Патент на изобретение №2201759

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ (ВАРИАНТЫ), И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Композиция включает корень Pulsatillae и/или кору Ulmaceae в количестве от 0 до 100%. Композицию получают экстрагированием измельченного в порошок корня Pulsatillae и/или измельченной в порошок коры Ulmaceae, и, необязательно, измельченного в порошок корня женьшеня и корня Glycyrrhizae в растворителе при температуре ниже 60^oС, фильтрацией и лиофилизацией экстракта. Или смешиванием экстрагированного раствора с обычными вспомогательными веществами, фильтрацией и лиофилизацией полученной смеси, приготовлением из лиофилизированного порошка фармацевтического препарата. Изобретение позволяет повысить стабильность продукта. 4 с. и 4 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, которая в качестве основных ингредиентов содержит лекарственные средства травяного происхождения, и к способу ее получения.

Предшествующий уровень техники
Автор изобретения изобрел фармацевтическую композицию из лекарственных средств травяного происхождения, обладающую противоопухолевой активностью, и способ ее получения, и изобретение защищено патентом Кореи 72982.

Указанный патент раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую корень Pulsatillae (Pulsatilla koreana Nakai, P. cernua, P. danurica, P. ratensis, китайские Pulsatillae, монгольские Pulsatillae) и/или Clematis Chinensis Osbecio (так называемый китайский ломонос) в качестве основных ингредиентов и, необязательно, кору Ulmaceae, семя Armeniacae, корень женьшеня и корень Glycyrrhizae, и способ ее получения.

Виды Pulsatillae являются дикорастущими и встречаются во всем мире, и корень Pulsatillae использовался в качестве противовоспалительного средства, вяжущего средства и гемостатического средства и, таким образом, он использовался для лечения дизентерии в Корее. Известно, что корень Pulsatillae содержит анемонин, протоанемонин и сапонин. Протоанемонин является предшественником анемонина, и они оба могут растворяться в воде, спирте, хлороформе, метиленхлориде и им подобных.

Корень Clematis содержит анемонин, анемонол и сапонин. Он использовался в качестве средства для лечения подагры, мочегонного средства и средства для лечения побочных явлений, связанных с менструацией.

Кора Ulmaceae содержит муцин и таннин и использовалась в качестве болеутоляющего средства и клея.

Корень женьшеня был известен с древних времен на Дальнем Востоке как чудодейственное лекарственное средство. Он использовался в качестве тонизирующего средства, средства для лечения острого гастрита и средства для лечения различных заболеваний, связанных с кровотечением. Недавно появилось сообщение о том, что корень женьшеня обладает противоопухолевой активностью и содержит алкалоиды, сапонины, эфирное масло и т.д.

Корень Glycyrrhizae содержит глицирризин, ликиритин, ликорицидин и ликиритозид и использовался в качестве лекарственного средства от кашля, отхаркивающего средства, потогонного средства и средства для лечения гастрита.

Указанное выше изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью и содержащей в качестве главных ингредиентов экстракт или порошок корня Pulsatillae и/или корня Clematis и, необязательно, экстракт или порошок коры Ulmaceae, семени Armeniacae, корня женьшеня и корня Glycyrrhizae.

С помощью способа, известного из предшествующего уровня, композиция может быть получена путем сушки и измельчения в мелкий порошок каждого из травяных ингредиентов; с помощью экстрагирования травяных ингредиентов в растворителе, выбранном из воды, низшего спирта, хлороформа, метиленхлорида и других, которые могут растворять эффективные ингредиенты трав при температуре 0^oС – точке кипения используемого растворителя – в течение от 30 мин до 24 ч, и затем выпаривания используемого растворителя для получения экстракта; или путем растворения указанного экстракта в воде, спирте или в их смеси. При экстрагировании эффективных ингредиентов каждый вид травы можно экстрагировать независимо или два или более видов трав могут экстрагироваться вместе. Затем экстракт измельчают в порошок и составляют композицию фармацевтического препарата с помощью таких носителей, как лактоза, различные сахара, сахароза, маннит, сорбит и соли неорганических кислот, такие как фосфат кальция, сульфат кальция, силикат алюминия и карбонат кальция; связующих веществ, таких как сахароза, глюкоза, крахмал, желатин, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, этилцеллюлоза, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и растворимая целлюлоза; дезинтеграторов, таких как крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и кристаллическая целлюлоза; смазывающих веществ, таких как стеарат магния и стеарат кальция; смачивающих средств, таких как глицерин, пропиленгликоль и сорбит; консервантов, таких как бензоат натрия, метил п-гидроксибензоат, пропил п-гидроксибензоат, бензалконийхлорид, хлорбутанол и дегидроацетат натрия; растворяющих средств, таких как растворимые спирты и их производные, и различных поверхностно-активных веществ; антиоксидантов, таких как сульфит натрия, полисульфат натрия, метасульфат натрия, бисульфит натрия, ронгалит и аскорбиновая кислота; изотонических средств, таких как хлорид натрия и декстроза; средств, снижающих чувствительность к боли (indolent), таких как бензиловый спирт и хлорбутанол; и мазевых основ, таких как вазелин, жидкий парафин, различные растительные масла, воски и ланолин; и других обычных вспомогательных наполнителей или носителей.

Автор изобретения продолжил интенсивное исследование для усовершенствования противоопухолевой композиции и обнаружил, что композиция, известная из предшествующего уровня, очень неустойчива при хранении, в результате чего она может легко утратить свою фармацевтическую активность через 3-6 месяцев.

Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является предоставление усовершенствованной фармацевтической композиции, которая стабильна и сохраняет свою фармацевтическую эффективность даже при хранении в течение нескольких лет и включает в качестве главных травяных ингредиентов лиофилизированный порошок корня Pulsatillae, коры Ulmaceae или их смесь и, необязательно, один или более дополнительных травяных ингредиентов, выбранных из корня женьшеня и корня Glycyrrhizae, и обычные вспомогательные вещества, такие как ингредиенты, которые использовались в предшествующем изобретении (патент Кореи 72982).

В частности, автор завершил настоящее изобретение открытием, что с целью поддержания эффективности композиции и хранения ее в течение длительного времени травяные ингредиенты следует экстрагировать в растворителе при температуре ниже 60^oС и сразу лиофилизировать.

Подробное описание изобретения
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в качестве главных активных травяных ингредиентов включает от 0 до 100 мас.% корня Pulsatillae и от 0 до 100 мас.% коры Ulmaceae и, необязательно, в качестве дополнительных травяных ингредиентов от 0 до 70 мас.% корня женьшеня и от 0 до 70 мас.% корня Glycyrrhizae, причем содержание компонентов представлено в виде количества высушенных травяных ингредиентов. Предпочтительно содержание корня Pulsatillae и/или коры Ulmaceae составляет более 30 мас.%.

Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью в соответствии с настоящим изобретением может быть получена с помощью:
экстрагирования измельченного в порошок корня Pulsatillae и/или измельченной в порошок коры Ulmaceae и, необязательно, одного или более травяных ингредиентов, выбранных из измельченного в порошок корня женьшеня и измельченного в порошок корня Glycyrrhizae в растворителе при температуре ниже 60^oС, фильтрации и лиофилизации экстракта и смешивания лиофилизированного порошка с обычными вспомогательными веществами, альтернативно, с помощью смешивания указанного выше экстрагированного раствора со вспомогательными веществами с последующей фильтрацией и лиофилизацией смеси, а затем приготовления из лиофилизированного порошка фармацевтического препарата с помощью обычного способа, используемого в фармации.

В случае когда композицию предстоит использовать в виде инъекции, рекомендуется перед лиофилизацией в экстрагированный раствор предварительно добавить вспомогательные вещества, включая консервант, такой как метилпарабен, этилпарабен и пропилпарабен, изотоническое средство, такое как хлорид натрия, и средство, снижающее болевую чувствительность, такое как бензиловый спирт.

В случае когда композицию предстоит использовать в виде капсулы, таблетки, мази или им подобном за исключением формы для инъекций, экстрагированный раствор травяных ингредиентов лиофилизируют, а затем лиофилизированный порошок смешивают с обычными вспомогательными веществами, такими как ингредиенты, используемые в изобретении патента Кореи 72982, для получения фармацевтического препарата с помощью обычного способа, применяемого в фармации.

Растворитель для экстракции травяных ингредиентов может включать воду, низший спирт, ацетон, этилацетат, гексан и их смеси.

Травяные ингредиенты экстрагируют в растворителе при температуре ниже 60^oС и немедленно лиофилизируют. Лиофилизированный порошок травяных ингредиентов, как указано выше, может засыпаться во флакончик и может применяться с помощью добавления в него дистиллированной воды для инъекций, или лиофилизированный порошок может готовиться в виде капсулы, таблетки или мази с помощью обычного способа, используемого в фармации.

В течение одного дня можно вводить приблизительно от 100 мг до 5 г композиции на основе лиофилизированного порошка от одного раза в 1 неделю до 1-3 раз в 1 день. Доза композиции может меняться с учетом пола, возраста, тяжести заболевания пациентов и т.д.

Настоящее изобретение будет объяснено более подробно следующими примерами и экспериментами.

Сравнительный пример 1
6,26 г измельченного в порошок корня Pulsatillae добавляют в 90 мл очищенной воды и смесь нагревают до 60^oС и перемешивают в течение 60 мин, а затем центрифугируют при 3500 об/мин в течение 30 мин. 50 мл центрифугированного раствора фильтруют в стерильной комнате при температуре ниже 60^oС. Полученный раствор превращают в изотонический раствор с помощью добавления NaCl в асептических условиях, затем еще раз фильтруют в стерильных условиях и в асептических условиях разливают по 2,5 мл раствора в ампулы емкостью 3 мл и запаивают их для получения ампул с раствором для инъекций.

Сравнительный пример 2
4 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 2 г измельченной в порошок коры Ulmaceae, 2 г измельченного в порошок корня женьшеня и 1 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 90 мл очищенной воды и смесь перемешивают в течение 60 мин приблизительно при 80^oС с помощью добавления количества очищенной воды, соответствующего количеству отогнанной воды. Полученный в результате раствор охлаждают до комнатной температуры, центрифугируют при 3500 об/мин в течение 30 мин для получения 46 мл экстрагированного раствора. В экстракт добавляют NaCl для получения изотонического раствора. Изотонический раствор фильтруют с помощью обычного способа в стерильной комнате, фильтруют в стерильных условиях и разливают по 2 мл раствора в ампулы емкостью 3 мл, запаивают их и хранят в холодильнике.

Сравнительный пример 3
62,6 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 31,3 г измельченного в порошок корня женьшеня и 10 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 900 мл очищенной воды и экстрагируют в течение 60 мин приблизительно при 60^oС с добавлением количества очищенной воды, соответствующего количеству отогнанной воды. 40 мл полученного в результате раствора фильтруют и концентрируют для получения 26,4 г концентрированного экстракта.

Пример 1
6 г измельченного в порошок корня Pulsatillae добавляют в 100 мл дистиллированной воды и экстрагируют в течение 60 мин при температуре ниже 60^oС при перемешивании. После центрифугирования экстракта при 5000 об/мин в него добавляют 900 мл NaCl в качестве изотонического средства и 160 мг метилпараоксибензоата, фильтруют в стерильных условиях в стерильной комнате и разливают по 5 мл раствора в 20 флакончиков, сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС и герметично закрывают их для получения порошка для инъекций.

Пример 2
6 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 4 г измельченной в порошок коры Ulmaceae и 0,9 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 100 мл дистиллированной воды и экстрагируют в течение 60 мин при температуре ниже 60^oС при перемешивании. После центрифугирования экстрагированного раствора при 5000 об/мин в него добавляют 900 мл NaCI в качестве изотонического средства и 160 мг метилпараоксибензоата в качестве консерванта. Полученную в результате смесь фильтруют в стерильных условиях в стерильной комнате, разливают по 5 мл раствора в 20 флакончиков, сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС и герметично закрывают их для получения порошка для инъекций.

Пример 3
6 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 3 г измельченного в порошок корня женьшеня и 0,9 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 100 мл дистиллированной воды и экстрагируют в течение 60 мин при температуре ниже 60^oС при перемешивании и добавлении количества дистиллированной воды, соответствующего ее расходу при отгонке. После центрифугирования экстрагированного раствора при 5000 об/мин в него добавляют 900 мл NaCl в качестве изотонического средства и 160 мг пропилпараоксибензоата в качестве консерванта. Полученную в результате смесь фильтруют в стерильных условиях в стерильной комнате и разливают в 20 флакончиков емкостью 5 мл, сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС и герметично закрывают их для получения порошка для инъекций.

Пример 4
60 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 40 г измельченной в порошок коры Ulmaceae и 9 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 1000 мл дистиллированной воды и экстрагируют в течение 60 мин при температуре ниже 60^oС при перемешивании с добавлением количества дистиллированной воды, соответствующего количеству отогнанной воды. Экстрагированный раствор центрифугируют при 5000 об/мин и сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС для получения 38,150 мг лиофилизированного порошка.

Пример 5
60 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 60 г измельченной в порошок коры Ulmaceae и 9 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 1000 мл 50% (об. /об.) этанола и экстрагируют в течение 60 мин при температуре 50-60^oС с добавлением количества спирта, соответствующего количеству отогнанного спирта. Экстрагированный раствор центрифугируют при 5000 об/мин и сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС для получения 45,150 мг лиофилизированного порошка.

Пример 6
60 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 30 г измельченного в порошок корня женьшеня и 9 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 1000 мл 50% (об./об.) водного раствора ацетона и экстрагируют в течение 60 мин при температуре 50-60^oС с добавлением количества растворителя, соответствующего количеству отогнанного растворителя. Экстрагированный раствор центрифугируют при 5000 об/мин и сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС для получения 34,650 мг лиофилизированного порошка.

Пример 7
6 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 4 г измельченной в порошок коры Ulmaceae и 0,9 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 100 мл 70% (об./об.) этанола и экстрагируют в течение 60 мин при температуре ниже 60^oС при перемешивании и добавлении количества растворителя, соответствующего количеству отогнанного растворителя. После центрифугирования экстрагированного раствора при 5000 об/мин в него добавляют 900 мл NaCl в качестве изотонического средства и 160 мг метилпараоксибензоата в качестве консерванта. Полученную в результате смесь фильтруют в стерильных условиях в стерильной комнате, разливают по 5 мл раствора в 20 флакончиков, сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС и запаивают их для получения порошка для инъекций.

Пример 8
10 г измельченной в порошок коры Ulmaceae добавляют в 100 мл 50% (об. /об. ) этанола и экстрагируют в течение 60 мин при температуре ниже 60^oС при перемешивании. Экстрагированный раствор центрифугируют при 5000 об/мин и в него добавляют 900 мл NaCl в качестве изотонического средства и 160 мг метилпараоксибензоата в качестве консерванта. Полученную в результате смесь фильтруют в стерильных условиях в стерильной комнате, разливают по 5 мл раствора в 20 флакончиков емкостью 20 мл, сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС и запаивают их для получения порошка для инъекций.

Пример 9
60 г измельченного в порошок корня Pulsatillae, 60 г измельченной в порошок коры Ulmaceae и 9 г измельченного в порошок корня Glycyrrhizae добавляют в 1000 мл гексана и экстрагируют в течение 90 мин при температуре ниже 60^oС при перемешивании и добавлении количества гексана, соответствующего количеству отогнанного гексана. Экстрагированный раствор центрифугируют при 5000 об/мин и полученный в результате раствор сразу лиофилизируют при температуре ниже -40^oС для получения лиофилизированного порошка.

Пример 10
Лиофилизированный экстракт, полученный в примере 4, мг – 150
Кристаллическая целлюлоза, мг – 50
Лактоза, мг – 50
Стеарат магния, мг – 3
Указанные выше ингредиенты прессуют в таблетки с помощью обычного способа и запаивают в алюминиевую фольгу.

Пример 11
Лиофилизированный экстракт, полученный в примере 6, мг – 150
Лактоза, мг – 30
Кукурузный крахмал, мг – 30
Тальк, мг – 5
Стеарат магния, мг – 3
Указанные выше ингредиенты засыпают в твердые желатиновые капсулы с помощью обычного способа и запаивают в алюминиевую фольгу.

Пример 12
Лиофилизированный экстракт, полученный в примере 5, мг – 1000
Обычная мазевая основа – Сколько потребуется
Указанные выше ингредиенты смешивают в порции мази по 10 г, помещают в алюминиевый тюбик и герметично закрывают.

Эксперимент 1
Острая токсичность
Лиофилизированный порошок, полученный в примере 1, вводят 8 крысам массой 234-276 г, в результате чего установленная LD₅₀ составляет 800 мг/кг.

Эксперимент 2
Противоопухолевый эффект
Для развития опухолей 30 мышам массой около 25 г подкожно вводят 0,1 мл суспензии клеток саркомы 160 (110⁶ клеток). Через 6 дней 10 мышам 1 раз/день подкожно вводят 0,15 мл инъекционного раствора, приготовленного растворением порошка для инъекций, полученного в примере 1, в 5 мл дистиллированной воды, а другим 10 мышам один раз/день подкожно вводят 0,15 мл раствора для инъекций, полученного в сравнительном примере 1. В то же время 10 другим мышам (контрольная группа) в течение 10 дней инъецируют 0,15 мл физиологического солевого раствора.

По 9 мышей из каждой группы, получавших лечение инъекциями раствора из примера 1 и сравнительного примера 1, были излечены с помощью инъекций в течение 15 дней. В каждой из этих групп на 16-й день погибло по одной мыше, тогда как в контрольной группе, начиная с 10-го по 15-й день погибли все 10 мышей.

Эксперимент 3
Противоопухолевый эффект
Для развития опухолей 30 мышам массой около 25 г подкожно вводят 0,1 мл суспензии клеток саркомы 180 (110⁶ клеток). Через 6 дней 10 мышам 1 раз/день подкожно вводят 0,15 мл инъекционного раствора, приготовленного растворением порошка для инъекций, полученного в примере 1, в 5 мл дистиллированной воды (группа 1), а другим 10 мышам один раз/день подкожно вводят 0,15 мл раствора для инъекций, полученного в сравнительном примере 1, хранившегося в течение 6 месяцев в холодильнике (группа 2), и 10 другим мышам в качестве контрольной группы в течение 10 дней инъецируют 0,15 мл физиологического солевого раствора (группа 3).

В группе 1 в течение 15 дней с помощью инъекции было излечено 9 мышей, и 1 мышь погибла на 17-й день. В группе 2 в течение 15 дней с помощью инъекции было излечено 3 мыши, 1 мышь погибла на 12-й день, 3 мыши погибли на 15-й день и 3 мыши погибли на 17-й день. Все 10 мышей из группы 3 погибли, начиная с 10-го дня по 15-й день.

Эксперимент 4
Противоопухолевый эффект
Для развития опухолей 48 мышам массой около 25 г подкожно вводят 0,1 мл суспензии клеток саркомы 180 (110⁶ клеток). Начиная с 9-го дня (терминальная стадия рака) 7 мышам 1 раз в день подкожно вводят 0,15 мл образца инъекционного раствора, приготовленного растворением порошка для инъекций, полученного в примере 3, в 5 мл дистиллированной воды (группа 1), другим 7 мышам 2 раза/день подкожно вводят 0,15 мл образца раствора для инъекций, полученного в примере 3 (группа 2), другим 7 мышам 1 раз/день вводят 0,15 мл образца инъекционного раствора, полученного в сравнительном примере 1 (группа 3), другим 7 мышам 2 раза/день подкожно вводят 0,15 мл образца раствора для инъекций, полученного в сравнительном примере 1 (группа 4), 7 другим мышам 1 раз/день подкожно вводят 0,15 мл образца раствора для инъекций, полученного в сравнительном примере 1, который хранился в течение 3 месяцев в холодильнике (группа 5), 7 другим мышам 2 раза/день подкожно вводят 0,15 мл образца раствора для инъекций, полученного в сравнительном примере 1, который хранился в течение 6 месяцев в холодильнике (группа 6), и 6 других мышей используют в качестве контрольной группы.

В группе 1 и в группе 3 вследствие развития злокачественной опухоли по одной мыши погибли на 15-й день, по одной мыши погибли на 17-й день, по одной мыши погибли на 18-й день и по одной мыши погибли на 20-й день, в то время как с помощью инъекции в течение 20 дней в каждой группе было излечено по 3 мыши (на 29-й день развития злокачественной опухоли).

В группе 2 и группе 4 вследствие развития злокачественной опухоли по одной мыши погибли на 16-й день, по одной мыши погибли на 18-й день, по одной мыши погибли на 19-й день и по одной мыши погибли на 21-й день, в то время как с помощью инъекции в течение 19 дней в каждой группе было излечено по 3 мыши (на 28-й день развития злокачественной опухоли).

В группе 5 одна мышь погибла на 15-й день вследствие развития злокачественной опухоли, одна мышь погибла на 17-й день, одна мышь погибла на 18-й день, одна мышь погибла на 19-й день и одна мышь погибла на 21-й день, в то время как с помощью инъекции в течение 21 дня было излечено 2 мыши.

В группе 6 одна мышь погибла на 15-й день вследствие развития злокачественной опухоли, одна мышь погибла на 16-й день, одна мышь погибла на 18-й день, одна мышь погибла на 19-й день и две мыши погибли на 20-й день, в то время как с помощью инъекции в течение 20 дней была излечена одна мышь.

В группе 7 все мыши на 15-й день погибли вследствие развития злокачественной опухоли.

Эксперимент 5
Клиническое испытание на добровольце введением инъекции, приготовленной растворением порошка для инъекции из примера 1, в дистиллированной воде для инъекций
Пациент:
Имя: Ким Мьюнг-Вон (возраст 36 лет, мужчина)
Адрес: #6-501, Moran 2cha Apt., Shingi-dong, Dong-gu, Taegu, Korea
Вид заболевания: Запущенный рак щитовидной железы
Диагноз: поставлен 7 мая 1992 г. в главном госпитале, филиале Йонгнамского университета.

Длительность введения препарата: с 16 мая 1992 г. по 20 октября 1992 г.

Лечение с использованием лекарственного препарата: в течение 4 дней проводили внутривенные инъекции по 12 мл 1 раз/день, в то время как 2 раза/день в течение 8 дней (всего 15 раз) проводили инъекцию 10 мл инъекционного препарата в выступающую опухоль, и затем в течение 25 дней инъекционное лечение не проводили. После этого повторили инъекционное лечение путем внутривенной инъекции и непосредственной инъекции в выступающую опухоль, как указано выше, в результате чего опухоль полностью исчезла. Через 5 лет в главном госпитале, филиале Йонгнамского университета и в главном госпитале, филиале Чангнамского университета сделано заключение о том, что пациент был полностью излечен.

Эксперимент 6
Клиническое испытание на добровольце введением инъекции, приготовленной растворением порошка для инъекций из примера 2, в дистиллированной воде для инъекции
Пациент:
Имя: Ким Чул-Ки (возраст 50 лет, мужчина)
Адрес: #1223-404, Mokdong Apt., Shinjung-dong, Yangchon-gu, Seoul, Korea
Вид заболевания: Запущенный рак легких. Потеря веса, кашель, мокрота с кровью, одышка вследствие остаточного рака после операции.

Диагноз: поставлен 18 мая 1989 г. в Христианском госпитале в Вонджу, филиале Йонсейского университета.

Длительность введения препарата: с 3 сентября 1989 г. по 5 марта 1990 г.

Лечение с использованием лекарственного препарата: в течение 4 дней проводили внутривенные инъекции по 10 мл 1 раз/день, а затем в течение 3 недель лечение не проводилось. Такое же лечение проводили повторно в течение 7 месяцев, в результате чего опухоль и связанные с ней симптомы полностью исчезли. Через 6 лет в главном госпитале, филиале Йонсейского университета и в главном госпитале, филиале Чунгнамского университета сделано заключение о том, что пациент был полностью излечен.

Эксперимент 7
Клиническое испытание на добровольце введением инъекции, приготовленной растворением порошка для инъекций из примера 2, в дистиллированной воде для инъекции
Пациент:
Имя: Су Санг-Бонг (возраст 35 лет, мужчина)
Адрес: 756, Shibang-ri, Jangmok-myeon, Geohje-gun, Kyungsangnam-do, Korea
Вид заболевания: Запущенный рак прямой кишки. Потеря веса и сильная боль вследствие остаточного рака после частичного хирургического удаления опухоли.

Диагноз: поставлен 19 июля 1991 г. в Гошинском медицинском центре в Пусане.

Длительность введения препарата: с 19 ноября 1991 г. по 12 мая 1992 г.

Лечение с использованием лекарственного препарата: в течение 4 дней проводили внутривенные инъекции по 12 мл 1 раз/день, а затем в течение 3 недель лечение не проводилось. Такое же лечение повторно проводили в течение 7 месяцев, в результате чего остаточная опухоль полностью исчезла. Через 6 лет после введения препарата в Гошинском медицинском центре и в главном госпитале, филиале Чунгнамского университета сделано заключение о том, что пациент был полностью излечен.

Эксперимент 8
Клиническое испытание на добровольце введением инъекции, приготовленной растворением порошка для инъекций из примера 3, в дистиллированной воде для инъекций
Пациент:
Имя: Парк Джу-Санг (возраст 45 лет, мужчина)
Адрес: 15/2, 387-3, Bugok 1-dong, Kumjeong-gu, Pusan, Korea
Вид заболевания: Запущенный рак желудка. Чувство тяжести в желудке, диспепсия и потеря веса.

Диагноз: поставлен 29 декабря 1989 г. в Гошинском медицинском центре в Пусане.

Длительность введения препарата: с 1 марта 1990 г. по 29 сентября 1990 г.

Лечение с использованием лекарственного препарата: в течение 4 дней проводили внутривенные инъекции по 12 мл 1 раз/день и одновременно 4 раза/день пациент принимал внутрь по 173 мг образца препарата. Внутривенную инъекцию проводили таким образом, что она проводилась в течение 4 дней, а затем в течение 4 недель лечение не проводилось, в то время как введение препарата внутрь продолжалось. В результате симптомы полностью исчезли, и при биопсии подтверждено, что у пациента нет опухоли. Через 6 лет в Гошинском медицинском центре сделано заключение о том, что пациент был полностью излечен.

Эксперимент 9
Клиническое испытание на добровольце введением инъекции, приготовленной растворением порошка для инъекций из примера 5, в дистиллированной воде для инъекций
Пациент:
Имя: Ли Бок-До (возраст 65 лет, мужчина)
Адрес: 322-81, Chosan-ri, Hwagok-myeon, Yangsan-gun, Kyungsangbuk-do, Korea
Вид заболевания: Запущенный рак печени. Асцит, диспепсия и потеря веса вследствие остаточного рака после частичного хирургического удаления опухоли.

Диагноз: поставлен 8 апреля 1994 г. в Гошинском медицинском центре в Пусане.

Длительность введения препарата: с 31 мая 1994 г. по 30 декабря 1994 г.

Лечение с использованием лекарственного препарата: в течение 4 дней проводили внутривенные инъекции по 9 мл и одновременно 4 мл образца 1 раз/день вводили непосредственно в остаточную опухоль в печени в течение 3 дней, а затем в течение 3 недель лечение не проводилось. Такое же лечение повторно проводили 3 раза, а затем с четвертого цикла лечения проводились только внутривенные инъекции, в результате чего остаточная опухоль полностью исчезла. Через 3 года в Гошинском медицинском центре и в главном госпитале, филиале Чунгнамского университета сделано заключение о том, что пациент был полностью излечен.

Тест 1 (исследование стабильности)
Образцы лиофилизированного порошка для инъекций, полученного в примерах в соответствии с настоящим изобретением, хранились в течение 2 лет, а затем растворялись в дистиллированной воде для инъекций. Полученный в результате светло-коричневый раствор был прозрачным, и в нем не было осадка.

Тест 2 (исследование стабильности)
Образцы раствора для инъекций, полученного в сравнительном примере 2, хранили соответственно в течение 1 месяца, 2 месяцев и 3 месяцев. В полученных растворах через 1 месяц выпадал осадок, а через 3 месяца растворы были мутными, и их нельзя было использовать для инъекций.

Эффекты изобретения
Как видно из представленных выше экспериментов, противоопухолевые композиции, известные из предшествующего уровня, чувствительны к влаге и даже при хранении в холодильнике они легко портятся и их эффективность резко снижается, в результате чего их нельзя хранить в течение длительного времени, и поэтому они не могут использоваться в качестве лекарственного препарата.

Однако композиции настоящего изобретения, которые получают с помощью экстрагирования травяных ингредиентов при температуре ниже 60^oС и после экстрагирования немедленно лиофилизируют, качество и эффективность экстрактов не меняются после длительного хранения, в результате чего они могут безопасно использоваться.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, полученная экстрагированием от 0 до 100 мас.% измельченного в порошок корня Pulsatillae и от 0 до 100 мас.% измельченной в порошок коры Ulmaceae, при условии, что содержание обоих составляющих не является нулем одновременно, в растворителе при температуре ниже 60^oС, фильтрацией и лиофилизацией экстракта, а затем смешиванием лиофилизированного порошка с обычными вспомогательными веществами или смешиванием указанного выше экстрагированного раствора с вспомогательными веществами, затем фильтрацией и лиофилизацией смеси, а затем получением из лиофилизированного порошка фармацевтического препарата с помощью обычного способа, используемого в фармации.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, полученная экстрагированием от 0 до 100 мас.% измельченного в порошок корня Pulsatillae и от 0 до 100 мас.% измельченной в порошок коры Ulmaceae, при условии, что содержание корня Pulsatillae и коры Ulmaceae составляет более 30 мас.%, и одного или более ингредиентов, выбранных из 0-70 мас.% измельченного в порошок корня женьшеня и 0-70 мас.% корня Glycyrrhizae в растворителе при температуре ниже 60^oС, фильтрацией и лиофилизацией экстракта, и смешиванием лиофилизированного порошка со вспомогательными веществами или смешиванием экстрагированного раствора со вспомогательными веществами, фильтрацией и лиофилизацией смеси, а затем получением из лиофилизированного порошка фармацевтического препарата с помощью обычного способа, используемого в фармации.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой растворитель выбран из воды, спирта, ацетона, этилацетата и их смесей, и композиция приготовлена в форме, выбранной из порошка, гранулы, таблетки, капсулы, порошка для инъекций и мази.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой вспомогательные вещества представляют собой одно или более соединений, выбранных из разбавителя, связывающего средства, дезинтегрирующего агента, консерванта, средства, снижающего чувствительность к боли, изотонического средства и смазывающего средства.

5. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, включающий экстрагирование от 0 до 100 мас.% измельченного в порошок корня Pulsatillae и от 0 до 100 мас.% измельченной в порошок коры Ulmaceae, при условии, что содержание обоих составляющих не является нулем одновременно, в растворителе при температуре ниже 60^oС, фильтрацию и лиофилизацию экстракта и смешивание лиофилизированного порошка со вспомогательными веществами или смешивание указанного выше экстрагированного раствора с обычными вспомогательными веществами, затем фильтрацию и лиофилизацию смеси, а затем получение из лиофилизированного порошка фармацевтического препарата с помощью обычного способа, используемого в фармации.

6. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью, включающий экстрагирование от 0 до 100 мас.% измельченного в порошок корня Pulsatillae и от 0 до 100 мас.% измельченной в порошок коры Ulmaceae, при условии, что содержание корня Pulsatillae и коры Ulmaceae составляет более 30 мас. %, и одного или более ингредиентов, выбранных из 0-70 мас. % измельченного в порошок корня женьшеня и 0-70 мас.% корня Glycyrrhizae в растворителе при температуре ниже 60^oС, фильтрацию и лиофилизацию экстракта, и смешивание лиофилизированного порошка со вспомогательными веществами или смешивание экстрагированного раствора со вспомогательными веществами, фильтрацию и лиофилизацию смеси, а затем получение из лиофилизированного порошка фармацевтического препарата с помощью обычного метода, используемого в фармации.

7. Способ по п.5 или 6, в котором растворитель выбран из воды, спирта, ацетона, этилацетата и их смесей, и композиция приготовлена в форме, выбранной из порошка, гранулы, таблетки, капсулы, порошка для инъекций и мази.

8. Способ по п.5 или 6, в котором вспомогательные вещества представляют одно или более соединений, выбранных из разбавителя, связывающего средства, дезинтегрирующего агента, консерванта, средства, снижающего чувствительность к боли, изотонического средства и смазывающего средства.

Приоритет по пунктам:
03.11.1998 и 11.11.1998 по пп.1, 3-5, 7, 8;
11.11.1998 по пп.2 и 6.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 04.11.2005

Извещение опубликовано: 20.10.2006 БИ: 29/2006