Патент на изобретение №2201749

(54) СОЕДИНЕНИЯ СО СРОДСТВОМ И ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬЮ ХЕЛАТООБРАЗОВАНИЯ С ЭЛЕМЕНТАМИ ПЕРВОГО ПЕРЕХОДНОГО РЯДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ И ДИАГНОСТИКЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине. Описан способ ингибирования роста бактериальных и грибковых клеток на поверхности или в растворе, включающий комплексообразователь формулы I

где p, q, r, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в формуле изобретения, при этом молекулярная масса указанного комплексообразователя не превышает 2000 со сродством и избирательностью хелатообразования с элементами первого переходного ряда. Введение свободного или связанного соединения или физиологических солей свободного или связанного соединения приводит к снижению биологической доступности элементов первого переходного ряда in vivo и/или удалению из организма элементов первого переходного ряда элементов со сходными химическими свойствами. Данные характеристики делают такие соединения применимыми в лечении заболеваний, связанных с избытком в организме элементов первого переходного ряда и элементов со сходными химическими свойствами. Изобретение демонстрирует, что такие соединения ингибируют деление клеток млекопитающих, бактериальных и грибковых клеток и, таким образом, являются применимыми для лечения опухолевых, инфекционных, воспалительных заболеваний, иммунного ответа и для прерывания беременности. Соединения способны понижать биологическую доступность тканевого in vivo, и они применимы в лечении повреждения ткани, опосредованного свободными радикалами, и повреждения ткани, опосредованного окислительными процессами. При объединении до введения в комплекс с катионами радиоактивных или проявляющих парамагнитные свойства элементов первого переходного ряда или элементов, обладающих химическими свойствами, сходными с таковыми элементов первого переходного ряда, полученные комплексы применимы в качестве диагностических средств в области ядерной медицины и магнитно-резонансной визуализации (МЗВ). 10 с. и 37 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Тю

Формула изобретения

1. Способ ингибирования роста бактериальных и грибковых клеток на поверхности или в растворе, включающий введение на указанную поверхность или в указанный раствор комплексообразователя, имеющего формулу

где каждый из р и q независимо представляет собой целое число от 2 до 3;
r представляет собой целое число 1 или 2;
каждый из R², R³ и R⁴ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹ выбран из группы, включающей R², R³ и R⁴ и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из указанных выше заместителей и радикалы, выбранные из группы, включающей



-OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил или взятые вместе, они образуют кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо представляет собой Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкилокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух комплексообразователей формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и их физиологические соли, при условии, что молекулярная масса указанного комплексообразователя не превышает 2000.

2. Способ по п.1, где указанной поверхностью является поверхность тела человека.

3. Способ по п.1, где указанный комплексообразователь добавляют в раствор.

4. Способ лечения состояний, зависящих от биологической доступности элементов первого переходного ряда у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества комплексообразователя, имеющего формулу

где каждый из р и q независимо представляет собой целое число от 2 до 3;
r представляет собой целое число 1 или 2;
каждый из R², R³ и R⁴ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹ выбран из группы, включающей R², R³ и R⁴ и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый одним или несколькими тиа, алкенил прерываемый одним или несколькими тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из указанных выше и радикалы, выбранные из группы, включающей



OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил или взятые вместе, они образуют кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо представляет собой Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкилокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух комплексообразователей формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и их физиологические соли при условии, что молекулярная масса указанного комплексообразователя не превышает 2000; и указанный комплексообразователь находится в фармацевтически приемлемом носителе.

5. Способ лечения состояний, связанных с повышенными уровнями содержания элементов первого переходного ряда у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества комплексообразователя, имеющего формулу

где каждый из р и q независимо представляет собой целое число от 2 до 3;
r представляет собой целое число 1 или 2;
каждый из R², R³ и R⁴ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹ выбран из группы, включающей R², R³ и R⁴ и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый одним или несколькими тиа, алкенил прерываемый одним или- несколькими тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из указанных выше и радикалы, выбранные из группы, включающей



-OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или взятые вместе, они образуют кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо представляет собой Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкилокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух комплексообразователей формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и их физиологические соли при условии, что молекулярная масса указанного комплексообразователя не превышает 2000; и указанный комплексообразователь находится в фармацевтически приемлемом носителе.

6. Способ по п.4, где указанные состояния опосредованы репродукцией ДНК- или РНК-вирусов.

7. Способ по п.4, где указанные состояния опосредованы клеточной пролиферацией.

8. Способ по п.7, где указанным состоянием является опухолевое заболевание.

9. Способ по п.7, где указанным состоянием является инфекционное заболевание, вызванное бактериями.

10. Способ по п.7, где указанным состоянием является инфекционное заболевание, вызванное грибками.

11. Способ по п.7, где указанным состоянием является инфекционное заболевание, вызванное простейшими.

12. Способ по п.7, где указанным состоянием является воспалительное состояние.

13. Способ по п.7, где указанным состоянием является иммунное нарушение.

14. Способ по п.7, где указанным состоянием является прерывание беременности.

15. Способ по п.7, где указанным состоянием является состояние, далее опосредованное пролиферацией остеокластов.

16. Способ по п.4, где указанные состояния опосредованы разрушением ткани по свободно-радикальному или окислительному механизму.

17. Способ по п.16, где указанные состояния выбраны из группы, включающей ревматоидный артрит и родственные заболевания.

18. Способ по п.5, где указанные состояния выбраны из группы, включающей гемахроматоз, гемосидероз и болезнь Вильсона.

19. Способ по пп.1, 4 или 5, где, по крайней мере, два из указанных R¹ выбраны из группы, включающей радикалы, содержащие фосфоновую кислоту, радикалы, содержащие сложный моноэфир фосфоновой кислоты, радикалы, содержащие карбоновую кислоту, и их сочетание.

20. Фармацевтическая композиция для лечения физиологических состояний, зависящих от биологической доступности элементов первого переходного ряда, содержащая эффективное количество соединения формулы

где каждый из р и q независимо представляет собой целое число от 2 до 3;
r представляет собой целое число 1 или 2;
каждый из R², R³ и R⁴ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹ выбран из группы, включающей R², R³ и R⁴ и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из приведенных выше и радикалы, выбранные из группы, включающей



-OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или взятые вместе, они образуют кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо представляет собой Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры; и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух соединений формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и их физиологические соли при условии, что молекулярная масса указанного соединения не превышает 2000; в фармацевтически приемлемом носителе.

21. Соединения, имеющие формулу

где каждый из р и q независимо представляет собой целое число от 2 до 3;
r представляет собой целое число 1 или 2;
каждый из R², R³ и R⁴ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹ выбран из группы, включающий R², R³, R⁴, за исключением Н, и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио,
алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из указанных выше и радикалы, выбранные из группы, включающей



-OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или взятые вместе, они образуют кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо представляет собой Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, по крайней мере, две из указанных R¹ и R⁴ групп содержат два смежных атома углерода, непосредственно присоединенные к атомам азота, атом углерода в положении относительно к атому азота замещен гидрокси и, по крайней мере, одним членом, выбранным из группы, включающей гидроксиметил, алкоксиметил, алкеноксиметил, арилоксиметил и их сочетанием; и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух соединений формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и их физиологические соли при условии, что молекулярная масса указанного соединения не превышает 2000.

22. Соединение по п.21, где катионами указанных физиологических солей являются натрий или N-метилглюкамин.

23. Способ ингибирования роста бактерий или грибков на поверхности или в растворе, включающий нанесенные на указанную поверхность или в указанный раствор комплексообразователя, имеющего формулу

где каждый из t, u и v независимо равен от 2 до 3;
w представляет собой целое число от 1 до 4;
каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹¹ выбран из группы, включающей R¹² и R¹³ и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из указанных выше и радикалы, выбранные из группы, включающей



-OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или взятые вместе, они образуют двухвалентную связывающую группу между атомами, к которым они присоединены, образуя таким образом кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух соединений формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и их физиологические соли, при условии, что молекулярная масса указанного комплексообразователя не превышает 2000.

24. Способ по п.23, где указанной поверхностью является поверхность тела человека.

25. Способ по п.23, где указанный комплексообразователь добавляют в раствор.

26. Способ лечения состояний, зависящих от биологической доступности элементов первого переходного ряда у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества комплексообразователя, имеющего формулу

где каждый из t, u и v независимо равен от 2 до 3;
w представляет собой целое число от 1 до 4;
каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹¹ выбран из группы, включающей R¹² и R¹³ и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа,
алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из приведенных выше заместителей и радикалы, выбранные из группы, включающей



OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил или арил или все они вместе взятые, образующие двухвалентную связывающую группу между атомами, к которым они присоединены, образуя таким образом кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух комплексообразователей формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и при условии, что молекулярная масса указанного комплексообразователя не превышает 2000.

27. Способ лечения состояний, связанных с повышенными уровнями содержания элементов первого переходного ряда у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества комплексообразователя, имеющего формулу

где каждый из t, u и v независимо равен от 2 до 3;
w представляет собой целое число от 1 до 4;
каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹¹ выбран из группы, включающей R¹² и R¹³ и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из указанных выше и радикалы, выбранные из группы, включающей



OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или взятые вместе, они образуют двухвалентную связывающую группу между атомами, к которым они присоединены, образуя таким образом кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух комплексообразователей формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; при условии, что молекулярная масса указанного комплексообразователя не превышает 2000.

28. Способ по п.26, где указанные состояния опосредованы репродукцией ДНК- или РНК-вирусов.

29. Способ по п.26, где указанные состояния опосредованы клеточной пролиферацией.

30. Способ по п.29, где указанным состоянием является опухолевое заболевание.

31. Способ по п.29, где указанным состоянием является инфекционное заболевание, вызванное бактериями.

32. Способ по п.29, где указанным состоянием является инфекционное заболевание, вызванное грибками.

33. Способ по п.29, где указанным состоянием является инфекционное заболевание, вызванное простейшими.

34. Способ по п.29, где указанным состоянием является воспалительное состояние.

35. Способ по п.29, где указанным состоянием является иммунное нарушение.

36. Способ по п.29, где указанным состоянием является прерывание беременности.

37. Способ по п.29, где указанным состоянием является состояние, далее опосредованное пролиферацией остеокластов.

38. Способ по п. 26, где указанные состояния опосредованы разрушением ткани по свободнорадикальному или окислительному механизму.

39. Способ по п.38, где указанные состояния выбраны из группы, включающей ревматоидный артрит и родственные заболевания.

40. Способ по п.27, где указанные состояния выбраны из группы, включающей гемахроматоз, гемосидероз и болезнь Вильсона.

41. Способ по пп.23, 26 или 27, где каждый из t, и, и v = 2, и w = 1.

42. Способ по п.41, где, по крайней мере, два из указанных ¹ выбраны из группы, включающей радикалы, содержащие фосфоновую кислоту, радикалы, содержащие сложный моноэфир фосфоновой кислоты, радикалы, содержащие карбоновую кислоту и их сочетание.

43. Способ по пп.23, 26 или 27, где каждый из t, u, и v = 2, и w = 2.

44. Способ по пп.43, где, по крайней мере, два из указанных R¹ выбраны из группы, включающей радикалы, содержащие фосфоновую кислоту, радикалы, содержащие сложный моноэфир фосфоновой кислоты, радикалы, содержащие карбоновую кислоту и их сочетание.

45. Фармацевтическая композиция для лечения физиологических состояний, зависящих от биологической доступности элементов первого переходного ряда, содержащая эффективное количество соединения формулы

где каждый из t, u и v независимо равен от 2 до 3;
w представляет собой целое число от 1 до 4;
каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹¹ выбран из группы, включающей R¹² и R¹³ и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1; и
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из приведенных выше заместителей и радикалы, выбранные из группы, включающей



-OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или взятые вместе, они образуют двухвалентную связывающую группу между атомами, к которым они присоединены, образуя таким образом кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и где, необязательно, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух соединений формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и их физиологические соли при условии, что молекулярная масса указанного соединения не превышает 2000; и фармацевтически приемлемый носитель.

46. Соединения формулы

где каждый из t, u и v независимо равен от 2 до 3;
w представляет собой целое число от 1 до 4;
каждый из R¹² и R¹³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, их галогензамещенные производные;
R¹¹ выбран из группы, включающий R¹², R¹³, за исключением Н, и радикалы формулы

где каждый из R⁴¹, R⁴² и R⁴³ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил и их галогензамещенные производные;
R⁴⁴ выбран из группы, включающей Н, гидрокси, амино, алкил, алкил прерываемый окса, алкокси, арил, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
n = 0 или 1;
Х выбран из группы, включающей алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенокси, арилокси, арилтио, алкил прерываемый одним или несколькими окса, алкенил прерываемый одним или несколькими окса, алкил прерываемый тиа, алкенил прерываемый тиа, арилоксиалкил, алкоксиарил, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил, гидроксиарилалкил, галогензамещенные производные каждого из указанных выше и радикалы, выбранные из группы, включающей



-OR⁴⁶

-S-R⁴⁶
-CHO









где каждый из R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ независимо представляет собой описанные выше заместители;
каждый из R⁴⁶ и R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или взятые вместе, они образуют двухвалентную связывающую группу между атомами, к которым они присоединены, образуя таким образом кольцевую структуру;
каждый из R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, арил, алкокси, алкил прерываемый одним или несколькими окса, арилоксиалкил, алкоксиарил и их галогензамещенные производные;
каждый из R⁵⁰, R⁵¹ и R⁵² независимо выбран из группы, включающей Н, алкил, алкенил, арил, арилалкил, алкокси, алкилтио, алкенилокси, алкенилтио, арилокси, арилтио, аминоалкил, аминоалкенил, аминоарил, аминоарилалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиарил и гидроксиарилалкил;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
и, где, по крайней мере, две из указанных R¹¹ групп содержат, по меньшей мере, два смежных атома углерода, непосредственно присоединенные к атомам азота, атомам углерода в положении относительно атома азота замещен гидрокси и, по крайней мере, одним членом, выбранным из группы, включающей: гидроксиметил, алкоксиметил, алкеноксиметил, арилоксиметил и их сочетания; и где, необязательно, любые два из R¹¹, R¹², и R¹³ объединены с образованием кольцевой структуры;
и их димеры, где указанные димеры образованы путем ковалентного присоединения двух соединений формулы (I) через связывающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и их физиологические соли при условии, что молекулярная масса указанного комплексообразователя не превышает 2000.

47. Соединение по п.46, где катионами указанных физиологических солей являются натрий или N-метилглюкамин.

РИСУНКИ

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 33-2003

(73) Патентообладатель:

ХЕЛАТОР ЛЛС (US)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 25.08.2003 № 17335

Извещение опубликовано: 27.11.2003

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 25.06.2009

Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010