Патент на изобретение №2201927
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) АМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ФАКТОР ХА ИНГИБИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
(57) Реферат: Описываются новые соединения амидина формулы (I), где R представляет группу формулы а), б) или с), R4 – атом водорода или атом галогена, R5 – атом водорода, циано-, карбокси- или низшая алкоксикарбонильная группа, R6 – атом водорода гидрокси-, карбокси-, низшая алкоксикарбонильная группа, фенильная группа, которая необязательно замещенная амидиногруппой; пиридил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из низшей алкильной группы, бензоиламиногруппы, хинолил, пиримидил, X2 – атом кислорода, атом серы, X3 – (СН2)m, где m равно 0, целому числу от 1 до 3, X4 – -C(=NH)-, -SO2NH-, пиридинил, или прямую связь; X5 – алкиленовая группа, содержащая 1-6 атомов углерода, алкениленовая группа, содержащая 2-6 атомов углерода, или прямая связь; R7 – атом водорода или группа  где R9 – NH, NR11, где R11 – низшая алкильная группа, бензильная группа, R10 – низшая алкильная группа или аминогруппа, R8 – циклоалкильная группа, необязательно замещенная карбоксигруппой; фенильная группа, бензильная группа, Y1 – атом кислорода или -NR12-, R12-Y6-R13, R13 – атом водорода, низшая алкильная группа, фенильная группа, замещенная карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой, -, или -(Y6-СО-, COCO2– или -(CH2)r), r = 0, 1, Y2 – атом кислорода или простая связь; Y3 – пиридинил или  где s и t одинаковые или различные и каждый равен целому числу от 1 до 3, Y4 – СО-, -CONH-, -СН=СН-, Y5 – -СН2)p, -СН Ак(СН2)p “ или  Ак – низшая алкильная группа, р равно 0 или целому числу от 1 до 3, р“ равно 0; А – группа формулы  j равно 1, к равно 0, m и n одинаковые и каждый равен целому числу 1, R1, R2 и R3 одинаковые или различные и каждый представляет водород или гидроксигруппу, или его соль. Технический результат: соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фактора коагуляции крови Ха. Описывается фармацевтическая композиция, обладающая фактор Ха ингибирующим действием, на основе заявленных соединений. 2 с. и 10 з.п.ф-лы, 15 табл.    или 
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т Т Т Тр Формула изобретения
 где R представляет собой группу формулы а), b) или с)   или  где R4 представляет собой атом водорода или атом галогена; R5 представляет собой атом водорода, цианогруппу, карбоксигруппу или низшую алкоксикарбонильную группу; R6 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, карбоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную амидиногруппой, гетероарильную группу (где указанная гетероарильная группа выбрана из групп пиридила, хинолила и пиримидила, и где указанная пиридильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из низшей алкильной группы и бензоиламиногруппы); X2 представляет собой атом кислорода, атом серы; X3 представляет собой -(СН2)m-, где m = 0 или целому числу от 1 до 3; X4 представляет собой -C(=NH)-, -SO2NH-, группу формулы d)  или прямую связь; X5 представляет собой группу алкилена, содержащую 1-6 атомов углерода, группу алкенилена, содержащую 2-6 атомов углерода, или прямую связь; R7 представляет собой атом водорода или группу формулы е)  где R9 представляет собой NH, NR11, где R11 представляет собой низшую алкильную группу, или бензильную группу; R10 представляет собой низшую алкильную группу или аминогруппу; R8 представляет собой циклоалкильную группу необязательно замещенную карбоксигруппой, фенильную группу или бензильную группу; Y1 представляет собой атом кислорода или -NR12-, где R12 представляет собой -Y6-R13, где R13 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или фенильную группу(замещенную карбоксигруппой или низшей алкоксикарбонильной группой); Y6 представляет собой -СО-, -COCO2– или -(СН2)r, где r = 0 или 1; Y2 представляет собой атом кислорода или простую связь; Y3 представляет собой группу формулы d) или f)  или  где s и t одинаковы или различны и каждый равен целому числу от 1 до 3; Y4 представляет собой -СО-, -CONH- или -СН=СН-; Y5 представляет собой -(СН2)p, -СНАк-(СН2)p”– или группу формулы h)  где Ак представляет собой низшую алкильную группу; р = 0 или целому числу от 1 до 3; р”= 0; кольцо А представляет собой группу формулы i) или j)  или  j = 1; k = 0, m и n одинаковы или различны и каждый равен целому числу от 1 до 3; R1, R2 и R3 одинаковы или различны и каждый представляет собой атом водорода или гидроксигруппу, или его соль. 2. Амидиновое соединение формулы [I] по п.1, где R представляет собой группу формулы а) или b)  или  где R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, j и k имеют значения, указанные выше, или его соль. 3. Амидиновое соединение формулы [I] по п.2, где R представляет собой группу формулы а)  где R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, j и k имеют значения, указанные выше, или его соль. 4. Амидиновое соединение формулы [I] по п.2, где R представляет собой группу формулы  где R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, j и k имеют значения, указанные выше, или его соль. 5. Амидиновое соединение формулы [I] по п.4, где X3 представляет собой -(СН2)m-, где m определено выше, X4 представляет собой группу формулы d)  j = 1, или его соль. 6. Амидиновое соединение формулы [I] по п.5, где R6 представляет собой атом водорода, X2 представляет собой атом кислорода, а X5 представляет собой простую связь, или его соль. 7. Амидиновое соединение формулы [I] по п.1, где R представляет собой группу формулы с)  где R7, R8, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, кольцо A, m и n имеют значения, указанные выше, или его соль. 8. Амидиновое соединение формулы [I] по п.7, где кольцо А представляет собой группу формулы i)  или его соль. 9. Амидиновое соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей: 1) 7-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 2) 7-[1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 3) оксим 7-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамида, 4) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 5) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 6) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил) пиперидин-4-карбоновой кислоты, 7) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 8) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 9) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 10) этиловый эфир 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илокси)этил]-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 11) 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси)этил] -1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 12) 4-[N-[5-амидино-1-(1-фенилэтилкарбамоилметил)бензимидазол-2-илметил] -N-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси) фенил]бензойную кислоту, 13) 4-[N-[5-амидино-1-(4-бензилоксифенилкарбамоилметил) бензимидазол-2-илметил] -N-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси) фенил]карбамоил]бензойную кислоту, 14) 7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 15) 7-[1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 16) 7-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 17) 7-(1-фенилацетимидоилпиперидин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 18) N-[2-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-5-ил]ацетамид, 19) N-[2-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-5-ил]бензамид, 20) этиловый эфир 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил]-2-пропеновой кислоты, 21) метиловый эфир 4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты, 22) 7-[2-[4-циано-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил] этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 23) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илтио-метил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 24) 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илтио) этил] -1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 25) транс-4-[2-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси) феноксиметил]-5-амидинобензимидазол-1-илацетиламинометил]циклогексанкарбоновую кислоту, 26) 2-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси)феноксиметил] -1-фенацилбензимидазол-5-карбоксамидин, 27) 1-(циклогексилкарбамоилметил)-2-[N-[1-(пиридин-4-ил) пиперидин-4-ил] -N-этоксалиламинометил]бензимидазол-5-карбоксамидин, 28) N-[5-амидино-1-(циклогексилкарбамоилметил)бензимидазол-2-илметил]-N-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил] аминощавелевую кислоту, 29) 2-[N-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси)фенил] -N-этоксикарбонилметиламинометил]-1-(циклогексилкарбамоилметил) бензимидазол-5-карбоксамидин, 30) N-[5-амидино-1-циклогексилкарбамоилметил)бензимидазол-2-илметил] -N-[4-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илокси)фенил]карбамоилбензойную кислоту, 31) 2-[N-[4-(1-амидинопиперидин-4-илокси)фенил] -N-(4-метоксикарбонилбензоил)аминометил] -1-циклогексилкарбамоилметил) бензимидазол-5-карбоксамидин, 32) N-[5-амидино-1-циклогексилкарбамоилметил)бензимидазол-2-илметил] -N-[4-(1-амидинопиперидин-4-илокси)фенил] карбамоилбензойную кислоту, 33) N-бензил-4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-сульфонамид, 34) этиловый эфир 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил] пропионовой кислоты, 35) 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил]пропионовую кислоту, 36) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил) пиперидин-4-карбоновую кислоту, 37) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, или их соль. 10. Амидиновое соединение по п.3, которое выбирают из группы, включающей 1) 7-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 2) 7-[1-(хинолин-4-ил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 3) оксим 7-[1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-илметокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамида, 4) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 5) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси-метил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 6) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил) пиперидин-4-карбоновой кислоты, 7) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 8) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 9) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)-1-(пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 10) этиловый эфир 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илокси)этил]-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, 11) 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илокси)этил] -1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 12) 7-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 13) 7-[1-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-илметокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 14) 7-(1-ацетимидоилпиперидин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 15) 7-(1-фенилацетимидоилпиперидин-4-илметокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 16) N-[2-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-5-ил]бензамид, 17) этиловый эфир 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил]-2-пропеновой кислоты, 18) метиловый эфир 4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-карбоновой кислоты, 19) 7-[2-[4-циано-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-ил] этокси] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксамидин, 20) 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илтио-метил)-1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 21) 4-[2-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илтио) этил] -1-(пиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, 22) N-бензил-4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-сульфонамид, 23) этиловый эфир 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил] пропионовой кислоты, 24) 3-[4-[4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илоксиметил)пиперидин-1-ил]пиридин-3-ил]пропионовую кислоту, 25) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2,6-диметилпиридин-4-ил) пиперидин-4-карбоновой кислоты, 26) этиловый эфир 4-(2-амидино-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-илоксиметил)-1-(2-метилпиридин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, или их соли. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая фактор Ха ингибирующим действием, включающая амидиновое соединение по любому из пп.1-10 или его соль в качестве активного ингредиента. 12. Амидиновое соединение по п.1, где указанная соль представляет собой хлоргидрат или метансульфонат. Приоритет по пунктам: 10.04.1998 – по п.7; 25.08.1998 – по пп.10 и 11; 09.04.1999 – по пп.1-6, 8, 9, 12. РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 10.04.2003
Извещение опубликовано: 20.11.2004 БИ: 32/2004
|
||||||||||||||||||||||||||
