y’-O-, -Y’-O-Y’, – или связь, причем Y’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6;
Неt означает пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон.

Gp означает защитную для аминной функции группу, предпочтительно отщепляемую в безводной кислой среде, такую, как, например, трет.-бутил-карбамат, трихлорэтилкарбамат или триметилсилилэтилкарбамат, или же трифенилметил, представляющие собой промышленные продукты.

7. Способ получения производных 2-(иминометил)аминофенила) общей формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что проводят конденсацию предпочтительно в смеси изопропанола с диметилформамидом, при комнатной температуре, производных анилина общей формулы (III)

с S-алкилтиоимидатными производными общей формулы (IV)

с получением целевых соединений общей формулы (I), причем соединениями общей формулы (I), (III) и (IV) являются такие, что
А означает ароматический остаток, соответствующий структурам:

где R₁ и R₂ независимо означают атом водорода, атом галогена, гидроксил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углерода;
R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -СОR₄, где R₄ означает алкил с 1-6 атомами углерода;
или

В означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из O, S, N, в частности, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена;
X означает -СО-N(R₃)-X’-, -NH-CO-X’-, -CH=, -CO- или связь, причем X’ означает – (СН₂)_n-, где n = 0-6;
Y означает – Y’-, -Y’-NH-CO-, -CO-Y’-, -Y’-CO-, -N(R₃)-Y’-, -Y-N(R₃)-, -Y’-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y’-O-, -Y’-O-Y’-, или связь, причем Y’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6;
Неt означает пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон.

8. Способ получения производных 2-(иминометил)аминофенила общей формулы (I) по п.1, гетероцикл которых Het включает по крайней мере один атом азота, отличающийся тем, что приводят две следующие стадии:
конденсацию, предпочтительно в смеси изопропанола с диметилформамидом и при комнатной температуре, соединения общей формулы (VI)

с соединением общей формулы (IV)

с получением соединения общей формулы (VII)

отщепление защитной группы Gp от соединения вышеприведенной общей формулы (VII) с получением соединения общей формулы (I); причем соединениями общей формулы (I), (IV), (VI) и (VII) являются такие, что
А означает ароматический остаток, соответствующий структурам

где R₁ и R₂ независимо означают атом водорода, атом галогена, гидроксил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкоксил с 1-6 атомами углерода;
R₃ означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -СОR₄, где R₄ означает алкил с 1-6 атомами углерода;
или

В означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, в частности, тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного алкила с 1-6 атомами углерода, алкоксила с 1-6 атомами углерода или галогена;
X означает -СО-N(R₃)-X’-, -NH-CO-X’-, -CH=, -CO- или связь, причем X’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6;
Y означает -Y’-, -Y’-NH-CO-, -CO-Y’, Y’-CO, -N(R₃)-Y’-, -Y-N(R₃)-, -Y’-CH₂-N(R₃)-CO-, -Y’-O-, -Y’-O-Y’, – или связь, причем Y’ означает -(СН₂)_n-, где n = 0-6;
Неt означает пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон;
Gp означает защитную для аминной функции группу, предпочтительно отщепляемую в безводной кислотой среде, такую, как, например, трет.-бутил-карбамат, трихлорэтилкарбамат или триметилсилилэтилкарбамат, или же трифенилметил, представляющие собой промышленные продукты.

9. Соединения, выбранные из группы, включающей
N-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамидгидроиодид;
N-[4-(3-тиазолидинилметил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)фенил] -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат;
N-[4-(1Н-имидазол-1-илметил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамидгидрохлорид;
N-[4-{2-(3-тиазолидин)этил}фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамидгидроиодид;
N-{ 4-[2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)этил] фенил} -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат;
N-[4-(3-тиазолидинилкарбонилметил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид;
N-(4-{ [2-тиазолидинил] карбониламинометил} фенил)-2-тиофенкарбоксимидамидфумарат;
5,6-дигидро-N-{ 4-[(имино-(2-тиенил)-метил)амино] фенил}-1-(2Н)-пиридинкарбоксамидгидрохлорид.

10. Соединения по п.9, представляющие собой следующие соединения:
N-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамидгидроиодид;
N-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)фенил] -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат;
N-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этил]фенил}-2-тиофенкарбоксимидамидгидроиодид;
N-{ 4-[2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)этил] фенил} -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат;
N-[4-(3-тиазолидинилкарбонилметил)фенил]-2-тиофенкарбоксимидамид.

11. Соединение по одному из пп. 9 и 10, представляющее собой N-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил)фенил] -2-тиофенкарбоксимидамидфумарат или одну из его солей.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении NO-синтазы и/или липидного перокисления, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение формулы (I) по одному из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования перокисления липидов.

14. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства, обладающего одновременно активностью в отношении ингибирования NО-синтазы и ингибирования перокисления липидов.

15. Соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль для получения лекарственного средства, предназначенного для ингибирования NO-синтазы.

РИСУНКИ

PD4A – Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

ИПСЕН ФАРМА С.А.С. (FR)

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр. 3, ООО “Юридическая фирма Городисский и Партнеры”

Извещение опубликовано: 27.04.2010 БИ: 12/2010