Патент на изобретение №2202538

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

(57) Реферат:

Заявленный способ относится к получению 4-аминомасляной кислоты (-аминомасляной кислоты), используемой для изготовления нейротропного препарата аминалона, а также в качестве промежуточного продукта для синтеза ряда других фармацевтических препаратов, например для получения пикамилона. Способ осуществляется путем синтеза 4-аминомасляной кислоты из -пирролидона при его взаимодействии с гидроокисью калия, перевода образовавшейся калиевой соли 4-аминомасляной кислоты в форму свободной кислоты, отгонки из реакционной массы воды до достижения соотношения целевого продукта и воды в растворе 1: 0,35-0,65 соответственно, кристаллизации 4-аминомасляной кислоты из водного раствора при 15-35^oС, фильтрации, промывки и сушки целевого продукта. Заявляемый способ обеспечивает возможность получения продукта в одну стадию, без проведения процесса перекристаллизации, с показателями качества, удовлетворяющими требованиям ФС 42-1903-96, с выходом 86-91% от загруженного в реакцию -пирролидона и полное исключение органического растворителя на стадии кристаллизации.

Изобретение относится к получению 4-аминомасляной кислоты (-аминомасляной кислоты), используемой для изготовления нейротропного препарата аминалона, а также в качестве промежуточного продукта для синтеза ряда других фармацевтических препаратов, например для получения пикамилона.

Известен способ получения 4-аминомасляной кислоты теломеризацией этилена метилтрихлорацетатом с применением реакции аммонолиза и восстановления продукта теломеризации действием цинка в спирте или водородом в присутствии катализатора гидрирования с последующим выделением целевого продукта на катионите [А. с. СССР 545635] . Способ многостадиен, связан с применением малодоступных для промышленности видов сырья.

Известен также способ получения 4-аминомасляной кислоты щелочным гидролизом -пирролидона в присутствии гидроокиси бария, переводом образовавшейся бариевой соли 4-аминомасляной кислоты в форму свободной кислоты действием серной кислоты с последующей частичным упариванием раствора, разбавлением его пятикратным количеством этилового спирта, отделением выпавшего в осадок продукта и перекристаллизацией его в водно-этанольной среде при температуре 10-15^oС [Houbenweyl. Methoden der Organischen Chemie, 4 th., Bd.XI/2, s. 507, 1958]. Существенными недостатками изложенного способа являются относительно невысокий выход целевого продукта (70%), применение токсичных солей бария и больших объемов этилового спирта как на стадии выделения технического продукта, так и его очистки.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения -аминомасляной кислоты [патент RU 2154628, МПК⁷ С 07 С 227/22]. Способ состоит в обработке -пирролидона гидроокисью калия в водной среде при температуре 100-105^oС, в полученный раствор вводят бутиловый спирт (15-20 кратное количество по отношению к загруженной в реакционную массу воды) и проводят отгонку водно-бутанольной азеотропной смеси, разделение отгона на органический (бутанольный) и водный (водно-бутанольный) слои, возвращение бутанольного слоя в реакционную массу. После отделения воды калиевую соль 4-аминомасляной кислоты в бутанольном растворе переводят в форму свободной кислоты действием уксусной кислоты и продукт кристаллизуют при температуре 40^oС. Полученный осадок перекристаллизовывют в водно-бутанольном растворе. Получают 4-аминомасляную кислоту с выходом 82,3% в пересчете на загруженный -пирролидон.

Основными недостатками способа по патенту RU 2154628 являются применение на стадиях кристаллизации и очистки больших объемов органического растворителя (бутанола), сложность утилизации бутанола из водно-бутанольного слоя. Кроме того, способ по прототипу не обеспечивает необходимую степень очистки целевого продукта от примесей, обусловливающих наличие сульфатной золы в препарате. В соответствии с ФС 42-1903-96 содержание сульфатной золы в препарате не должно превышать 0,1%. Способ по прототипу не обеспечивает достижение указанного показателя без проведения нескольких дополнительных операций очистки технического продукта. Сложность очистки препарата от зольных элементов обусловлена ограниченной растворимостью неорганических компонентов в органических растворителях.

Заявляемый способ направлен на снижение расхода органических растворителей в производстве 4-аминомасляной кислоты и улучшение качества продукта по показателю “сульфатная зола”.

Поставленная задача достигается синтезом 4-аминомасляной кислоты из -пирролидона при его взаимодействии с гидроокисью калия, переводом образовавшейся калиевой соли 4-аминомасляной кислоты в форму свободной кислоты, отгонкой из реакционной массы воды до достижения соотношения целевого продукта и воды в растворе 1:0,35-0,65 соответственно, кристаллизацией 4-аминомасляной кислоты из водного раствора при температуре 15-35^oС, фильтрацией, промывкой и сушкой целевого продукта.

Отличительными признаками заявленного способа являются:
– кристаллизация 4-аминомасляной кислоты из водного раствора при температуре 15-35^oС,
– поддержание соотношения целевого продукта и воды в реакционной массе в процессе кристаллизации 4-аминомасляной кислоты и воды 1:0,35-0,65 соответственно.

Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение заявленных выше положительных результатов за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов.

Кристаллизация 4-аминомасляной кислоты в водном растворе обеспечивает наиболее полное разделение целевого продукта и ацетата калия. Введение органического растворителя в реакционную массу в процессе кристаллизации 4-аминомасляной кислоты, как это имеет место в способе по прототипу, приводит к снижению растворимости ацетата калия и для предотвращения большой зольности выделяемого продукта обусловливает необходимость значительного разбавления суспензии бутанолом (соотношение продукта и бутанола в способе по прототипу составляет 1:8,5).

Поддержание соотношения целевого продукта и воды в реакционной массе в процессе кристаллизации 4-аминомасляной кислоты и воды в пределах 1:0,35-0,65 соответственно определяется условиями полного отделения ацетата калия от целевого продукта с водным маточным раствором и необходимостью снижения потерь продукта с маточным раствором без снижения его качества.

При более полной отгонке воды из реакционной массы с достижением соотношения воды и 4-аминомасляной кислоты менее чем 0,35:1 соответственно возможно выделение в осадок ацетата калия, вследствие чего не достигается полное соответствие продукта требованиям ФС 42-1903-96 прежде всего по показателю “сульфатная зола”.

При менее полной отгонке воды из реакционной массы с достижением соотношения воды и 4-аминомасляной кислоты более чем 0,65:1 соответственно потери продукта с маточным раствором приводят к снижению выхода 4-аминомасляной кислоты без достижения каких-либо положительных показателей, в том числе и показателей качества продукта.

Температурный интервал процесса кристаллизации обусловлен требованием наиболее полного выделения продукта из раствора (верхний предел – не выше 35^oС) и необходимостью предотвратить кристаллизацию ацетата калия (нижний предел – не ниже 15^oС).

Заявляемый способ обеспечивает возможность получения продукта в одну стадию, без проведения процесса перекристаллизации, с показателями качества, удовлетворяющими требованиям ФС 42-1903-96, с выходом 86-91% от загруженного в реакцию -пирролидона и полное исключение органического растворителя на стадии кристаллизации.

Пример 1
В круглодонную колбу вместимостью 750 мл, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 50 мл очищенной воды и 106,6 г (105,5 г в пересчете на 100% вещество, 1,24 г-молъ) -пирролидона. После загрузки -пирролидона при перемешивании в колбу загружают порциями по 5-10 г (с перемешиванием в течение 3-5 минут после загрузки каждой порции) 81,2 г (69,0 г в пересчете на 100% вещество) едкого калия. После загрузки всего количества едкого калия не наблюдается подъема температуры выше 50^oС. Для прохождения реакции массу в колбе при перемешивании и включенном обратном холодильнике подогревают до температуры 100-110^oС. Реакционную массу перемешивают при температуре 100-110^oС в течение 3 часов.

По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до температуры 70-75^oС. При этой температуре в колбу при перемешивании загружают 170 мл очищенной воды. Температура реакционной массы при этом снижается до 60- 65^oС. Реакционную массу перемешивают в течение 30 минут до полного растворения калиевой соли -аминомасляной кислоты. По окончании растворения калиевой соли -аминомасляной кислоты в колбу загружают 2,0 г угля осветляющего и дают выдержку при перемешивании и температуре 50-60^oС в течение 10-15 минут.

По окончании выдержки реакционную массу из колбы передают на воронку Бюхнера и фильтруют. Уголь на фильтре промывают 10 мл очищенной воды, промывную воду присоединяют к фильтрату.

Фильтрат переносят в реакционную колбу вместимостью 750 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, и к раствору при перемешивании и температуре 55-60^oС загружают через капельную воронку уксусную кислоту синтетическую до значения водородного показателя среды 8,4-8,7 по рН-метру (около 120 мл).

Затем реакционную массу переносят в установку для отгонки воды под вакуумом. Отгонку ведут при температуре 90-100^oС. Собирают 158 мл водного дистиллята. Кубовый остаток содержит 127 г 4-аминомасляной кислоты и 82,5 г воды (всего в реакционной массе до отгонки содержится 240,5 г воды с учетом содержащейся в КОН воды). Соотношение целевого продукта и воды в растворе составляет 1:0,65 соответственно. Полученную суспензию 4-аминомасляной кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 15^oС и выдерживают при этой температуре 2 часа. Кристаллы 4-аминомасляной кислоты тщательно отфильтровывают от маточника. Пасту на фильтре промывают этиловым спиртом двумя порциями по 50 мл. Маточник от фильтрации и промывки 4-аминомасляной кислоты собирают раздельно и используют водный маточный раствор для извлечения из него 4-аминомасляной кислоты, спиртовые промывные воды – для регенерации спирта и извлечения 4-аминомасляной кислоты.

Хорошо отжатый осадок 4-аминомасляной кислоты высушивают под вакуумом до постоянного веса. Получают 109,0 г (108,7 г в пересчете на 100% вещество) 4-аминомасляной кислоты, что соответствует выходу 85% от теоретического, считая на -пирролидон. Полученная 4-аминомасляная кислота полностью соответствует требованиям ФС 42-1903-96, в том числе по показателю массовая доля основного вещества (99,7%) и массовая доля сульфатной золы (0,06%).

Пример 2
Процесс ведут в соответствии с примером 1. Отгонку ведут при температуре 80-90^oС. Собирают 180,5 мл водного дистиллята. Кубовый остаток содержит 127 г 4-аминомасляной кислоты и 60 г воды. Соотношение целевого продукта и воды в растворе составляет 1:0,47 соответственно. Полученную суспензию 4-аминомасляной кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 25^oС и выдерживают при этой температуре 2 часа. Кристаллы 4-аминомасляной кислоты тщательно отфильтровывают от маточника. Пасту на фильтре промывают 95%-ным изопропиловым спиртом двумя порциями по 50 мл. Маточник от фильтрации и промывки 4-аминомасляной кислоты собирают раздельно и используют водный маточный раствор для извлечения из него 4-аминомасляной кислоты, спиртовые промывные воды – для регенерации спирта и извлечения 4-аминомасляной кислоты.

Хорошо отжатый осадок 4-аминомасляной кислоты высушивают под вакуумом до постоянного веса. Получают 112,0 г (111,3 г в пересчете на 100% вещество) 4-аминомасляной кислоты, что соответствует выходу 87,8% от теоретического, считая на -пирролидон. Полученная 4-аминомасляная кислота полностью соответствует требованиям ФС 42-1903-96. Массовая доля основного вещества 99,4%, сульфатная зола – 0,05%.

Пример 3
Процесс ведут в соответствии с примером 1. Отгонку ведут при температуре 85-95^oС. Собирают 196,0 мл водного дистиллята. Кубовый остаток содержит 127 г 4-аминомасляной кислоты и 44,5 г воды. Соотношение целевого продукта и воды в растворе составляет 1:0,35 соответственно. Кристаллизацию ведут при температуре 35^oС. Пасту на фильтре промывают ацетоном двумя порциями по 40 мл. Получают 110,0 г (109,45 г в пересчете на 100% вещество) 4-аминомасляной кислоты, что соответствует выходу 87,8% от теоретического, считая на -пирролидон. Полученная 4-аминомасляная кислота полностью соответствует требованиям ФС 42-1903-96. Массовая доля основного вещества 99,5%, сульфатная зола – 0,08%.

Пример 4.

Очистка технической 4-аминомасляной кислоты
90,0 г 4-аминомасляной кислоты, полученной от нескольких операций переработки водного маточного раствора, с содержанием основного вещества 98,5% (88,65 г в пересчете на 100% вещество) и массовой долей сульфатной золы 1,5% растворяют в 140 мл очищенной воды. В раствор загружают 3 г активированного угля, перемешивают 10-15 минут и фильтруют. Уголь на фильтре промывают 5 мл очищенной воды. Промывную воду присоединяют к основному фильтрату. Реакционную массу переносят в установку для отгонки воды под вакуумом. Отгонку ведут при температуре 90-100^oС. Собирают 113 мл водного дистиллята. Кубовый остаток содержит 90 г 4-аминомасляной кислоты и 31,5 г воды. Соотношение целевого продукта и воды в растворе составляет 1:0,35 соответственно. Полученную суспензию 4-аминомасляной кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 15^oС и выдерживают при этой температуре 2 часа. Кристаллы 4-аминомасляной кислоты тщательно отфильтровывают от маточника. Пасту на фильтре промывают этиловым спиртом двумя порциями по 40 мл.

Хорошо отжатый осадок 4-аминомасляной кислоты высушивают под вакуумом до постоянного веса. Получают 80,8 г (80,4 г в пересчете на 100% вещество) 4-аминомасляной кислоты, что соответствует выходу 91,0%. Полученная 4-аминомасляная кислота полностью соответствует требованиям ФС 42-1903-96. Массовая доля основного вещества составляет 99,5%, сульфатная зола – 0,07%.

Примеры с запредельными значениями параметров соотношения целевого продукта и воды в растворе и температуры кристаллизации
Пример 5
Процесс ведут в соответствии с примером 1. Отгоняют 210,0 мл водного дистиллята. Кубовый остаток содержит 127 г 4-аминомасляной кислоты и 35,5 г воды. Соотношение целевого продукта и воды в растворе составляет 1:0,28 соответственно.

Кристаллизацию ведут при температуре 25^oС. Получают 116,0 г (114,2 г в пересчете на 100% вещество) 4-аминомасляной кислоты, что соответствует выходу 89,3% от теоретического, считая на -пирролидон. Полученная 4-аминомасляная кислота не соответствует требованиям ФС 42-1903-96 по показателю массовая доля основного вещества 98,5% и показателю сульфатная зола 0,28%.

Пример 6
Процесс ведут в соответствии с примером 1. Отгоняют 140,0 мл водного дистиллята. Кубовый остаток содержит 127 г 4-аминомасляной кислоты и 100,5 г воды. Соотношение целевого продукта и воды в растворе составляет 1:0,79 соответственно. Кристаллизацию ведут при температуре 25^oС. Получают 91,0 г (90,8 г в пересчете на 100% вещество) 4-аминомасляной кислоты, что соответствует выходу 71,0% от теоретического, считая на -пирролидон. Полученная 4-аминомасляная кислота полностью соответствует требованиям ФС 42-1903-96. Массовая доля основного вещества 99,8%, показатель сульфатная зола – 0,04%.

Пример 7
Процесс ведут в соответствии с примером 1. Отгоняют 158,0 мл водного дистиллята. Кубовый остаток содержит 127 г 4-аминомасляной кислоты и 82,5 г воды. Соотношение целевого продукта и воды в растворе составляет 1:0,65 соответственно. Кристаллизацию ведут при температуре 45^oС. Получают 101,0 г (100,7 г в пересчете на 100% вещество) 4-аминомасляной кислоты, что соответствует выходу 78,7% от теоретического, считая на -пирролидон. Полученная 4-аминомасляная кислота полностью соответствует требованиям ФС 42-1903-96. Массовая доля основного вещества 99,7%, показатель сульфатная зола – 0,06%.

Пример 8
Процесс ведут в соответствии с примером 1. Отгоняют 196,0 мл водного дистиллята. Кубовый остаток содержит 127 г 4-аминомасляной кислоты и 44,5 г воды. Соотношение целевого продукта и воды в растворе составляет 1:0,35 соответственно. Кристаллизацию ведут при температуре 10^oС. Получают 118,0 г 4-аминомасляной кислоты с массовой долей основного вещества 99,0% (116,8 г в пересчете на 100% вещество, что соответствует выходу 91,3% от теоретического, считая на -пирролидон. Полученная 4-аминомасляная кислота не соответствует требованиям ФС 42-1903-96 по показателю сульфатная зола 0,08%.

Формула изобретения

Способ получения 4-аминомасляной кислоты, включающий взаимодействие -пирролидона с гидроокисью калия, перевод образовавшейся калиевой соли 4-аминомасляной кислоты в форму свободной кислоты, кристаллизацию, фильтрацию, промывку и сушку целевого продукта, отличающийся тем, что кристаллизацию 4-аминомасляной кислоты осуществляют из водного раствора при 15-35^oС при соотношении целевого продукта и воды 1:0,35-0,65 соответственно.

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

Савельев Евгений Александрович

(73) Патентообладатель:

Общество с ограниченной ответственностью “Фармамед”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 22.09.2006 № РД0012393

Извещение опубликовано: 10.11.2006 БИ: 31/2006