Патент на изобретение №2201419

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВОЙ СОЛИ 6-[3-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБАМИНО]-ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] – пенициллановой кислоты (клоксациллина) – высокоэффективного антибиотика. Способ осуществляется путем синтеза клоксациллина ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты в водно-ацетоновой среде хлорангидридом 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты при поддержании водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН, выделения клоксациллина в форме кислоты из полученного раствора при доведении водородного показателя среды до 2,5-3,5 рН, растворения гидратированной пасты клоксациллина – кислоты в бутаноле при добавлении в суспензию раствора гидроокиси натрия, кристаллизации продукта в процессе отгонки водно-бутанольного азеотропа из реакционной массы под вакуумом с последующей фильтрацией и сушкой натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] – пенициллановой кислоты (клоксациллина) под вакуумом. Заявляемый способ обеспечивает возможность получения продукта с выходом 85-91% от теории в пересчете на 6-АПК. Препарат, полученный заявленным способом, представляет собой белый кристаллический порошок с удельным вращением 168,5((1% раствор в свежепрокипяченой воде). Оптическая плотность 1% раствора в воде при 430 нм, обусловленная наличием светопоглощающих примесей (производными пеницилленовой кислоты), составляет 0,02-0,04 (в кювете с толщиной слоя 10 мм). Технический результат – упрощение технологического процесса и снижение сырьевых затрат. 1 табл.

Предлагаемое изобретение относится к получению высокоэффективного антибиотика – натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (клоксациллина).

Известны способы получения натриевой соли клоксациллина взаимодействием триметилсилильных производных 6-аминопенициллановой кислоты или ее соли с 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбонилхлоридом в среде органического растворителя с последующим гидролизом образовавшегося триметилсилильного производного клоксациллина и выделением целевого продукта из органического слоя действием щелочных солей натрия. В качестве силилирующего агента используется триметилхлорсилан [патент США 4182709] или N-триметилсилилацетамид [патент США 4181656]. Существенными недостатками перечисленных способов являются многостадийность процесса, использование дорогостоящих видов сырья (N-триметилсилилацетамида или триметихлорсилана), возможность загрязнения целевого продукта органическими аминами, используемыми в качестве акцепторов протонов.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ по патенту США 4912211, в соответствии с которым синтез клоксациллина осуществляется в водно-ацетоновой среде при взаимодействии натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты с 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбонилхлоридом. Из полученного раствора после удаления метиленхлорида и доведения величины водородного показателя до 2,5 рН клоксациллин в форме кислоты экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридный слой промывают водой, затем продукт переводят в водный слой при доведении водородного показателя среды до 7 рН, слои разделяют, водный слой обрабатывают активированным углем и подвергают лиофилизации. Полученный продукт растворяется в абсолютном этаноле, раствор фильтруется. Кристаллизация клоксациллина осуществляется в результате нагревания полученного раствора до 30^oС и затем охлаждения до 10^oС. После фильтрации, промывки осадка на фильтре и сушки под вакуумом получают натриевую соль клоксациллина моногидрат с чистотой 96,2% и выходом 90,9%.

Основными недостатками способа по прототипу являются сложность технологического процесса, применение дорогостоящей операции лиофилизации раствора, использование в одном технологическом процессе ацетона, метиленхлорида и этанола.

Заявляемый способ направлен на снижение сырьевых затрат и упрощение технологического процесса в производстве натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (клоксациллина).

Поставленная цель достигается путем осуществления синтеза клоксациллина ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты в водно-ацетоновой среде хлорангидридом 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты при поддержании водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН, выделения клоксациллина в форме кислоты из полученного раствора при доведении водородного показателя среды до 2,5-3,5 рН, растворения гидратированной пасты клоксациллина – кислоты в бутаноле при добавлении в суспензию раствора гидроокиси натрия, кристаллизации продукта в процессе отгонки водно-бутанольного азеотропа из реакционной массы под вакуумом с последующей фильтрацией и сушкой натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино]-пенициллановой кислоты (клоксациллина) под вакуумом.

Отличительными признаками заявленного способа являются:
– поддержание величины водородного показателя среды в процессе ацилирования в интервале 6,0-9,5 рН,
– осаждение клоксациллина в форме кислоты из реакционной массы после проведения процесса ацилирования при доведении величины водородного показателя среды до 2,5-3,5 рН,
– растворение клоксациллина кислоты в водно-бутанольной среде при введении в реакционную массу раствора гидроокиси натрия,
– кристаллизация натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] -пенициллановой кислоты (клоксациллина) в процессе отгонки под вакуумом водно-бутанольной азеотропной смеси до достижения массовой доли воды в реакционной массе величины не более 3,5%.

Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:
– Ацилирование натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты осуществляется практически количественно без заметного образования побочных продуктов при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН. При проведении процесса ацилирования при величине водородного показателя ниже 6,0 рН существенно снижается скорость реакции, а при величине водородного показателя выше 9,5 рН возрастает скорость гидролиза хлорангидрида 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты, что приводит к снижению выхода целевого продукта и загрязнению его 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислотой. Поддержание величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН в процессе ацилирования достигается путем одновременного дозирования в раствор натриевой соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидрида 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазолил-4-карбоновой кислоты и раствора гидроокиси натрия.

– Клоксациллин в форме кислоты выделяется практически количественно без образования заметных количеств побочных продуктов при доведении величины водородного показателя среды до 2,5-3,5 рН. При доведении величины водородного показателя среды до величины ниже 2,5 рН возрастает скорость гидролиза целевого продукта, что приводит к снижению выхода целевого продукта и загрязнению его продуктами гидролиза, при доведении величины водородного показателя среды до величины более 3,5 рН возрастают потери целевого продукта с маточным раствором.

– Кристаллизация натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] -пенициллановой кислоты (клоксациллина) из водно-бутанольного раствора осуществляется с высоким выходом в процессе отгонки под вакуумом водно-бутанольной азеотропной смеси до достижения массовой доли воды в реакционной массе величины не более 3,5%. При превышения концентрации воды в реакционной массе 3,5% наблюдается резкое увеличение растворимости целевого продукта с маточным раствором и вследствие этого снижение его выхода.

Пример 1
К суспензии 40,0 г (38,4 г в пересчете на 100%-ное вещество) 6-аминопенициллановой кислоты в 240 мл дистиллированной воды, охлажденной до температуры 2^oС, приливают 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка, которое происходит при величине водородного показателя среды 7,5-8,5 рН. К полученному раствору при температуре 10-12^oС приливают в течение 30-60 минут раствор 46,6 г (в пересчете на 100%-ное вещество) хлорангидрида 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в 35 мл ацетона. Одновременно в реакционную массу дозируют 15%-ный раствор гидроокиси натрия в количестве, обеспечивающем поддержание водородного показателя среды в интервале 7,5-8,5 рН. Реакционная масса перемешивается в течение 15-30 минут при температуре 10-15^oС до достижения постоянной величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН.

В полученный после ацилирования раствор вводят 6 г активированного угля, реакционную массу перемешивают в течение 10-15 минут, фильтруют на воронке Бюхнера, уголь на фильтре промывают 30 мл дистиллированной воды, промывную воду присоединяют к основному фильтрату.

К полученному фильтрату, охлажденному до температуры 0-5^oС, при перемешивании тонкой струйкой добавляют 10% раствор соляной кислоты до достижения величины водородного показателя среды 2,9-3,1 рН. Образовавшуюся суспензию 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] – пенициллановой кислоты (клоксациллина) перемешивают в течение 20-30 минут и фильтруют на воронке Бюхнера. Осадок на воронке промывают дистиллированной водой до достижения величины водородного показателя в промывной воде 4,5-5,0 рН и отжимают от избыточной влаги.

Влажный осадок суспендируют в 350 мл бутилового спирта. В суспензию, охлажденную до 0-5^oС, тонкой струйкой вводят 15%-ный раствор гидроокиси натрия до полного растворения осадка клоксациллина, которое наблюдается при величине водородного показателя среды 6,8 рН. Полученный раствор фильтруют и переносят в установку для отгонки водно-бутанольной смеси под вакуумом. Отгонку водно-бутанольной смеси ведут при остаточном давлении 30-40 мм рт. ст. при температуре в парах от 20^oС в начале до 35^oС в конце процесса отгонки. Отгонку заканчивают при достижении концентрации воды в кубовом остатке 1,5%.

После окончания процесса отгонки образовавшуюся суспензию натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] – пенициллановой кислоты охлаждают при перемешивании до температуры 8-10^oС и выдерживают при этой температуре 2,0-2,5 часа. Затем суспензию фильтруют на воронке Бюхнера, осадок промывают дважды 50 мл бутанола, отжимают и сушат под вакуумом при температуре не более 40^oС до достижения постоянного веса.

Получают 78,1 г моногидрата натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] – пенициллановой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что соответствует выходу 90,7% от теории в пересчете на 6-аминопенициллановую кислоту.

Полученный продукт характеризуется следующими показателями.

Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, 10% раствор препарата в воде является бесцветным и имеет величину водородного показателя 6,7 рН, удельное вращение – 168,5((1% раствор в свежепрокипяченой воде). Оптическая плотность 1% раствора в воде при 430 нм, обусловленная наличием светопоглощающих примесей (производными пеницилленовой кислоты), составляет 0,02 (в кювете с толщиной слоя 10 мм).

Примеры 2-11
Получение натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] – пенициллановой кислоты в примерах 2-8 осуществляется в соответствии с описанием примера 1, но с параметрами процесса, соответствующими граничным и запредельным значениям по отношению к приведенным в формуле предлагаемого изобретения.

Результаты синтеза представлены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] -пенициллановой кислоты (клоксациллина) ацилированием Na-соли 6-аминопенициллановой кислоты хлорангидридом 3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты в водно-ацетоновой среде с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что ацилирование 6-аминопенициллановой кислоты проводят при поддержании величины водородного показателя среды в интервале 6,0-9,5 рН, а выделение натриевой соли 6-[3-(2-хлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбамино] -пенициллановой кислоты осуществляют осаждением клоксациллина при 2,5-3,5 рН, растворением полученного осадка в водно-бутанольной среде при добавлении гидроокиси натрия, отгонкой из полученного раствора водно-бутанольной смеси до достижения массовой доли воды в реакционной массе величины не более 3,5% с последующей фильтрацией, промывкой и сушкой целевого продукта.

РИСУНКИ

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Савельев Евгений Александрович

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): Открытое акционерное общество “Усолье-Сибирский химфармкомбинат”

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

14.07.2003 № 17080

Извещение опубликовано: 20.08.2006 БИ: 23/2006

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

Савельев Евгений Александрович

(73) Патентообладатель:

Общество с ограниченной ответственностью “Фармамед”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 16.01.2007 № РД0016535

Извещение опубликовано: 27.02.2007 БИ: 06/2007

MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины за
поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 05.05.2009

Дата публикации: 10.01.2011