Патент на изобретение №2201223
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ИЗ МНОЖЕСТВА СУБЪЕДИНИЦ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, конкретно к созданию пероральных композиций, состоящих из множества субъединиц, представляющих собой гранулы пролонгированного действия и содержащих трамадол или его физиологически переносимые соли и, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое соединение, замедляющее высвобождение активного вещества, а также к способу получения таких композиций. Техническим результатом изобретения является приготовление трамадолсодержащих композиций из множества субъединиц в простой и особенно приемлемой для пациентов форме, которая лишена недостатков, свойственных известным формам, и при этом обеспечивает замедленное, хорошо воспроизводимое высвобождение активного вещества. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 14 табл., 7 ил. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к пероральным композициям, состоящим из множества субъединиц, представляющих собой гранулы пролонгированного действия и содержащих трамадол или его физиологически переносимые соли и, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое соединение, замедляющее высвобождение активного вещества, а также к способам получения таких композиций. Уровень техники Трамадол ((1RS; 2RS)-2[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)-циклогексанол) является анальгетиком, который используют при болях сильной и средней степени. Имеющиеся в продаже пероральные лекарственные средства на основе трамадола пролонгированного действия изготовлены в форме таблеток, которые характеризуются известными недостатками, свойственными формам (single unit), содержащим единичную дозу, по сравнению с формами (multiple unit), состоящими из множества субъединичных доз. Английскому термину “single units” соответствуют такие формы лекарственных средств, которые, к примеру, не разрушаясь, проходят через желудочно-кишечный тракт (структурированные таблетки) или которые по мере деструктурирования уменьшаются в размере (эрозионные таблетки), или которые высвобождают содержащееся в них активное вещество только при попадании в кишечник (устойчивые к действию желудочного сока таблетки). Английскому термину “multiple units” соответствуют формы лекарственных средств, которые после приема внутрь разрушаются на множество субчастиц (субъединиц), а носитель этих субчастиц определяет свойства этой лекарственной формы. При применении лекарственных форм single unit могут наблюдаться значительные колебания продолжительности их нахождения в желудке, что может привести к неравномерности прохождения через желудочно-кишечный тракт и тем самым – к различию показателей состава крови. Для лекарственных средств из множества субъединиц вероятность возникновения локальных раздражений также ниже по сравнению с лекарственными средствами single unit. To же самое относится к опасности “сбрасывания дозы”, при котором происходит быстрое высвобождение активного вещества из лекарственного средства пролонгированного действия (H. Blume. “Biopharmazeutische Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms; ein Vergleich mit Single Units”, Druckschrift der Capsugel, Базель (Швейцария), материалы симпозиума в Гамбурге, ноябрь, 1988). Трамадолсодержащие лекарственные средства, предпочтительно представленные в патентах ЕР 147780, ЕР 624366, ЕР 654263, ЕР 731694 и DE 4329794, являются лекарственными формами single unit, которые могут обладать указанными недостатками. Например, в патенте ЕР 147780 описаны фармацевтические композиции в форме таблеток или гранул с оболочкой пролонгированного действия, которые содержат ядро из активного вещества, покрытое пленкой из поливинилового спирта. В патенте ЕР 624366 описаны трамадолсодержащие препараты для перорального введения, характеризующиеся замедленным высвобождением и которые можно использовать преимущественно в форме таблеток. В этих препаратах активное вещество прежде всего заключено в матрицу пролонгированного действия, содержащую гидрофильные или гидрофобные полимеры, жирные кислоты с длинной цепью или спирты жирного ряда и один или несколько полиалкиленгликолей. В качестве другого варианта описаны покрытые пленкой шарики. Активное вещество внедрено в придающий сферическую форму материал, например микрокристаллическую целлюлозу, и покрыто пленкой, обеспечивающей регулируемое высвобождение активного вещества. В патенте ЕР 731694 (W095/14460) описаны опиоидные композиции пролонгированного действия, например, в форме гранул, которые проявляют обезболивающее действие, по крайней мере, в течение 24 часов после приема внутрь. Гранулы содержат ядро из активного вещества, заключенное в оболочку из подходящей полимерной пленки, обеспечивающей замедленное высвобождение. Пленка содержит наряду с полимерами прежде всего кислотнорастворимое соединение, а также пластификатор. Однако добавка пластификатора может оказывать негативное действие. Известным недостатком пластификаторов является их миграция через мембрану, что приводит к высвобождению активного вещества в процессе хранения. Как указано в патенте ЕР 147780, стр.2, химическое взаимодействие между пластификатором и активным веществом может привести к снижению стабильности продукта. В книге “Pharmazeutische Technologie” (Sucker, Fuchs, Speiser, Tieme Verlag, Штутгарт, 1978) указано также, что пластификаторы несмотря на улучшающие качество пленки свойства могут вызвать увеличение влагопроницаемости и разрушение гранул. Кроме того, давление паров хотя и незначительное, но заметное, приводит к улетучиванию пластификатора, которое сопровождается изменением физических свойств, таких как скорость растворения пленки. До настоящего времени препараты трамадола в форме гранул не производятся серийно. Благодаря наличию большого, часто составляющего несколько сотен, числа субъединиц на одну терапевтическую дозу, композиции в форме гранул отличаются большой внешней поверхностью. В случае использования легкорастворимого гидрохлорида трамадола возникает необходимость в материале, замедляющем его высвобождение, который нежелательным образом значительно снижает содержание активного вещества в композиции. Такое снижение является особенно нежелательным для активных соединений, которые следует вводить в больших дозах, так как требуемая масса гранулы приводит к образованию желатиновых капсул большого размера. Такие капсулы являются терапевтически непригодными ввиду невозможности их применения для пациентов. В связи с этим в основу данного изобретения положена задача приготовления трамадолсодержащих композиций из множества субъединиц (multiple unit) в простой и особенно приемлемой для пациентов форме, которая лишена недостатков, свойственных формам single unit, и при этом обеспечивает замедленное, хорошо воспроизводимое высвобождение активного вещества. Сущность изобретения Соответственно вышесказанному предметом изобретения являются композиции из множества субъединиц, содержащие отдельные гранулы, с одинаковым или различным пролонгированием действия, которые состоят из исходного материала, заключенного в оболочку из трамадола или его физиологически переносимых солей, которые в свою очередь покрыты одним или несколькими слоями мембран, по крайней мере, из одного фармацевтически допустимого соединения, замедляющего высвобождение; при этом активное соединение постепенно высвобождается из гранул в желудочно-кишечный тракт. Механизм, регулирующий высвобождение активного вещества из гранул, можно описать, в общих чертах, с помощью следующих принципов: – первый вариант заключается в контролируемом потоке активного вещества из гранул композиции замедленного действия через внешнюю мембрану; – другой путь достижения желательного замедленного высвобождения заключается в изготовлении гранул, не имеющих внешней мембраны, в которых высвобождение регулируется с помощью входящей в их состав высвобождающей матрицы; – наконец, третий вариант заключается в сочетании двух указанных выше вариантов и, следовательно, в сочетании контролируемого потока активного вещества через мембрану и через матрицу, что обеспечивает необходимые свойства. Гидрохлорид трамадола характеризуется хорошей растворимостью, которая используется при приготовлении композиции из множества субъединиц согласно изобретению для получения типичных диффузионных гранул с контролируемым через мембрану высвобождением. Содержащиеся в композициях из множества субъединиц гранулы состоят из ядра, содержащего активное вещество, которое заключено в один или несколько мембранных слоев, обеспечивающих регулируемое высвобождение активного вещества. На мембрану можно нанести быстро разрушающийся или быстро растворимый слой активного вещества с подходящим связующим материалом (начальная доза), который предназначен для регулирования высвобождения непосредственно после приема лекарственного средства. Активное вещество может обрабатываться в неизменной форме или в форме смеси, компоненты которой способствуют обработке активного вещества. Например, можно использовать смеси с коллоидными диоксидами кремния, такими как аэросил 200, сахарозой или другими подходящими веществами. Само ядро гранулы представляет собой инертный исходный материал внутри, на который нанесен подходящий раствор активного вещества. В качестве исходного материала для приготовления гранул можно использовать, например, кристаллы сахарозы или гранулы из сахарозы и кукурузного крахмала (Nonpareilles, нейтральные гранулы, сахарозные шарики USP 23/NF 18). Активное вещество благодаря своей хорошей растворимости в воде, низших спиртах, таких как этанол, изопропанол и в смеси спирт-вода или ацетоне, можно наносить на исходный материал в виде раствора в указанных растворителях. Процесс можно ускорить, если активное вещество наносить в порошкообразной форме и в растворенной форме или при одновременном смешении с растворителем. Другим предпочтительным вариантом приготовления композиции является нанесение активного вещества в порошкообразной форме с подходящим связующим материалом на исходный материал. Нанесение активного вещества происходит послойно, так как после нанесения более или менее больших количеств вещества процесс следует прерывать на более или менее длинные периоды времени. Раствор связующего материала, который может содержать один связующий материал или комбинацию нескольких связующих материалов, наносят в таком количестве, чтобы активное вещество было зафиксировано на исходном материале. Слой активного вещества состоит преимущественно из самого активного вещества, а содержание одного или нескольких связующих материалов составляет 10% или менее. В качестве связующего материала и/или веществ, замедляющих высвобождение, могут быть использованы поливинилпирролидон, такой как PVP25, гидрофильные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза с различной степенью этилирования и различной длиной цепей, шеллак, анионные сополимеры на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата или этилакрилата, которым соответствуют материалы, описанные в USP 23/NF 18: сополимеры метакриловой кислоты, типы А, В, С, такие как Eudragit L  , Eudragit S и Eudragit L 100-55, или сополимеры метакрилата аммония, типы А и В, такие как Eudragit RL Eudragit RS, ацетатфталат целлюлозы и ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
В качестве подходящих растворителей связующего материала и/или веществ, замедляющих высвобождение, используют предпочтительно воду, низшие спирты, такие как этанол, изопропанол, смеси вода-спирт или ацетон.
Вещества, замедляющие высвобождение, могут использоваться по отдельности или в комбинации друг с другом. В качестве веществ, замедляющих высвобождение, используют предпочтительно производные этилцеллюлозы и/или шеллаков.
Например, подходящей является комбинация этилцеллюлозы с шеллаком в соотношении от 1:9 до 9:1, а также комбинация этилцеллюлозы с Eudragit S.
Наиболее предпочтительный вариант воплощения изобретения заключается в использовании смеси этилцеллюлозы и шеллака как в качестве связующего материала, так и в качестве вещества, замедляющего высвобождение. Благодаря использованию одного и того же полимера для нанесения активного вещества на исходный материал и для замедления высвобождения активного вещества получают трамадолсодержащие гранулы особенно простого состава, которые содержат небольшое количество различных вспомогательных веществ и которые легко изготовить. Такие гранулы оказывают благоприятное действие на пациентов.
В качестве других ингредиентов композиции из множества субъединиц согласно изобретению могут содержать используемые в фармацевтической промышленности вспомогательные вещества, такие как опудривающие средства, вещества, регулирующие текучесть, например высокодисперсные диоксид кремния, тальк и стеарат магния.
В данном случае замедленное высвобождение из гранул можно обеспечить различными способами: с помощью различной толщины мембранного слоя или с помощью нанесения различных замедляющих высвобождение средств. При этом имеется возможность для дальнейшей регулировки высвобождения активного вещества.
Такие отдельные гранулы с одинаковым или различным пролонгированием действия, содержащиеся в композиции multiple unit, в отличие от композиций single unit при прохождении через пилорус сохраняют целостность структуры и распределяются во всей области желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает прямое равномерное прохождение через желудочно-кишечный тракт.
Для получения гранул используют известные способы (Pharmaceutical Pelletization Technology, ред. Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker Verlag, Нью-Йорк и Базель, 1989).
Предпочтительный способ получения гранул заключается в следующем.
В аппарат для изготовления драже или в другой подходящий аппарат предварительно помещают ядра из исходного материала и непрерывно или периодически добавляют активное вещество или смесь активных веществ; активное вещество фиксируют на исходном материале с помощью раствора связующего материала. После нанесения активного вещества на ядра исходного материала полученные частицы покрывают мембранным слоем с помощью аналогичного или другого раствора связующего материала и/или регулирующих высвобождение веществ до тех пор, пока характеристики высвобождения не будут соответствовать требуемым нормам. Содержащие активное вещество гранулы пролонгированного действия могут быть покрыты дополнительным количеством активного вещества, которое будет свободно выделяться (в качестве начальной дозы), с помощью известных в этой области способов, например путем дражирования или распыления из раствора. Покрытие можно проводить как в аппарате для изготовления драже, так и в псевдоожиженном слое.
Посредством высушивания в процессе и/или после отдельных стадий технологического процесса для использованных растворителей устанавливают предельные значения параметров.
В публикации WO 95/14460 представлен сложный способ получения гранул путем их покрытия этилцеллюлозой и пластификатором.
Согласно так называемому “способу отверждения” (“curing”) гранулы вместо общепринятого досушивания обрабатывают в жестких условиях (например, при 60oС и 80% относительной влажности воздуха). Такие условия трудно осуществить с технологической точки зрения. Кроме того, такой способ в виду жестких условий подходит не для всех активных веществ. Гранулы трамадола благодаря его чувствительности к влаге будут разлагаться.
Согласно изобретению диаметр гранул трамадола составляет 0,4 – 3,0 мм, предпочтительно 0,6 – 1,6 мм.
В данном случае гранулы с различной степенью пролонгированного действия используют для орального введения предпочтительно в виде заполненных капсул или таблеток, спрессованных с подходящим вспомогательным материалом.
Возможность заполнения в капсулы является большим преимуществом для чувствительных больных, для которых является проблемой глотание таблеток или капсул, так как прием гранул можно значительно облегчить. Можно открыть капсулу, отобрать из нее гранулы пролонгированного действия и проглотить их с жидкостью или пищей. Кроме того, гранулы пролонгированного действия согласно изобретению можно вводить также через желудочный или дуоденальный зонды.
Содержание активного вещества в композициях из множества субъединиц пролонгированного действия составляет от 30 до 85 мас.%, предпочтительно от 50 до 75 мас.%.
Содержание фармацевтически допустимых веществ, замедляющих высвобождение, составляет от 2 до 40 мас.%.
В зависимости от конкретной формы осуществления композиции согласно изобретению существует возможность суточную дозу, необходимую для достижения желаемого терапевтического эффекта, вводить путем однократного приема дозы (гранулы с продолжительностью действия 24 ч) или путем двухкратного приема (гранулы с продолжительностью действия 12 ч). На какие-либо определенные дозировки и на диапазон доз ограничений не накладывается. Количество активного вещества и характеристики высвобождения активного вещества могут быть приведены в соответствие всем терапевтическим требованиям. Биологические испытания подтвердили, что композиции согласно изобретению в форме капсул, содержащих, например, от 50 до 200 мг гидрохлорида трамадола, удовлетворяют всем биофармацевтическим параметрам, установленным в соответствии с современными научно-обоснованными требованиями по отношению к трамадолсодержащим препаратам.
Высвобождение активного веществаВ подходящей модели in vitro для аналитической оценки параметров высвобождения активного вещества значения рН в тестируемой жидкости должны соответствовать физиологическим значениям рН в желудочно-кишечном тракте, которые составляют от кислого и слабокислого до слабощелочного. Основным критерием для качественной оценки высвобождения активного вещества in vitro из препарата пролонгированного действия, выполненного по типу композиций из множества субъединиц и содержащего активное вещество с характером растворимости, подобным гидрохлориду трамадола, является достаточно замедленное высвобождение в кислой области рН и, особенно, наряду с желаемой степенью замедления высвобождения полное высвобождение активного вещества в диапазоне рН от слабокислого до слабощелочного. Подходящий прибор для исследований в этой области техники описан как “Аппарат 3” в книге “Американская фармакопея” (USP 23) на стр.1793 и 3012 и подробно рассмотрен в журнале Journal of Pharmaceutical Sciences, т.80 (1991), стр.991-994. Сущность изобретения поясняется с помощью примеров, которые не ограничивают область изобретения. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Пример 1 Получение ядер, содержащих активное вещество В аппарате для изготовления драже на 1000 г нейтральных гранул подходящего размера (например, с диаметром от 0,5 до 0,6 мм) наносят, с приблизительно 1150 г 20%-ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (2:8) в приблизительно 96%-ной смеси этанол-вода, 4020 г смеси гидрохлорид трамaдaл-аэросил 200. Полученные ядра высушивают и просеивают (0,8-1,4 мм).
Нанесение мембранного слояДля нанесения мембранного слоя 5,25 кг полученных ядер, содержащих активное вещество, обрабатывают 390 г 20%-ного раствора смеси этилцеллюлоза/шеллак (2:8) в приблизительно 96%-ной смеси этанол-вода. В качестве опудривающего средства добавляют 780 г талька. Таблица 1 Рецептура – Мас.ч. (%) Трамадола гидрохлорид – 65,5 Нейтральные гранулы – 16,4 Этилцеллюлоза – 1,0 Шеллак – 4,0 Аэросил 200 – 0,3 Тальк – 12,8 * quantum satis – достаточное количество. Высвобождение трамадола гидрохлорида из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 1, определяют in vitro в аппарате 3, как указано в USP 23/NF 18. Температура среды составляет 37oС, число ходов трубок с пробами составляет 20 ходов/мин, объем тестируемого раствора за период исследования – 175 мл. Исследование начинают с рН 1,5 в тестируемом растворе, затем через первый час по необходимости трубки с пробами погружают в тестируемый раствор объемом 175 мл, рН 4,5, через 2 ч – в раствор, рН 6,9, через 4 ч -в новый раствор, рН 6,9, через 6 ч – в раствор, рН 7,2, через 8 ч – в раствор, рН 7,5. Через указанные промежутки времени в тестируемом растворе определяют содержание выделившегося активного вещества спектрофотометрическим методом. Полученные усредненные результаты приведены в табл.2. Таблица 2Высвобождение активного вещества Время, ч – Высвобождение активного вещества, мас.% 1 – 34 2 – 51 4 – 65 6 – 75 8 – 84 12 – 98 Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 1, приведена на фиг.1. Пример 2 Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре. Таблица 3 Рецептура – Мас.ч. (%) Трамадола гидрохлорид – 50,0 Нейтральные гранулы – 12,2 Этилцеллюлоза – 8,4 Eudragit S – 0,9 Аэросил 200 – 0,2 Тальк – 28,3 Ацетон – q.s. Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.4. Таблица 4 Время, ч – Высвобождение активного вещества, мас.% 1 – 30 2 – 51 4 – 70 6 – 81 8 – 88 12 – 94 Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 2, приведена на фиг.2. Пример 3 Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре. Таблица 5 Рецептура – Мас.ч. (%) Трамадола гидрохлорид – 40,3 Нейтральные гранулы – 10,1 Этилцеллюлоза – 6,7 Аэросил 200 – 0,2 Тальк – 42,7 Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) – q.s. Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл. 6. Таблица 6 Время, ч – Высвобождение активного вещества, мас.% 1 – 34 2 – 59 4 – 81 6 – 89 8 – 92 12 – 93 Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 3, приведена на фиг.3. Пример 4 Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре. Таблица 7 Рецептура – Мас.ч. (%) Трамадола гидрохлорид – 59,7 Нейтральные гранулы – 14,9 Этилцеллюлоза – 0,7 Шеллак – 4,7 Аэросил 200 – 0,3 Тальк – 19,7 Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) – q.s. Результаты определения in vitro высвободившегося активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.8. Таблица 8 Время, ч – Высвобождение активного вещества, мас.% 1 – 35 2 – 52 4 – 72 6 – 84 8 – 95 12 – 100 Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 4, приведена на фиг.4. Пример 5 Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре. Таблица 9 Рецептура – Мас.ч. (%) Трамадола гидрохлорид – 48,8 Нейтральные гранулы – 12,2 Этилцеллюлоза – 0,6 Шеллак – 2,3 Eudragit RS – 2,2 Аэросил 200 – 0,2 Тальк – 33,7 Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) – q.s. Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.10. Таблица 10 Время, ч – Высвобождение активного вещества, мас.% 1 – 31 2 – 58 4 – 76 6 – 83 8 – 86 12 – 89 Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 5, приведена на фиг.5. Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре. Таблица 11 Рецептура – Мас.ч. (%) Трамадола гидрохлорид – 64,4 Нейтральные гранулы – 16,1 Этилцеллюлоза – 3,5 Шеллак – 2,3 Аэросил 200 – 0,3 Тальк – 13,4 Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) – q.s. Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.12. Таблица 12 Время, ч – Высвобождение активного вещества, мас.% 1 – 39 2 – 57 4 – 70 6 – 78 8 – 84 12 – 93 Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 6, приведена на фиг.6. Пример 7 Аналогичные примеру 1 гранулы пролонгированного действия получают по следующей рецептуре. Таблица 13 Рецептура – Мас.ч. (%) Трамадола гидрохлорид – 58,9 Нейтральные гранулы – 14,8 Этилцеллюлоза – 0,6 Шеллак – 4,9 Аэросил 200 – 0,3 Тальк – 20,5 Смесь этанол-вода, приблизительно 96% (об./об.) – q.s. Результаты определения высвободившегося in vitro активного вещества из гранул аналога примера 1 приведены в табл.14. Таблица 14 Время, ч – Высвобождение активного вещества, мас.% 1 – 3 2 – 11 6 – 47 10 – 69 14 – 82 22 – 98 Кривая высвобождения in vitro из гранул пролонгированного действия, полученных согласно примеру 7, приведена на фиг.7. Формула изобретения
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
