Патент на изобретение №2199748

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано для объективной оценки обострения и тяжести течения хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью (ХП). Способ обеспечивает повышение точности диагностики за счет определения степени тяжести заболевания. В сыворотке крови определяют уровень цитокинов: интерлейкина 1 (ИЛ1), антагониста к рецепторам интерлейкина 1 (А/Ил1), интерлейкина 8 (ИЛ8), фактора некроза опухоли (ФНО ) и при повышении уровней ИЛ1 в 7,8 раза при норме 20,620,87 пг/мл, А/ИЛ1 человека в 5 раз при норме 140,19 пг/мл, ИЛ 8 в 3,4 раза при норме 19,331,39 пг/мл, ФНО в 2,6 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, при повышении уровней ИЛ1 в 9,6 раза при норме 20,810,97 пг/мл, А/ИЛ1 в 13 раз при норме 13,220,15 пг/мл, ИЛ8 в 2,3 раза при норме 28,880,82 пг/мл, ФНО в 2,4 раза при норме 28,331,03 пг/мл у женщин – определяют легкую степень ХП, а при повышении уровней ИЛ1 в 12,5 раз при норме 20,620,87 пг/мл, А/ИЛ1 в 10,4 раз при норме 140,19 пг/мл, ИЛ 8 в 3,9 раза при норме 19,331,39 пг/мл, ФНО в 2,6 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, при повышении уровней ИЛ1 в 12,9 раза при норме 20,810,97 пг/мл, А/ИЛ1 в 13 раз при норме 13,220,15 пг/мл, ИЛ 8 в 2,7 раза при норме 28,880,82 пг/мл, ФНО в 2,3 раза при норме 28,331,03 пг/мл у женщин – определяют среднюю степень ХП, а при повышении уровней ИЛ1 в 14,2 раз при норме 20,620,87 пг/мл, А/ИЛ1 в 15 раз при норме 140,19 пг/мл, ИЛ 8 в 11,8 раза при норме 19,331,39 пг/мл, ФНО в 3,8 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, при повышении уровней ИЛ1 в 13,8 раз при норме 13,220,15 пг/мл, А/ИЛ1 в 15 раз при норме 20,810,97 пг/мл, ИЛ 8 в 16,3 раз при норме 28,880,82 пг/мл, ФНО в 3,3 раз при норме 28,331,03 пг/мл у женщин – определяют тяжелую степень ХП. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано для объективной оценки обострения и тяжести течения хронического панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью (ХП).

Известны следующие способы диагностики ХП.

Методы исследования экзокринной функции поджелудочной железы, которые условно можно разделить на прямые и непрямые. Прямые методы исследования основаны на определении секреции ферментов и электролитов непосредственно в дуоденальном содержимом или в чистом панкреатическом соке до и после применения раздражителей секреции, к ним относятся: тест Лунда, секретин-холецистокининовый тест, исследование дуоденального содержимого после двойной стимуляции ПЖ, исследование чистого панкреатического сока, исследование протеолитической, липолитической и амилолитической активности в содержимом двенадцатиперстной кишки; к непрямым методам можно отнести: копроскопию, панкреато-лауриновый тест, тест с ПАБК, определение активности эластазы и химотрипсина в крови, определение изоферментов в крови (Дегтярева И.И. Панкреатит. – Киев: Здоровья, 1992. – С. 64-117. Евтихов P.M. с соавт. Механическая желтуха. – Москва, 1999. – С. 196-205).Также можно выделить методы исследования внутрисекреторной функции поджелудочной железы, которые являются лишь дополнительными диагностическими тестами для выявления расстройств углеводного обмена при ХП.

К недостаткам всех вышеперечисленных методов можно отнести то, что они трудно выполнимы, инвазивны, а следовательно, это ограничивает возможность их применения в период обострения, недостаточно точны, специфичны и низко чувствительны.

Общепринятая оценка острофазовости ХП: лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом влево, гипербилирубинемия, увеличение в сыворотке крови щелочной фосфатазы, ГГТФ недостаточно специфичны и могут свидетельствовать о реактивном гепатите и других заболеваниях, что затрудняет дифференциальную диагностику и постановку диагноза обострения ХП.

Однако данный способ недостаточно точен, поскольку, например, при выраженном фиброзе поджелудочной железы, особенно при фиброзно-склеротическом ХП, уровень ферментов в сыворотке крови может быть нормальным у большей части больных даже в период обострения.

Данный способ не может считаться достаточно специфичным, поскольку амилаза и липаза не являются панкреатоспецифичными ферментами, так, амилаза содержится в слюнных железах, толстой кишке, скелетных мышцах, почках, легких, яичниках, маточных трубах (Дегтярева И.И. Панкреатит. – Киев: Здоровья, 1992. – С. 73), вследствие чего возможно повышение ее уровня при множестве заболеваний. К тому же корреляция между тяжестью панкреатита и амилаземией в ряде случаев не определяется.

Большое значение в диагностике панкреатитов придают определению активности трипсина в сыворотке крови, так как этот фермент продуцируется только ацинарными клетками ПЖ, т.е. является панкреатоспецифичным. Таким образом, теоретически трипсин сыворотки крови должен быть высокочувствительным и строго специфичным тестом для заболеваний ПЖ.

₁-антитрипсин и ₂-макроглобулин (Богер М.М. Методы исследования поджелудочной железы. – Новосибирск, 1982.; Бышевский A.Ш, Терсенов О.А. Биохимия для врача. – Екатеринбург, 1994).

Определение содержания этих ингибиторов в сыворотке крови также используют для диагностики ХП, однако их показатели разнонаправлены, не всегда возможна четкая трактовка результатов (Циммерман Я. С. Очерки клинической гастроэнтерологии. – Пермь, 1992. – С. 62-68). Таким образом, сывороточные протеазно-ингибиторные соотношения не отражают этих соотношений в ткани ПЖ, а следовательно, не могут ориентировать врача в отношении формы, тяжести, а в ряде случаев и диагноза панкреатита.

В крови циркулируют ферментативно неактивный трипсиноген, комплексы трипсина с ₁-антитрипсином и ферментативно активные комплексы трипсина и ₂-макроглобулина. Поэтому биохимические методы, основанные на расщеплении различных субстратов (БАЭЭ, БАППА, ТАМЭ и др.) недостоверны. Они отражают не активность трипсина, а суммарную активность комплексов трипсин-₂макроглобулин и других протеолитических ферментов серинового типа (плазмина, каллекреина, тромбина и др.). Это связано с тем, что у всех сериновых протеаз взаимодействие с субстратом происходит сходно – серин активного центра выступает в качестве донатора атомов водорода азоту расщепляемой пептидной связи в цепочке субстрата (Бышевский А.Ш., Терсенов О.А. Биохимия для врача. – Екатеринбург, 1994.). Следовательно, биохимические методы определения активности трипсина нельзя считать специфичными для панкреатита.

₁-антитрипсином и 5% трипсина в комплексе с ₂-макроглобулином (Bockus Gastroenterology. – 5-th ed. – Philadelphia, 1995. – Vol.4. – P. 2815-3001).

Все перечисленные выше особенности, которые необходимо учитывать при диагностической оценке липаземии, дополняются большими колебаниями показателей не только у больных, но и у здоровых (Bockus Gastroenterology. – 5-th ed. – Philadelphia, 1995. – Vol. 4. – P. 2815-3001). Это объясняется техническими сложностями определения активности липазы. Результаты биохимических исследований зависят от площади соприкосновения фермента с жировой эмульсией.

Цитокинами принято называть обширное семейство биологически активных пептидов, обладающих гормоноподобным действием, обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем.

Интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолевых клеток (ФНО) представляют собой биологические вещества, продуцируемые различными клетками, в том числе моноцитами и макрофагами. Было показано, что ИЛ-1 опосредует большое число видов биологической активности, которые выполняют существенную роль в иммунорегуляции, а также в случае других физиологических состояний, таких как воспаление (см. Dinarello et al., Rev Infect. Disease, 1984, 6, 51). Перечень разнообразной биологической активности, присущей ИЛ-1, включает в том числе активацию Т-хелперных клеток, индукцию развития лихорадочного состояния, стимуляцию образования простагландина или коллагеназы, хемотаксис нейтрофилов, индукцию белков острой фазы и супрессию уровня железа в плазме крови. Было продемонстрировано существование множества болезненных состояний, в ходе которых избыточное или нерегулируемое образование ИЛ-1 приводит к обострению и/или индуцированию заболевания (Dinarello et al., 1985, 5, 5, 287-297; Dinarello, С. A; Wotff. a M.; New Engl. J Med., 1993, 32B 106). Результаты последних исследований выявляют также очевидную связь активности ИЛ-1 с диабетом и панкреатическими -клетками).

Чтобы продемонстрировать посредничество IL-1 при некоторых заболеваниях человека и некоторых видов животных, используют встречающийся в природе антагонист IL-1 рецептора (Hannum. С.К.: Wilcox С.J.: Arend W.Р.: Joslin G.G.; Dripps. D.J.: Heimdal. P.L.: Armes. L.G.; Sommer. A; Eisenberg. S.P.; Thompson. R.G, Nature, 1990, 343, 336-340; Eisenberg S.P., Evans. R.J.; Arend W. P. ; Verderber E; Brewer. M.T.; Hannum. C.K: Thomson. R.G. Nature 1990. 343, 341-346; Ohlsson. К; Bjork. P.; Bergenfeldt. M.; Hageman, R,; Thompson. R.С. Nature 1990, 348, 550-552; и Wakabayashi. G. GASEB, 1991. 338-343). Специфическая роль IL-1 при воспалении и иммуномодуляции подтверждается недавними наблюдениями (Ray, С. А, и др., Cell, 1992, 69, 597-604).

Фактор некроза опухолей (ФНО) представляет собой цитокин, который продуцируется в первую очередь активированными моноцитами и весьма плейотропен по своей природе (Agier et al., 1988, Факторы некроза опухолей. Справочник по цитолитическим лимфоцитам и компонентам: Эффекторы иммунной системы, Е R. Podak, ed. , CRC Press Inc Boca Raton, Fla., p. 105; Goeddel et al., 1987, Факторы некроза опухолей: Структура генов и биологическая активность In: Coldspring Harbor Sumposia on Quantative Biology (1, 597). ФНО иигибирует рост самых разнообразных опухолевых клеток в культуре, но стимулирует рост фибробластов, В-клеток и тимоцитов. Известна также антипролиферативная активность ФНО в отношении большого числа различных клеточных элементов.

Избыточное или нерегулируемое образование ФНО опосредует течение или обострение множества заболеваний. Было показано, что монокины, такие как ФНО, активируют ВИЧ репликацию в моноцитах и/или макрофагах (Poll et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1990, 87, 782-784).

Интерлейкин-8 (ИЛ-8) представляет собой фактор хемотаксиса, впервые идентифицированный и охарактеризованный в 1987 г. ИЛ-8 продуцируют несколько типов клеток, в том числе моноядерные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его образование эндотелиальными клетками индуцируется ИЛ-1, ФНО или липополисахаридом (ЛПС). Было показано, что человеческий ИЛ-8 действует на нейтрофилы мыши, морской свинки, крысы, кролика и ответственен за хемотаксис нейтрофилов в место воспаления.

Учитывая вышеизложенное, нами разработан способ оценки тяжести течения ХП с использованием определения уровня цитокинов: интерлейкина 1, интерлейкина 8, фактора некроза опухоли , антагониста к рецепторам интерлейкина 1 человека в сыворотке крови больного хроническим панкреатитом.

Технический результат – повышение точности диагностики за счет определения степени тяжести заболевания.

Способ осуществляется следующим образом. Проводят определение уровня цитокинов: интерлейкина 1 (ИЛ1), интерлейкина 8 (ИЛ 8), фактора некроза опухоли (ФНО), антагониста к рецепторам интерлейкина 1 человека(А/ИЛ1) в сыворотке крови у следующих групп – контроля (практически здоровые лица) и больных – легкой, средней и тяжелой степени ХП мужчин и женщин. Определение проводят радиоиммунным методом, наборами пр-ва ООО “Протеиновый контур”, г. Санкт-Петербург, “Набор реагентов ProConIL-1“, код К050; и пр-ва OOO “Цитокин” тест системой иммуноферментной для определения ИЛ1 (серия 004), А/ИЛ1 (серия 005), ИЛ 8 (серия 007), ФНО (серия 005) согласно инструкциям, прилагаемым к наборам.

При повышении уровня ИЛ1 в 7,8 раза при норме 20,620,87 пг/мл, повышении уровня А/ИЛ1 в 5 раз при норме 140,19 пг/мл, повышении уровня ИЛ 8 в 3,4 раза при норме 19,331,39 пг/мл, повышении ФНО в 2,6 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, а при повышении уровня ИЛ1 в 9,6 раза при норме 20,810,97 пг/мл, повышении А/ИЛ1 в 13 раз при норме 13,220,15 пг/мл, повышении ИЛ8 в 2,3 раза при норме 28,880,82 пг/мл, повышении ФНО в 2,4 раза при норме 28,331,03 пг/мл у женщин определяют легкую степень хронического панкреатита;
при повышении уровня ИЛ1 в 12,5 раз при норме 20,620,87 пг/мл, повышении уровня А/ИЛ 1 в 10,4 раз при норме 140,19 пг/мл, повышении уровня ИЛ 8 в 3,9 раза при норме 19,331,39 пг/мл, повышении ФНО в 2,6 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, а при повышении уровня ИЛ 1 в 12,9 раза при норме 20,810,97пг/мл, повышении А/ИЛ1 в 13 раз при норме 13,220,15 пг/мл, повышении ИЛ 8 в 2,7 раза при норме 28,880,82 пг/мл, повышении ФНО в 2,3 раза при норме 28,331,03 пг/мл у женщин определяют среднюю степень хронического панкреатита;
при повышении уровня ИЛ 1 в 14,2 раз при норме 20,620,87 пг/мл, повышении уровня А/ИЛ1 в 15 раз при норме 140,19, повышении уровня ИЛ 8 в 11,8 раза при норме 19,331,39 пг/мл, повышении ФНО в 3,8 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, а при повышении уровня ИЛ1 в 13,8 раз при норме 13,220,15 пг/мл, повышении А/ИЛ1 в 15 раз при норме 20,810,97 пг/мл, повышении ИЛ 8 в 16,3 раз при норме 28,880,82 пг/мл, повышении ФНО в 3,3 раз при норме 28,331,03 пг/мл у женщин определяют тяжелую степень хронического панкреатита.

Данным способом нами было обследовано 254 больных ХП в возрасте от 17 до 72 лет. Мужчин с легкой формой ХП было 28, женщин – 43; мужчин с ХП средней степени тяжести – 88, женщин – 47; мужчин с ХП тяжелой степени – 27, женщин – 21. Результаты показали умеренное повышение уровня цитокинов при легкой степени ХП, значительное повышение уровня цитокинов при средней и тяжелой степени ХП, что отражает степень остроты процесса. Уровень цитокинов сыворотки крови находится в прямой зависимости от тяжести течения заболевания (см. табл 1).

В связи с тем, что клиническая картина ХП отличается периодичностью течения, динамику изменений цитокинов (ИЛ 1, А/ИЛ 1, ИЛ 8, ФНО ) изучали по периодам заболевания. Так, снижение содержания цитокинов наблюдалось у пациентов (мужчин и женщин) с легкой степенью ХП уже в фазе ремиссии, которая достигалась в ходе лечения и наблюдалась при выписке больного из стационара. При ХП средней степени тяжести – в фазе ремиссии уровень цитокинов был повышен в 2,5-3,3 раза в сравнении с контрольной группой. При тяжелом ХП уровень цитокинов в фазе ремиссии оставался выше показателей контрольной группы в 3-4,5 раза, что свидетельствовало о незавершенности патологического процесса (см. табл 2).

Предлагаемый нами способ дает возможность более точно определить течение ХП по фазам и степени тяжести, так как уровень цитокинов свидетельствует о наличии ответной реакции на воспаление и ее длительность характеризует тяжесть поражения.

Пример 1. Больной П., 50 лет, история болезни 00113 поступил в стационар с диагнозом: Хронический панкреатит, фаза обострения, с жалобами на слабость, утомляемость, тошноту, однократную рвоту, выраженные боли в животе опоясывающего характера, интенсивные давящие боли в левом подреберье; чередование поносов с запорами, зловонный, жирный, плохо смываемый стул, похудание.

При поступлении состояние тяжелое, субфебрильная температура, при пальпации боли в области проекции поджелудочной железы, симптомы Губергрица, Дежардена, Мейо-Робсона положительны.

Общий анализ крови:
эритроциты 4,210¹²/л; гемоглобин 133 г/л; цветной показатель 0,9; СОЭ 31 мм/ч; лейкоциты 12,210⁹/л; лейкоцитарная формула пал. 2, сег. 52, лим. 39, мон. 4, эоз. 3; тромбоциты, 25010⁹/л/
Биохимическое исследование крови:
щелочная фосфатаза – 101 ед/л; холестерин – 5,6 ммоль/л; аспартатаминотрансфераза – 31 ед/л; аланинаминотрансфераза – 23 ед/л; амилаза – 107,7 ед/л (норма 80 ед/л); липаза – 163 ед/л (норма 160 ед/л); общий белок – 67,1 г/л; билирубин общий – 15 мкмоль/л; креатинин – 91,4 мкмоль/л; тимоловая проба – 1,26 ед/л; глюкоза – 5 ммоль/л; ПТИ,% – 95; триглицериды – 2,4 ммоль/л ИЛ1 – 256 пг/мл; А/ИЛ1 – 174,3 пг/мл; ФНО – 57,2 пг/мл; ИЛ8 – 58,1 пг/мл.

Гликемический профиль: 4,3; 5,8; 4,6 ммоль/л
Общий анализ мочи:
цвет: сол/желт; реакция кис.; удельный вес 1005; прозрачность; белок: отр.; сахар отр.; плоский эпителий: 4-6-4; лейкоциты: 3-2-3;
диастаза мочи, 80 г/лч
Эластаза-1 кала 45 мгЕ1/г (норма >200 мгЕ1/г)
Копрологическое исследование:
неоформ. ; мышечные волокна измененные ++, нейтральный жир +++; крахмал внеклеточный +++; клетчатка переваримая ++, непереваримая ++.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Поджелудочная железа: головка, тело увеличены, контуры: неровные; вирсунгов проток расширен; эхогенность паренхимы повышенная, структура неоднородная.

ФЭГДС: Рубцовая деформация луковицы 12-перст. кишки, поверхностный бульбит, хронический эрозивный гастрит. Косвенные признаки панкреатита.

Учитывая клинику заболевания и данные дополнительных методов исследования, выставлен клинический диагноз: Хронический паренхиматозный панкреатит с выраженным болевым синдромом, с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы, фаза обострения, тяжелое течение.

Проводилась интенсивная терапия. Выписан на 26-й день лечения при клиническом выздоровлении и нормализации общеклинических анализов. Однако уровень цитокинов оставался повышенным: ИЛ1 90,5 пг/мл (в 4,3 раза), А/ИЛ1 – 52 пг/мл (в 3,6 раза), ИЛ8 – 62 пг/мл (в 3,2 раза), ФНО – 71 пг/мл (в 2,1 раза), что подтверждает незавершенность патологического процесса в поджелудочной железе.

Пример 2. Больная А., 38 лет, история болезни 00241 поступила в стационар с диагнозом: Хронический панкреатит, фаза обострения, с жалобами на слабость, утомляемость:, тошноту, боли в животе опоясывающего характера.

При поступлении состояние средней тяжести, субфебрильная температура, опоясывающие боли постоянного характера с локализацией в эпигастрии, левом подреберье.

Данные клинического исследования:
Общий анализ крови:
эритроциты 4,210¹² /л; гемоглобин 133 г/л; цветной показатель 0,9; СОЭ 21 мм/ч; лейкоциты 9,210⁹/л; лейкоцитарная формула пал. 2, сег. 48, лим. 43, мон. 4, эоз. 3; тромбоциты 25010⁹/л
Биохимическое исследование крови:
щелочная фосфатаза – 81 ед/л; холестерин – 5,6 ммоль/л; аспартатаминотрансфераза – 21 ед/л; аланинаминотрансфераза – 3 ед/л; амилаза – 87,7 ед/л; липаза 80 ед/л; общий белок – 80,1 г/л; билирубин общий – 15 мкмоль/л; креатинин – 91,4 мкмоль/л; тимоловая проба – 1,26 ед/л; глюкоза – 5 ммоль/л; ПТИ,% – 95; триглицериды – 2,2 ммоль/л;
ИЛ1 – 256 пг/мл, А/ИЛ1 – 174,3 пг/мл, ИЛ8 – 78,1 пг/мл, ФНО – 67,2 пг/мл;
Гликемический профиль: 3,3; 5,8; 4,0 ммоль/л
Общий анализ мочи:
цвет: сол/желт; реакция кис.; удельный вес 1005; прозрачность; белок: отр. ; сахар отр.; плоский эпителий: 2-3-2; лейкоциты: 2-1-3; диастаза мочи, 40 г/лч.

Эластаза-1 кала 145 мгЕ1/г (норма >200 мгЕ1/г)
Копрологическое исследование:
форма: оформ. ; консистенция: твердая; цвет: кор.; крахмал внеклеточный +++; клетчатка переваримая ++, непереваримая ++ нейтральный жир ++.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

Поджелудочная железа: головка увеличена, контуры: неровные; эхогенность паренхимы: повышенная, структура: неоднородная
ФЭГДС: Атрофический гастит, косвенные признаки панкреатита.

Учитывая клинику заболевания и данные дополнительных методов исследования, выставлен клинический диагноз: Хронический паренхиматозный панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью, средней тяжести течения, фаза обострения.

Проводилась интенсивная терапия. Выписана на 24-й день лечения при клиническом выздоровлении и нормализации общеклинических анализов. Однако уровень цитокинов оставался повышенным: ИЛ1 – 51 пг/мл (в 2,5 раза), А/ИЛ1 – 46 пг/мл (в 3,5 раза), ИЛ8 – 52 пг/мл (в 1,8 раза), ФНО – 59 пг/мл (в 2,1 раза).

Из приведенного примера видно, что у больной на фоне обострения синдрома уклонения ферментов в кровь не отмечалось, но выявлялось значительное повышение цитокинов, уровень которых даже при нормализации клинических и лабораторных показателей оставался выше значений, определяемых у практически здоровых людей.

Преимущество предлагаемого метода состоит в том, что определение цитокинов сыворотки крови позволяет объективно и своевременно оценить тяжесть течения хронического панкреатита и внести коррективы в лечение.

Формула изобретения

Способ диагностики хронического панкреатита путем исследования сыворотки крови, отличающийся тем, что определяют уровень цитокинов, а именно интерлейкина 1 (ИЛ1), антагониста к рецепторам интерлейкина 1 (А/Ил1), интерлейкина 8 (ИЛ 8), фактора некроза опухоли (ФНО) и при повышении уровней ИЛ1 в 7,8 раза при норме 20,620,87 пг/мл, А/ИЛ1 человека в 5 раз при норме 140,19 пг/мл, ИЛ 8 в 3,4 раза при норме 19,331,39 пг/мл, ФНО в 2,6 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, при повышении уровней ИЛ1 в 9,6 раза при норме 20,810,97 пг/мл, А/ИЛ1 в 13 раз при норме 13,220,15 пг/мл, ИЛ8 в 2,3 раза при норме 28,880,82 пг/мл, ФНО в 2,4 раза при норме 28,331,03 пг/мл у женщин – определяют легкую степень хронического панкреатита, а при повышении уровней ИЛ1 в 12,5 раз при норме 20,620,87 пг/мл, А/ИЛ1 в 10,4 раз при норме 140,19 пг/мл, ИЛ 8 в 3,9 раза при норме 19,331,39 пг/мл, ФНО в 2,6 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, при повышении уровней ИЛ1 в 12,9 раза при норме 20,810,97 пг/мл, А/ИЛ1 в 13 раз при норме 13,220,15 пг/мл, ИЛ 8 в 2,7 раза при норме 28,880,82 пг/мл, ФНО в 2,3 раза при норме 28,331,03 пг/мл у женщин – определяют среднюю степень хронического панкреатита, а при повышении уровней ИЛ1 в 14,2 раз при норме 20,620,87 пг/мл, А/ИЛ1 в 15 раз при норме 140,19 пг/мл, ИЛ 8 в 11,8 раза при норме 19,331,39 пг/мл, ФНО в 3,8 раза при норме 28,700,99 пг/мл у мужчин, при повышении уровней ИЛ1 в 13,8 раз при норме 13,220,15 пг/мл, А/ИЛ1 в 15 раз при норме 20,810,97 пг/мл, ИЛ 8 в 16,3 раз при норме 28,880,82 пг/мл, ФНО в 3,3 раз при норме 28,331,03 пг/мл у женщин – определяют тяжелую степень хронического панкреатита.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 22.05.2003

Извещение опубликовано: 20.11.2004 БИ: 32/2004