Патент на изобретение №2201218
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ТАБЛЕТКИ С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИЕ ОКСАКАРБАЗЕПИН
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Предложены композиции, содержащие оксакарбазепин в форме таблеток с пленочным покрытием, и способ приготовления таких композиций. Таблетки с пленочным покрытием имеют ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина, присутствующего в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц 4 – 12 мкм, и гидрофильное проницаемое внешнее покрытие. Композиции легко поддаются обработке при изготовлении дозируемых форм, которые могут увеличивать биологическую доступность оксакарбазепина и обладают улучшенной совместимостью. 7 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл. Изобретение относится к композициям, содержащим оксакарбазепин, в частности к таблеткам с пленочным покрытием, и к способам приготовления таких композиций. Оксакарбазепин (10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибензо [b, f] азепин-5-карбоксамид), равно как и Tegretol  [карбамазепин: 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (фирма Novartis)], является наиболее предпочтительным агентом для лечения конвульсий. Известные дозируемые формы, такие как таблетки, и жидкие дозируемые формы, например суспензии, пригодны для обеспечения постоянной концентрации действующего вещества в крови, в частности при регулярно повторяющемся введении в течение продолжительного периода времени. Тем не менее все еще существует потребность в усовершенствовании и улучшении существующих композиций, например, в отношении биологической доступности и совместимости.
В ЕР 0646374 описана содержащая оксакарбазепин композиция с покрытием, состоящим из двух слоев (внутренний и внешний слой), содержащими пигменты. Внешний слой содержит оксид железа. Таблетка с двухслойным покрытием препятствует неравномерному изменению окраски композиции в процессе хранения.
Несмотря на то, что известен ряд содержащих оксакарбазепин форм, все еще существует необходимость в разработке улучшенных композиций.
В изобретении предложены новые содержащие оксакарбазепин композиции, которые легко поддаются обработке при изготовлении дозируемых форм, которые могут увеличить биологическую доступность оксакарбазепина и обладают улучшенной совместимостью.
Следовательно, одним из объектов изобретения является содержащая оксакарбазепин композиция, в которой оксакарбазепин находится предпочтительно в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, для которой максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
Композиция по изобретению может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно применяемые в фармацевтических композициях, например, предназначенных для орального введения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция может представлять собой такую форму, как таблетка с пленочным покрытием, которая включает:а) ядро таблетки, включающее терапевтически эффективную дозу оксакарбазепина, предпочтительно присутствующего в тонкоизмельченной форме со средним размером частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, для которой максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и дополнительные эксципиенты, пригодные для приготовления гранул, и б) гидрофильное проницаемое внешнее покрытие. В композициях, например в таблетках с пленочным покрытием по настоящему изобретению, применяется оксакарбазепин с малым размером частиц и узким диапазоном распределения размеров частиц, из которого в таком виде легко могут быть приготовлены дозируемые формы, например твердые оральные дозируемые формы, такие как таблетки. Кроме того, малый размер частиц и узкий диапазон распределения размеров частиц также может дать преимущество в отношении биологической доступности оксакарбазепина. Кроме того, композиции удовлетворяют всем обычным требованиям, таким как стабильность при хранении и стабильность окраски. Стабильность окраски может быть достигнута с использованием только одного покрытия, содержащего пигменты, при этом не требуется двойного покрытия, содержащего пигменты. Преимущество этого состоит в том, что способ приготовления дозируемых форм является относительно простым и эффективным. Кроме того, для нанесения покрытия на такую дозу, например 300 мг, требуются меньшие количества пигмента, например, оксида железа (в том случае, если он применяется). Другим объектом изобретения является способ приготовления содержащих оксакарбазепин таблеток с пленочным покрытием, включающий приготовление центрального ядра из оксакарбазепина, который имеет средний размер частиц приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, и для которого максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%, и необязательно других эксципиентов, и нанесение на ядро гидрофильного проницаемого внешнего покрытия. Предпочтительным объектом изобретения является способ приготовления содержащих оксакарбазепин таблеток с пленочным покрытием, включающий тонкое измельчение оксакарбазепина до частиц со средним размером приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, таким образом, чтобы максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышало 5%, например составляло 2%, и смешивание с эксципиентами, пригодными для процесса грануляции, получение содержащих оксакарбазепин гранул, прессование гранул с образованием ядер таблеток с использованием общепринятых способов таблетирования и нанесение на ядра гидрофильного проницаемого внешнего покрытия. В контексте описания изобретения использованные выше и ниже понятия имеют следующие значения. Понятие “таблетка с пленочным покрытием” обозначает твердую дозируемую форму для однократного перорального введения, которая может быть приготовлена путем прессования оксакарбазепина вместе с общепринятыми эксципиентами для таблетирования с получением ядра таблетки с использованием общепринятых способов таблетирования и путем последующего нанесения покрытия на ядро. Ядра таблеток могут быть изготовлены с использованием общепринятых способов грануляции, например мокрой или сухой грануляции, необязательно с измельчением гранул и путем последующего прессования и нанесения покрытия. Способы грануляции описаны, например, в Voigt, с. 156-169. Пригодными эксципиентами для изготовления гранул являются, например, порошкообразные наполнители, необязательно обладающие свойствами улучшать текучесть, например тальк, двуокись кремния, например, синтетическая аморфная безводная кремниевая кислота типа Syloid (фирма Grace), например SYLOID 244 FP, микрокристаллическая целлюлоза, например типа Avicel (фирма FMC Corp.), например типа AVICEL PH101, 102, 105, RC581 или RC591, типа Emnocel (фирма Mendell Corp.) или типа Elcema (фирма Degussa); углеводы, такие как сахара, спиртосахара, крахмалы или производные крахмала, например лактоза, декстроза, сахароза, глюкоза, сорбит, маннит, ксилит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал или амилопектин, трикальцийфосфат, вторичный кислый фосфат кальция или трисиликат магния; связующие вещества, такие как желатин, трагакант, агар, альгиновая кислота, простые эфиры целлюлозы, например метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоли или гомополимеры этиленоксида, в частности имеющие степень полимеризации приблизительно от 2,0 103 до 1,0105 и молекулярную массу приблизительно от 1,0105 до 5,0106, например, эксципиенты, известные под товарным знаком Polyox (фирма Union Carbide), поливинилпирролидон или повидоны, в частности имеющие среднюю молекулярную массу приблизительно 1000 и степень полимеризации приблизительно от 500 до 2500, а также агар или желатин; поверхностно-активные вещества, например анионогенные поверхностно-активные вещества типа алкилсульфатов, например, н-додецилсульфат, н-тетрадецилсульфат, н-гексадецилсульфат или н-октадецилсульфат натрия, калия или магния, или типа сульфатов простого алкилового эфира, например н-додецилоксиэтилсульфат, н-тетрадецилоксиэтилсульфат, н-гексадецилоксиэтилсульфат или н-октадецилоксиэтилсульфат натрия, калия или магния, или типа алкансульфонатов, например н-додекансульфонат, н-тетрадекансульфонат, н-гексадекансульфонат или н-октадекансульфонат натрия, калия или магния, или неионогенные поверхностно-активные вещества типа эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как сорбитанмонолаурат, -моноолеат, -моностеарат, -монопальмитат, -тристеарат или -триолеат, полиоксиэтиленовые аддукты эфиров жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, -моноолеат, -моностеарат или -монопальмитат, сорбитантристеарат или -триолеат, полиэтиленгликолевые эфиры жирной кислоты, такие как полиоксиэтилстеарат, полиэтиленгликоль(400)стеарат, полиэтиленгликоль (2000) стеарат, в частности блок-полимеры этиленоксида/пропиленоксида типа Pluronic (фирма BWC) или Synperonic (фирма ICI).
Гранулы могут быть приготовлены хорошо известным способом, например, с использованием способов мокрой грануляции, применяемых для приготовления “составных” гранул или “разобранных на части” гранул.
Способы приготовления “составных” гранул могут быть непрерывными, и такие способы включают, например, одновременное распыление на массу гранулята раствора для грануляции и сушку, например, в грануляторе барабанного типа, в котловых грануляторах, на дисковых грануляторах, в псевдоожиженном слое, сушку распылением или отвердевание распылением, или периодическими, например, приготовление гранул в псевдоожиженном слое, в смесителе периодического действия или в барабанной распылительной сушилке.
Для приготовления “разобранных на части” гранул предпочтительными являются способы, которые могут быть реализованы в виде периодического процесса и в которых масса гранулята сначала образует влажный агрегат с раствором для грануляции, после чего этот агрегат измельчают или формуют в гранулы с требуемым размером частиц и затем гранулы сушат. Пригодным оборудованием для стадии грануляции являются планетарные смесители, смесители с малой и большой скоростью сдвига, оборудование для мокрой грануляции, включая экструдеры, и сферонизаторы, например устройства, поставляемые компаниями Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva и Gaoler.
Масса гранулята состоит из измельченного, предпочтительно размолотого, оксакарбазепина и указанных выше эксципиентов, например порошкообразных наполнителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза типа AVICEL. Наиболее пригодным является AVICEL PH 102. В зависимости от применяемого способа масса гранулята может находиться в форме премикса или может быть получена подмешиванием оксакарбазепина в один или несколько эксципиентов или подмешиванием эксципиентов в оксакарбазепин. Влажные гранулы предпочтительно сушат, например, описанным способом путем сушки на поддонах или в псевдоожиженном слое.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления способа ядра таблеток приготавливают с использованием так называемого метода уплотнения или сухой грануляции, в котором действующее вещество прессуют вместе с эксципиентами, получая относительно большие по размеру продукты, например комки или ленты, которые измельчают размалыванием, а размолотый продукт прессуют с образованием ядер таблеток.
Пригодными эксципиентами для метода уплотнения предпочтительно являются эксципиенты, которые пригодны для общепринятых методов прямого прессования, например сухие связующие вещества, такие как крахмалы, например картофельный, пшеничный и кукурузный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, например, поступающие в продажу продукты с товарными знаками Avicel,Filtrak,Heweten или Pharmacel, высокодисперсная двуокись кремния, например Aerosil, маннит, лактоза, а также полиэтиленгликоль, в частности имеющий молекулярную массу от 4000 до 6000, сшитый поливинилпирролидон (Polyplasdon XL или Kollidon CL), сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Acdisol CMC-XL), карбоксиметилцеллюлоза [Nymcel, например, ZSB-10, (фирма Nyma)], гидроксипропилметилцеллюлоза, например, качества, соответствующего НРМС 603, карбоксиметиловый крахмал [Explotab (фирма Mendell) или Primojel (фирма Scholtens)] , микрокристаллическая целлюлоза, например Avicel PH 102, вторичный кислый фосфат кальция, например Emcompress или тальк. Также предпочтительно добавление небольших количеств замасливателей, например таких как стеарат магния.
Прессование с получением ядер таблеток может быть осуществлено в обычных таблетирующих машинах, например в эксцентриковых таблетирующих машинах типа ЕК-0 Korsch или в роторных таблетирующих машинах. Ядра таблеток могут иметь различные формы, например быть круглыми, овальными, продолговатыми, цилиндрическими и т.д., а также различные размеры в зависимости от количества оксакарбазепина.
Оксакарбазепин является известным продуктом. Его получение и применение в качестве антиконвульсивного средства описано в немецкой выложенной заявке 2011087, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительный в коммерческом отношении способ получения действующего вещества описан в европейской заявке 0028028, включенной в настоящее описание в качестве ссылки. Для перорального введения предложены пригодные для продажи дозируемые формы, например таблетки, содержащие 300 и 600 мг действующего вещества. Такие дозируемые формы известны под товарными знаками Trileptal (фирма Novartis) и поступают в продажу во многих странах, таких как Дания, Финляндия, Австрия и Бельгия.
Средний размер частиц оксакарбазепина составляет приблизительно от 2 до 12 мкм, предпочтительно от 4 до 12 мкм, более предпочтительно от 4 до 10 мкм, при этом максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%. В предпочтительном варианте осуществления способа средний размер частиц оксакарбазепина составляет приблизительно от 4 до 12 мкм, как правило, от 6 до 8 мкм, при этом максимальное количество остатка на сите с размерами ячеек 40 мкм не превышает 5%, например составляет 2%.
Для определения среднего размера частиц пригодны известные методы анализа размеров частиц, например измерение размера частиц с использованием света, в частности методы на основе рассеивания света или турбидиметрические методы, седиментационные методы, например пипеточный метод анализа с использованием пипетки Андреассена, методы с использованием седиментационных шкал, фотоседиментометров или седиментации в поле центробежных сил, импульсные методы, например, с использованием счетчика Култера, или сортировка с помощью гравитационных или центробежных сил. Такие методы описаны, среди прочего, в Voigt, с. 64-79.
Для получения частиц оксакарбазепина, например кристаллов, имеющих требуемые размеры частиц, могут быть использованы общепринятые способы измельчения и деагломерации, например размалывание в воздухоструйной мельнице или ударной мельнице, шаровой мельнице, вибрационной мельнице, ступочной мельнице или игловой мельнице.
Гидрофильное проницаемое покрытие б) включает пленкообразующее вещество, проницаемое для воды и желудочного сока, которое может набухать и растворимо или по крайней мере растворимо в определенной степени в таких жидкостях.
Водопроницаемыми пленкообразующими веществами являются, например, гидрофильные смеси поливинилпирролидона или сополимера поливинилпирролидона и поливинилацетата с гидроксипропилметилцеллюлозой, смеси шеллака с гидроксипропилметилцеллюлозой, поливинилацетата или его сополимеров с поливинилпирролидоном либо смеси водорастворимых производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, и водонерастворимой этилцеллюлозы.
Композиции покрытия при необходимости могут применяться в смеси с другими дополнительными эксципиентами, такими как тальк или двуокись кремния, например синтетическая аморфная кремниевая кислота типа Syloid (фирма Grace), например, SYLOID 244 FP, или смачивающими агентами, например сорбатами, или пластификаторами, например с вышеупомянутыми полиэтиленгликолями.
Эластичными пленкоподобными веществами, в частности, являются гидрофильные частично этерифицированные производные целлюлозы.
Гидрофильными частично этерифицированными производными целлюлозы являются, например, простые (низш. )алкильные эфиры целлюлозы, имеющие среднюю степень молярного замещения (МЗ) больше 1 и меньше 3 и среднюю степень полимеризации приблизительно от 100 до 5000.
Степень замещения представляет собой меру замещения гидроксигрупп (низш. )алкоксигруппами на единицу глюкозы. Средняя степень молярного замещения (МЗ) представляет собой среднее значение и обозначает количество (низш. )алкоксигрупп на единицу глюкозы в полимере.
Средняя степень полимеризации (СП) также представляет собой среднее значение и обозначает среднее количество единиц глюкозы в целлюлозном полимере.
Простые (низш. )алкиловые эфиры целлюлозы представляют собой, например, производные целлюлозы, в которых гидроксиметильная группа (первичная гидроксигруппа) глюкозных единиц, образующих целлюлозные цепи, и при необходимости вторая и третья вторичные гидроксигруппы замещены С1-С4алкильными группами, в частности метилом или этилом, или замещенными С1-С4алкильными группами, например 2-гидроксиэтилом, 3-гидрокси-н-пропилом, карбоксиметилом или 2-карбоксиэтилом.
Пригодными (низш.)алкиловыми эфирами целлюлозы предпочтительно являются производные целлюлозы, в которых гидроксиметильная группа (первичная гидроксигруппа) глюкозной единицы замещена указанными выше С1-С4алкильными группами или замещенными С1-С4алкильными группами, а вторая и при необходимости третья вторичная гидроксигруппа замещены метильными или этильными группами. Пригодными (низш.)алкиловыми эфирами целлюлозы, в частности, являются метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (в форме соли, например в форме натриевой соли) или метилкарбоксиметилцеллюлоза (также в форме соли, например натриевой соли).
Предпочтительными (низш. )алкиловыми эфирами целлюлозы являются этилцеллюлоза (СП приблизительно от 150 до 1000, МЗ приблизительно от 1,2 до 1,8), например, типа Aquacoat (фирма FMC Corp.), гидроксиэтилцеллюлоза (СП приблизительно от 120 до 1200, МЗ приблизительно от 1,2 до 2,5) и гидроксипропилцеллюлоза (СП приблизительно от 200 до 3000, МЗ приблизительно от 1,0 до 3,0).
Водопроницаемые пленкообразующие вещества также включают тримеллитат ацетилцеллюлозы (ТАЦ) и сополимер метакриловой кислоты и метакрилата (1:1 или 1:2), например, EUDRAGIT L и S, например, EUDRAGIT L 12,5 или S 12,5.
Пленкообразующее вещество может быть нанесено напылением в форме водной дисперсии способного к повторному диспергированию фталата ацетилцеллюлозы (ФАЦ) (Aquateric, фирма FMC) или фталата поливинилацетата (ФПВА) (Coateric, фирма Colorcon), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (ФГПМЦ) (Aquacoat HP 50 или HP 55, фирма Shin-Etsu) или также, в частности, сополимера акриловой кислоты и метакриловой кислоты, частично эстерифицированного С1-С4алкильными группами.
Также пригодным является сополимер акриловой кислоты и метакриловой кислоты (1:1), частично этерифицированный метильными и/или этильными группами типа EUDRAGIT L 30 D или диспергированный в воде EUDRAGIT L 100-55.
Пленкообразующие вещества могут включать дополнительные эксципиенты, такие как, например, пластификаторы, например триэтилцитрат, например Citroflex (фирма Pfizer), триацетин, различные фталаты, например диэтил- или дибутилфталат, смешанные моно- или диглицериды типа Myvacet (фирма Eastman), например MYVACET 9-40, упомянутые выше полиэтиленгликоли, например имеющие молекулярную массу приблизительно от 6000 до 8000, а также блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида типа Pluronic (фирма BASF) или типа Synperonic (фирма ICI), порошкообразные агенты для смазки форм, например трисиликат магния, крахмал или синтетическая аморфная кремниевая кислота типа SYLOID, например, SYLOID 244 FP.
Гидрофильное проницаемое внешнее покрытие б) включает белые пигменты, например пигменты на основе диоксида титана, предпочтительно объединенные с пигментами на основе оксида железа. Оксид железа может представлять собой окись железа (II) или окись железа (III), предпочтительно Fе2О3, необязательно в форме гидрата. Если применяется оксид железа, то его количества, входящие в покрытие, будут зависеть от размера конкретной дозируемой формы. Предпочтительно количество используемого оксида железа может быть выбрано от приблизительно 0,1 мг на дозируемую форму, например таблетку, до 1,6 мг на дозируемую форму, например таблетку, более предпочтительно от 0,3 мг на дозируемую форму, например таблетку, до 0,9 мг на дозируемую форму, например таблетку.
Ядра таблеток могут быть покрыты гидрофильной проницаемой композицией хорошо известным способом с использованием общепринятых методов нанесения покрытия.
Например, покрывную композицию растворяют или суспендируют в воде в требуемом количественном соотношении. При необходимости добавляют эксципиенты, такие как полиэтиленгликоль. Раствор или дисперсию напыляют на ядра таблеток вместе с другими эксципиентами, например тальком или двуокисью кремния, например SYLOID 244 FP, например с использованием известных способов, таких как нанесение покрытий напылением в псевдоожиженном слое, например, с использованием системы типа Aeromatic, Glatt, Wurster или Huttlin (шаровая машина для нанесения покрытий), или также в чане для нанесения покрытий согласно способам, известным под названиями Accela Cota или нанесение покрытий погружением.
Предпочтительно водную дисперсию, содержащую гидроксипропилметилцеллюлозу (целлюлоза ГПМЦ) и пигменты, наносят напылением.
Композиции, например таблетки с пленочным покрытием по изобретению, полезны вследствие их антиконвульсивного действия и пригодны в качестве монотерапевтического или дополнительного терапевтического средства для контроля, предупреждения или лечения приступа, например, возникающего при начале эпилепсии, эпилептического статуса, цереброваскулярных нарушений, травм головы и синдрома отмены употребления алкоголя.
Точная доза оксакарбазепина и конкретная композиция, подлежащая введению, зависят от многочисленных факторов, например от подлежащего лечению состояния, требуемой продолжительности лечения и скорости высвобождения оксакарбазепина. Например, требуемое количество оксакарбазепина и скорость его высвобождения могут быть определены методами оценки in vitro или in vivo, позволяющими установить, как долго концентрация конкретного действующего вещества в плазме крови остается на приемлемом для оказания терапевтического действия уровне.
Для монотерапии предпочтительные режимы приема составляют от 150 до 600 мг, например, 300 мг, дважды в день. Могут переноситься дозы от 1200 до 2400 мг/день. При дополнительной терапии предпочтительные режимы включают начальную дозу 300 мг/день. Могут переноситься дозы от 600 до 2400 мг/день.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах.
Пример 1 (см. табл. 1).
В смесителе, предпочтительно в высокоскоростном смесителе (DIOSNA, LOEDIGE, FIELDER, GLATT и т. д. ), смешивают TRILEPTAL, целлюлозу НРМ 603 (связующее вещество) и AVICEL РН 102 (связующее вещество, наполнитель, эксципиент, способствующий дезинтеграции). К смеси добавляют воду в качестве жидкости для грануляции, перемешивают в смесителе, предпочтительно в высокоскоростном смесителе, до достижения соответствующей консистенции. В альтернативном варианте связующее вещество целлюлоза НРМ предварительно может быть растворена в жидкости для грануляции, например в воде. Грануляцией в пригодном устройстве (ALEXANDER Reibschnitzler, QUADRO-COMILL) получают мокрые гранулы и сушат в псевдоожиженном слое (AEROMATIC, GLATT). К сухим гранулам добавляют AVICEL РН 102, AEROSIL 200 (вещество, улучшающее текучесть) и поливинилпирролидон PXL (разрыхлитель), измельчают и смешивают в измельчающем устройстве (FREWITT, QUADRO-COMILL, FITZMILL). В завершение добавляют стеарат магния (замасливатель) и смешивают (контейнерный смеситель STOECKLIN, смеситель VRIECO). В альтернативном варианте замасливатель может быть добавлен непосредственно в измельчаемый продукт. Прессуют конечную смесь, получая таблетки TRILEPTAL (эксцентриковый пресс, роторный пресс: KILIAN, KORSCH, FETTE, MANESTY).
Таблетки покрывают водной композицией, включающей целлюлозу НРМ 603 (пленкообразующее вещество), оксид железа желтый 17268 (пигмент), ПЭГ 8000 (пластификатор для пленкообразующего вещества), тальк (антиадгезив, покрывающий агент) и диоксид титана (покрывающий агент), во вращающемся чане для нанесения покрытия (ACCELA-COTA, GLATT, DRIACOATER, DUMOULIN). В альтернативном варианте можно использовать, например, устройство для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое или с помощью системы воздух-суспензия (AEROMATIC, GLATT, FREUND, HUETTLIN).
Пример 2 (см. табл. 2).
Оксакарбазепин, целлюлозу НРМ 603 и Avicel PH 102 смешивают в планетарном смесителе (Aeschbach). Перед перемешиванием в планетарном смесителе к этой смеси добавляют спирт до достижения требуемой консистенции. После этого работают согласно способу, описанному в примере 1, получая таблетки с покрытием.
Пример 3 (см. табл. 3).
Обрабатывая композицию согласно способу, описанному в примере 1, получают таблетки с покрытием.
Формула изобретения
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
