Патент на изобретение №2200002

(54) ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, конкретно к лекарственным средствам, используемым для предупреждения, облегчения или лечения патологических состояний путем разрушения паразитических организмов за счет химического воздействия на их физиологию. Сущность изобретения заключается в создании твердой фармацевтической композиции, которая в качестве активного вещества содержит эритромицина основание, которое смешивают с крахмалом картофельным, поливинилпирролидоном низкомолекулярным, твином 80 и тальком, для ее получения проводят влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, а для ее опудривания используют кальция стеарат, сухой крахмал, тальк. При этом в качестве увлажнителя используют крахмальный клейстер. Техническим результатом изобретения является получение качественного лекарственного препарата, который сохраняет свое действие до кишечного тракта и предохраняет слизистую оболочку желудка, кроме того, твердая фармацевтическая композиция имеет удобную форму для нанесения пленочного покрытия и перорального приема пациентами от новорожденных до взрослых. 4 с. и 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности, к лекарственным средствам, используемым для предупреждения, облегчения или лечения патологических состояний путем разрушения паразитических организмов за счет химического воздействия на их физиологию.

Известна твердая лекарственная форма эналаприла и способ ее получения, включающая гранулы из смеси эналаприла малеата, молочного сахара, крахмала и поливинилпирролидона, опудренные стеаратом магния, и гидрокарбонат при определенном соотношении (Патент РФ 2165251, опубл. 20.04.01).

Известно лекарственное средство, содержащее эритромицин и основу – жир кондитерский твердый на основе пластифицированного саломаса или “Витепсол” при содержании компонентов в г на 1 свечу массой 1,15-1,40: эритромицин 0,40 – 0,12 и основы остальное (Патент РФ 2125444, опубл. 27.01.99).

Известен антибактериальный препарат и способ его получения, который состоит из поливинилпирролидона медицинского, полиэтиленоксида синтетического высокомолекулярного, анестезирующего средства, например новокаина, левомицетина, антибиотика тетрациклиновой группы и эритромицина основания, растворителя димексида, скомплексованных в форме гидрофильно-адсорбционного сплава при следующем соотношении компонентов, мас.%: поливинилпирролидон 2-6; окситетрациклин или другой тетрациклиновый антибиотик 1-3; эритромицин основание 2-6 и димексид до 100 (Заявка РФ 93036988, опубл. 27.02.97).

Известно противомикробное средство, выполненное в виде твердой лекарственной формы, которая включает ядро и оболочку, при этом в состав ядра входит нитроксолин и целевые добавки (Патент РФ 2149632, опубл. 27.05.00).

Известен способ получения таблетированной формы препарата, включающий смешивание активного препарата с наполнителем, влажную грануляцию смеси, сушку гранулята, сухую грануляцию, опудривание гранулята и прессование гранулята в таблетки, в котором на таблетки наносят пленочное покрытие из смеси метилцеллюлозы-8, титана двуокиси и тропеолина О при соотношении на одну таблетку, мас.%: 63, 80: 33, 60: 2,60 (Заявка РФ 97106462, опубл. 20.04.99).

Известно противовирусное средство и способ его получения, в котором в качестве активного вещества содержится ацикловир, а в качестве одного из вспомогательных веществ – поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-16000, при этом противовирусное средство выполнено в виде твердой фармацевтической формы, а получают его путем смешивания активного вещества с наполнителем, увлажнением смеси, влажным гранулированием, сушкой, сухим гранулированием, введением соли стеариновой кислоты и последующим формованием (Патент РФ 2160105, опубл. 10.12.00).

Однако известное средство в качестве активного вещества содержит ацикловир, не относящийся к группе антибиотиков, а способ его получения не позволяет изготовить твердую фармацевтическую композицию с активным началом – эритромицина основанием.

Задачей настоящего изобретения является разработка твердой фармацевтической композиции, активным началом которой является антибиотик макролид, а именно эритромицина основание, и недорогого способа ее получения, позволяющего получить качественный лекарственный препарат в виде прочных таблеток или гранул, сохраняющих лечебный эффект в течение их срока годности.

Поставленная задача решается тем, что в твердой фармацевтической композиции, содержащей ядро, включающее активное вещество и целевые фармацевтические добавки, активное вещество составляет эритромицина основание, а в качестве фармацевтических добавок используют крахмал картофельный, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, твин 80 и кальция стеарат, при этом ядро покрывают пленочной энтеросолюбильной оболочкой, а соотношение указанных компонентов составляет, мас. %: эритромицина основание 58,5-64,9; крахмал картофельный 20,0-36,0; поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 2,33-2,50; твин 80 0,6-1,0; кальция стеарат 0,6-1,0; тальк 1,5-2,0; остальное энтеросолюбильная оболочка, при этом твердую фармацевтическую композицию получают путем смешивания эритромицина основания с крахмалом картофельным, затем эту смесь увлажняют раствором увлажнителя, в который добавляют твин 80, после чего осуществляют влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание, для которого используют тальк, кальция стеарат и крахмал, затем полученную фармацевтическую массу таблетируют и покрывают энтеросолюбильной оболочкой.

Целесообразно для удобства покрытия твердой фармацевтической композиции энтеросолюбильной оболочкой ей придать форму двояковыпуклой таблетки.

Целесообразно твердую фармацевтическую композицию изготавливать в виде гранул, что позволяет назначать ее новорожденным и широко использовать в педиатрической практике, для этого смешивают эритромицина основание с наполнителем, в качестве которого используют глюкозу, затем осуществляют влажную грануляцию полученной смеси, сушку гранул, после чего выполняют сухую грануляцию и полученные гранулы покрывают энтеросолюбильной оболочкой, при этом соотношение компонентов в грануле составляет, мас.%: эритромицина основание 30-39; глюкоза 35-48; поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 2,0-5,0; твин 80 0,6-1,0; остальное энтеросолюбильная оболочка.

Для сохранения действия активного вещества до кишечного тракта твердую фармацевтическую композицию покрывают пленочной энтеросолюбильной оболочкой, которая составляет 5-6% от массы ядра, при этом в качестве пленкообразователя возможно использовать ацетилфталилцеллюлозу или сополимер метакриловой кислоты.

В варианте выполнения изобретения для удобства ее применения пациентами детского возраста целесообразно изготавливать гранулы, при этом 0,5 г гранул содержит 0,125 г эритромицина основания, 1 г гранул содержит 0,250 г эритромицина основания, а так же ядро таблетки массой 0,2 г с содержанием эритромицина основания 0,1 г.

Кроме того, для применения взрослыми пациентами целесообразно ядро изготавливать с дозировкой 0,25 г.

Целесообразно для улучшения качества и хорошего растворения твердой фармацевтической композиции на стадии опудривания использовать сухой картофельный крахмал в количестве 3%, тальк 2%, стеарат кальция 1%.

Кроме того, возможно в качестве увлажнителя использовать крахмальный клейстер.

Патентуемое изобретение осуществляют следующим образом.

Соотношение ингредиентов твердой фармацевтической композиции определено лабораторным путем и обеспечивает необходимую концентрацию эритромицина основания для получения лечебного эффекта в кишечном тракте.

Твердая фармацевтическая композиция содержит соотношение ингредиентов, мас. %: эритромицина основание 58,5-64,9; крахмал картофельный 20,0-36,0; поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 2,33-2,5; твин 80 0,6-1,0; кальция стеарат 0,6-1,0; тальк 1,5-2,0; остальное энтеросолюбильная оболочка.

Получение твердой фармацевтической композиции начинают с приготовления таблеточной массы.

Предварительно готовят увлажнитель. Для этого влажный крахмал суспендируют в холодной воде, после чего заваривают его горячей водой и охлаждают до температуры 20-25^oС. В охлажденный крахмальный клейстер добавляют твин 80.

Активное вещество – эритромицина основание смешивают с картофельным крахмалом. Время смешивания составляет 20 мин. Осуществляют увлажнение полученной смеси предварительно приготовленным раствором увлажнителя. Затем выполняют влажную грануляцию, протирая полученную таблеточную массу через перфорированную сетку с диаметром отверстий 6 мм. Сушку таблеточной массы осуществляют при температуре не выше 60^oС. Сухую грануляцию выполняют, протирая таблеточную массу через перфорированную сетку с диаметром отверстий 3 мм. Таблетную массу опудривают 1% кальция стеарата в сочетании с сухим картофельным крахмалом в количестве 3% и тальком до 2%. После чего полученную массу таблетируют, получая таблетки двояковыпуклой формы. Для этого используют таблетпресс. Полученную твердую фармацевтическую композицию в виде таблеток обеспыливают, помещают в коутер и наносят пленочное энтеросолюбильное покрытие, что позволяет пролонгировать действие активного вещества до кишечного тракта и предохранить от него слизистую оболочку желудка.

Кроме того, пленочная энтеросолюбильная оболочка может быть приготовлена на основе ацетилфталилцеллюлозы или на основе сополимера метакриловой кислоты.

Для получения гранул смешивают эритромицина основание с наполнителем, в качестве которого используют глюкозу. Осуществляют влажную грануляцию фармацевтической смеси, затем гранулы сушат и осуществляют сухую грануляцию. На полученные гранулы наносят энтеросолюбильную оболочку. Соотношение компонентов твердой фармацевтической композиции в виде гранул составляет следующее соотношение ингредиентов, мас.%: эритромицина основание 30-39; глюкоза 35-48; поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 2,6-5,0; твин 80 0,6-1,0; остальное энтеросолюбильная оболочка.

Примеры выполнения изобретения
Пример 1.

Получение твердой фармацевтической композиции 0,45 г с содержанием активного вещества эритромицина основания 0,25 г.

Для получения 50 кг таблеточной массы предварительно готовили увлажнитель – 5%-ный крахмальный клейстер, а именно: 1,45 кг крахмала влажного суспендировали в 2,5 л холодной воды и вливали в 19,5 л горячей воды. Полученную смесь охлаждали до 20-25^oС. Затем в нее добавляли 0,3 кг твина 80.

Эритромицина основания 29 кг по массе смешивали с 15 кг крахмала картофельного. Полученную смесь увлажняли ранее приготовленным раствором увлажнителя. Последовательно осуществляли влажную грануляцию, сушку при температуре 60^oС, сухую грануляцию, опудривание 1% кальция стеарата, сухим картофельным крахмалом в количестве 3% и тальком до 2%. После чего полученную массу таблетировали при помощи таблетпресса, придавая таблетке двояковыпуклую форму, что упрощает ее покрытие энтеросолюбильной оболочкой.

Заключительной стадией в способе получения было нанесение на твердую фармацевтическую композицию энтеросолюбильной оболочки на основе ацетилфталилцеллюлозы или сополимера метакриловой кислоты.

Пример 2.

Получение твердой фармацевтической композиции 0,2 г с содержанием активного вещества эритромицина основания 0,1 г.

Для получения 30 кг таблеточной массы предварительно приготовили увлажнитель – 5%-ный крахмальный клейстер. Для этого 0,940 кг крахмала влажного суспендировали в 2,0 л холодной воды и вливали в 13,0 л горячей воды. Затем полученную смесь охлаждали до температуры 20-25^oС и добавляли 0,2 кг твина 80.

Эритромицина основание 17,55 кг по массе смешивали с 12,96 кг крахмала картофельного. Полученную смесь увлажняли ранее приготовленным раствором увлажнителя. Последовательно осуществляли влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию и опудривание 1% кальция стеарата, крахмалом картофельным в количестве 3% и тальком до 2%. Полученную массу таблетировали в виде таблеток двояковыпуклой формы, что упрощает процесс их покрытия энтеросолюбильной оболочкой.

Заключительной стадией в способе получения было нанесение на твердую фармацевтическую композицию энтеросолюбильной оболочки на основе ацетилфталилцеллюлозы или сополимера метакриловой кислоты – пленкообразователей.

Предлагаемые твердая фармацевтическая композиция и способ ее получения позволяют использовать эритромицина основание в качестве активного действующего вещества с повышенной кислотоустойчивостью и биодоступностью, что достигается покрытием таблеточной формы пленочной энтеросолюбильной оболочкой. Способ ее получения является простым, не предусматривает использование в технологии дорогостоящих ингредиентов, имеет невысокую себестоимость и ведет к повышению выхода конечного продукта.

Кроме того, двояковыпуклая форма таблетки твердой фармацевтической композиции позволяет получить качественную энтеросолюбильную оболочку. Возможность выпуска твердой фармацевтической композиции в виде гранул, имеющих сладкий вкус за счет наполнителя – глюкозы, позволяет назначать ее новорожденным.

Подобранное соотношение ингредиентов обеспечивает получение прочных таблеток или гранул, сохраняющих лечебный эффект в течение срока годности.

Твердая фармацевтическая композиция соответствует стандартам и изготавливается из ингредиентов, разрешенных к применению Фармакологическим комитетом. Прошла доклинические и клинические испытания и рекомендована для лечения инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей (пневмония, бронхит, фарингит/тонзиллит), острого среднего отита, скарлатины, коклюша и др. бактериальных инфекций.

Формула изобретения

1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая ядро, включающее активное вещество и целевые фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что активное вещество составляет эритромицина основание, а в качестве фармацевтических добавок используют крахмал картофельный, поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, твин 80 и кальция стеарат, при этом ядро покрывают пленочной энтеросолюбильной оболочкой, а соотношение указанных компонентов на одну твердую фармацевтическую композицию составляет, мас. %: эритромицина основание 58,5-64,9; крахмал картофельный 20,0-36,0; поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 2,33-2,50; твин 80 0,6-1,0; кальция стеарат 0,6-1,0; тальк 1,5-2,0; остальное энтеросолюбильная оболочка.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, имеющей двояковыпуклую форму.

3. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая ядро, включающее активное вещество и целевые фармацевтические добавки, отличающаяся тем, что она выполнена в виде покрытых пленочной энтеросолюбильной оболочкой гранул, в которых активное вещество составляет эритромицина основание, в качестве наполнителя используют глюкозу, а фармацевтических добавок – поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский, твин 80 при соотношении указанных компонентов, мас. %: эритромицина основание 30,0-39,0; глюкозы 35,0-48,0; поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 2,6-5,0; твин 80 0,6-1,0; остальное энтеросолюбильная оболочка.

4. Твердая фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что имеет ядро массой 0,20 г.

5. Твердая фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что имеет ядро массой 0,45 г.

6. Твердая фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что 0,5 г гранул содержит 0,125 г эритромицина основания.

7. Твердая фармацевтическая композиция по пп. 3 и 6, отличающаяся тем, что 1 г гранул содержит 0,250 г эритромицина основания.

8. Твердая фармацевтическая композиция по пп. 1-7, отличающаяся тем, что пленочная энтеросолюбильная оболочка составляет 5-6% от массы ядра.

9. Способ получения твердой фармацевтической композиции путем смешивания активного вещества с целевыми фармацевтическими добавками, грануляцией, сушкой, опудриванием и таблетированием, отличающийся тем, что смешивают эритромицина основание с крахмалом картофельным, затем увлажняют раствором увлажнителя, в который добавляют твин 80, после чего осуществляют влажную грануляцию, сушку, сухую грануляцию, опудривание, для которого используют тальк, кальция стеарат и крахмал, затем полученную фармацевтическую массу таблетируют и покрывают энтеросолюбильной оболочкой.

10. Способ получения твердой фармацевтической композиции путем смешивания активного вещества с целевыми фармацевтическими добавками, грануляцией, сушкой, опудриванием и таблетированием, отличающийся тем, что смешивают эритромицина основание с наполнителем, затем осуществляют влажную грануляцию полученной смеси, сушку гранул, после чего выполняют сухую грануляцию и полученные гранулы покрывают энтеросолюбильной оболочкой, при этом в качестве наполнителя используют глюкозу.

11. Способ по пп. 9 и 10, отличающийся тем, что для опудривания используют 3% сухого картофельного крахмала, стеарата кальция до 1% и тальк до 2%.

12. Способ по пп. 9 и 10, отличающийся тем, что в качестве увлажнителя используют крахмальный клейстер.

13. Способ по пп. 9-12, отличающийся тем, что для получения энтеросолюбильной оболочки используют в качестве пленкообразователя ацетилфталилцеллюлозу.

14. Способ по пп. 9-12, отличающийся тем, что для получения энтеросолюбильной оболочки используют в качестве пленкообразователя сополимер метакриловой кислоты.