Патент на изобретение №2201918
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ СНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 3-ДИМЕТИЛАМИНО-2-ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ В РАСТВОРАХ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 2-ДИМЕТИЛАМИНО-1-ФЕНИЛ-3-ЦИКЛОГЕКСЕН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
(57) Реферат: Описан способ снижения содержания этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты в загрязненном указанным эфиром растворе этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогесен-1-карбоновой кислоты в не смешивающемся с водой растворителе путем смешивания этого раствора с 0,5-2,0 эквивалентами карбоновой кислоты на моль этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты с последующим перемешиванием полученной смеси при температуре 50-100oС. Настоящее изобретение относится к способу снижения содержания этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты [2] в этиловом эфире 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты [1], являющемся исходным продуктом для получения анальгетика тилидина. Тилидин представляет собой транс-изомер этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты и имеется в продаже в виде полугидрата тилидингидрохлорида. Этиловый эфир 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты образуется в виде цис/транс-изомерной смеси при взаимодействии этилового эфира атроповой кислоты с 1-диметиламинобутадиеном. В немецкой заявке на патент DE 1923620 описывается способ получения этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты, который не требует применения 1-диметиламинобутадиена для реакции с этиловым эфиром атроповой кислоты в выделенном виде; напротив, этот способ осуществляется так, что кротоновый альдегид подвергают взаимодействию с диметиламином в присутствии карбоната калия в качестве водосвязывающего средства, а также каталитических количеств хинона в инертном растворителе при температуре от 3 до 5oС и полученный таким образом продукт реакции подвергают взаимодействию с этиловым эфиром атроповой кислоты, получая этиловый эфир 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты (цис/транс-изомерную смесь). Синтез сопровождается образованием в качестве побочного компонента этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты.   Формально этиловый эфир 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты образуется в реакционной смеси благодаря присоединению диметиламина к этиловому эфиру атроповой кислоты, причем диметиламин высвобождается, например, как следствие поликонденсации 1-диметиламинобутадиена или как следствие процессов конденсации между 1-диметиламинобутадиеном и избытком кротонового альдегида. Количество образующегося этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты зависит от молярного соотношения прореагировавших количеств этилового эфира атроповой кислоты и диметиламина и, кроме того, на него оказывает влияние вид применяемого растворителя [Ann. Chem. 728, 64 (1969)]. Присутствие карбоната калия во время реакции, по-видимому, тормозит образование этилового эфира атроповой кислоты. Этиловый эфир 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты не удаляется известным способом (немецкая заявка на патент DE 1923620) выделения и очистки этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты (цис/транс-изомерной смеси). При разделении изомеров с целью выделения тилидина (транс-изомера) известным образом (немецкая заявка на патент DE 1923620, заявка на патент GB 1226318), например, путем избирательного комплексообразования с ионами цинка или избирательного солеобразования с щавелевой кислотой, даже имеет место накопление примеси относительно действующего вещества (немецкая заявка на патент DE 1923620), в результате чего для достижения указанного в спецификации максимального значения содержания этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты 0,10% в тилидин-гидрохлорид-полугидрате приходится проводить отделение этого эфира, например, путем перекристаллизации соли тилидина. Хотя в немецкой заявке на патент DE 1923620 указывается, что при получении этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты по вышеописанному способу в принципе возможно достичь содержания этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты около 0,1%. На практике, однако, оказывается, что это содержание составляет от 0,3 до 2%. Поэтому существует потребность в простом и дешевом способе снижения содержания этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты на ранней стадии процесса получения тилидина. Объектом настоящего изобретения является способ снижения содержания этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты в загрязненном этим эфиром растворе этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты в не смешивающемся с водой растворителе, заключающийся в том, что указанный раствор смешивают с 0,5-2,0 эквивалентами карбоновой кислоты на моль этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты и эту смесь перемешивают при температуре 50-100oС. В качестве не смешивающегося с водой растворителя пригодны ароматические углеводороды, такие как толуол, циклические или нециклические алифатические углеводороды, такие как циклогексан, или алифатические эфиры, такие как диизопропиловый эфир. В качестве карбоновой кислоты пригодны ароматические и алифатические карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и предпочтительно уксусная кислота. Кислоту используют в количестве 0,5-2,0 эквивалентов, предпочтительно 0,75-1,25 эквивалентов, на моль этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты. Полученную таким образом смесь перемешивают при температуре 50-100oС, предпочтительно 70-90oС, как правило, в течение приблизительно 0,5-2 часов до достижения содержания этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты, допустимого для дальнейшего процесса получения. По окончании реакции этиловый эфир 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты выделяют обычным образом из реакционной смеси. Так, для выделения и очистки эфира реакционную смесь можно смешать с водой и подщелочить. Затем водную фазу можно отделить, органическую фазу, при необходимости, промыть раствором сульфита натрия и сконцентрировать. Таким образом получают этиловый эфир 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты, который содержит менее 0,10% этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты. При очистке предпочтительно применяют цис/транс-изомерную смесь, образующуюся при синтезе этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты. При удалении этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты новым способом цис/транс-изомеризация этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты практически не наблюдается. Это контрастирует с тем фактом, что при нагревании этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты в уксусной кислоте или водном растворе уксусной кислоты устанавливается равновесие изомеров (DE 1951587). Так как при новом способе очистки практически не происходит цис/транс-изомеризации, то этот способ можно применить в отношении самого тилидина, то есть транс-изомера этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты. Само собой разумеется, этиловый эфир 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты для очистки может находиться также в цис-форме. Предлагаемый способ формально основан на элиминировании диметиламина из этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты. Образующаяся в результате элиминирования диамина атроповая кислота не мешает при проведении дальнейшего процесса переработки, но тем не менее ее можно легко удалить путем экстракции раствора этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты кислотой и промывки кислотного экстракта органическим не смешивающимся с водой растворителем. Таким образом, преимущество предлагаемого способа состоит в том, что при получении тилидина этот способ позволяет на ранней стадии работы просто, быстро и дешево снизить содержание этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты настолько, что указанный эфир уже не оказывает неблагоприятного влияния на готовый продукт. Пример 13,7 г (0,05 моля) этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты (цис/транс-изомерная смесь) [содержание этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты (ЖХВР): 1%], растворенного в 40 мл циклогексана, нагревают с 3,0 г (0,05 моля) уксусной кислоты в течение 2 часов с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 30 мл воды. Двухфазную смесь подщелачивают раствором едкого натра. Затем отделяют водную фазу. Органическую фазу промывают 30 мл воды и концентрируют. Получают 13,4 г (98%) изомерную смесь этилового эфира 2-диметиламино-1-фенил-3-циклогексен-1-карбоновой кислоты неизменного состава в смысле соотношения цис/транс-изомеров с содержанием этилового эфира 3-диметиламино-2-фенилпропионовой кислоты 0,05% (ЖХВР). Формула изобретения
PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение
Номер и год публикации бюллетеня: 35-2003
(73) Новое наименование патентообладателя:
Извещение опубликовано: 20.12.2003
PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
(73) Патентообладатель:
Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 15.03.2004 № 18687
Извещение опубликовано: 10.08.2004 БИ: 22/2004
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 16.01.2006
Извещение опубликовано: 20.12.2007 БИ: 35/2007
|
||||||||||||||||||||||||||
