Патент на изобретение №2199320
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
(57) Реферат: Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения больных ревматоидным артритом. Для этого вводят внутривенно метотрексат в дозе 10 мг в неделю и проспидин 200-300 мг в неделю, последний вводят капельно. Способ обеспечивает ранний и выраженный эффект лечения при уменьшении осложнений иммуносупрессивной терапии. 6 табл. Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии, и может быть использовано как способ лечения ревматоидного артрита (РА). Существуют способы лечения РА. Один из них – применение проспидина [1]. Проспидин – противоопухолевый препарат, обладающий значительной терапевтической широтой, хорошей переносимостью, отсутствием угнетающего воздействия на систему кроветворения. Препарат действует преимущественно на клеточные рецепторы и мембраны и обладает не только иммунокоррегирующим, но и противовоспалительным действием [2]. В открытых контролируемых исследованиях доказана его эффективность при РА и разработана методика поддерживающей терапии [4]. По сравнению с другими базисными препаратами клиническая эффективность проспидина выражена на более ранних этапах лечения (1-3 месяца), противовоспалительное действие препарата проявляется уже к концу 1 – началу 2 недели терапии [4]. Основной недостаток терапии проспидином: препарат теряет свою эффективность при длительном применении в связи с развитием резистентности. Прототипом является терапия метотрексатом (МТ). МТ относится к группе антиметаболитов, оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие и считается “золотым стандартом” терапии РА, как наиболее эффективный и наименее токсичный препарат [5]. Эффективность МТ в дозе 7,5-25 мг в неделю при РА в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами подтверждена во многих контролируемых исследованиях [3]. МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА [3, 5]. Однако, несмотря на известные достоинства, лечение МТ имеет и свои недостатки: полная ремиссия развивается довольно редко, при отмене препарата обычно возникает обострение, на фоне терапии часто приходиться повышать дозу препарата, так как всасывание МТ со временем снижается, часть больных резистентна к терапии МТ, особенно низкими дозами, действие препарата начинает проявляться на 2-3 месяце [3, 5]. Сущность предлагаемого способа лечения заключается в том, что для повышения эффективности терапии РА применяется комбинированное назначение МТ и проспидина. Исходя из современных представлений о механизмах действия антиревматоидных базисных средств, их комбинированное назначение представляется вполне обоснованным [5]. При этом создается возможность одновременного воздействия на разные патогенетические звенья заболевания, что позволяет повысить клиническую эффективность, а использование более низких доз каждого из препаратов уменьшает риск развития резистентности к препаратам [3]. Способ проведения комбинированной терапии МТ и проспидином при РА: на стационарном этапе МТ назначается в дозе 10 мг в неделю в/м, проспидин – 300 мг в неделю в/в капельно на 200 мл 5% глюкозы 3-4, в дальнейшем больные получают МТ внутрь в дозе 7,5-10 мг в неделю, проспидин 100-200 мг в неделю в/м в качестве поддерживающей терапии. Доза МТ 10 мг в неделю выбрана как минимально эффективная и наименее токсичная [3, 5]. Проспидин назначается в дозе 300 мг в неделю, что составляет 50-60% от дозы, применяемой в режиме монотерапии [4]. Для оценки эффективности и переносимости предлагаемого способа лечения авторами был проведен ряд исследований. Комбинированная терапия МТ и проспидином была назначена 29 больным достоверным активным РА, большинство из них имели системные проявления и стероидозависимость (табл. 3). Выраженность клинической эффективности оценивали согласно критериям [6] Американской коллегии ревматологов (ACR): улучшение более 20%, 50%, 70% счета болезненных и припухших суставов и улучшение по крайней мере 3-х из 5 показателей: общая активность по оценке больного и врача по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), боль по оценке больного (ВАШ), СОЭ, СРБ (С – реактивный белок) и оценка функционального статуса по HAQ (Стенфордская шкала оценки качества жизни). При оценке эффективности терапии учитывали также влияние терапии на суточную потребность в стероидах в случае стероидозависимости. Для оценки ремиссии заболевания применяли общепризнанные критерии Американской ревматологической Ассоциации (АРА). Результаты апробации. Комбинированная терапия МТ и проспидином приводила к клиническому улучшению у большинства больных (93,1%) уже на стационарном этапе, причем у 17 больных (58,6%) клинический эффект был более 50% по критериям ACR (табл. 4) и сочетался со снижением потребности в глюкокортикоидах и внутрисуставных пункциях (табл. 5, 6). Действие терапии начинало проявляться весьма быстро – на 1-2 неделе и достигало максимума к 4 неделе лечения. К 6 месяцу терапии клиническое улучшение сохранялось у всех больных, в том числе у 4 больных (25%) регистрировалась ремиссия заболевания по критериям АРА, у 12 больных (75%) клинический эффект был оценен на уровне 50% и более по критериям ACR (табл. 4). В целом по группе наблюдалось достоверное (р<0,05) снижении суточной потребности в стероидах (табл. 5). Обращала на себя внимание хорошая переносимость комбинированной терапии МТ и проспидином. Побочные эффекты (табл.6) были выявлены у 7 больных (24,1%), что потребовало отмены лечения у 2 из них (6,8%). Отмены из-за отсутствия эффекта комбинированной терапии не было. Клинические примеры Пример 1: Больной П. 48 лет, истории болезни 1344. Поступил в стационар 12.02.2001 с диагнозом: Ревматоидный артрит, полиартрит с системными проявлениями (похудание, ревматоидные узелки, синдром Шегрена, эписклерит), серопозитивный, быстро прогрессирующее течение, активность II степени, II стадия, ФНС II. Стероидозависимость. При поступлении жалобы на боли в мелких суставах кистей, стоп, лучезапястных, плечевых и локтевых суставах, утреннюю скованность до обеда, узелки в области локтевых суставов, чувство “песка” в глазах, сухость во рту, общую слабость, снижение веса за последний год на 6 кг. Страдает РА 1,5 года, в течение последних 6 месяцев принимает метотрексат в дозе 10 мг в неделю и преднизолон 10 мг/сутки без заметного улучшения: сохраняются боли, припухлость и скованность в суставах, появились системные проявления болезни. Попытки увеличения дозы метотрексата приводили к повышению уровня печеночных ферментов и билирубина. Больному была назначена комбинированная терапия метотрексатом в дозе 10 мг в неделю в/в и проспидином 300 мг в неделю в/в капельно на 5% глюкозе 4. На фоне лечения у больного отмечена положительная динамика клинических показателей (табл.1). Исчезли боли и скованность в суставах, явления эписклерита и синдрома Шегрена, доза преднизолона уменьшена на 50%. Клиническая эффективность терапии  70 по критериям ACR.
Представленный клинический пример показывает, что у больного с резистентным к терапии метотрексатом РА был отмечен отчетливый положительный эффект при проведении комбинированной терапии уже на стационарном этапе. Побочных действий не было выявлено. Кроме того, у больного в процессе лечения удалось в 2 раза снизить суточную дозу преднизолона.
Пример 2: Больная Г. 44 лет, истории болезни 5998. Поступила в стационар 20.12.2000 г. с диагнозом: Ревматоидный артрит, полиартрит с системными проявлениями (анемия), серопозитивный, медленно прогрессирующее течение, активность II степени, III стадия, ФНС II. Стероидозависимость.
Поступила с жалобами на боли и припухлость в мелких суставах кистей и стоп, лучезапястных, голеностопных, утреннюю скованность около 5 часов, общую слабость.
Стаж болезни 20 лет. В течение последних 3-х лет принимает метотрексат 7,5-10 мг в неделю с недостаточным эффектом, в связи с чем год назад к терапии был добавлен преднизолон 10 мг/сутки.
В стационаре больной была назначена комбинированная терапия метотрексатом 10 мг в неделю и проспидином 300 мг в неделю в/в капельно 4. К концу стационарного этапа лечения боли в суставах значительно уменьшились, число болезненных и припухших суставов сократилось более чем на 50%, исчезла утренняя скованность (табл.2). Доза преднизолона была уменьшена вдвое.
При выписке из стационара больной был назначен метотрексат 10 мг в неделю внутрь и проспидин 200 мг в неделю в/м. При наблюдении к 6 месяцу терапии болей и скованности в суставах нет, СОЭ=10 мм/час, СРБ 2 мг/мл, РФ не обнаружен. НПВС и преднизолон не принимает. Эффективность проведенной терапии оценена более 70% по критериям ACR. Состояние больной в течение 3-х последних месяцев расценивается как ремиссия согласно критериям АРАДанный клинический пример показывает, что у больной с длительным стажем РА, резистентным к терапии МТ, имеющей стероидозависимость, был получен хороший ответ на комбинированную терапию МТ и проспидином на стационарном этапе, который сохранялся и в ходе поддерживающей терапии. Побочных действий не зарегистрировано. Кроме того, у больной удалось отменить НПВС и преднизолон уже на 2 месяце терапии. В целом результаты апробации и приведенные клинические примеры демонстрируют высокую эффективность, удовлетворительную переносимость и малую токсичность комбинированной терапии МТ и проспидином. Клиническая эффективность прослеживается по быстрому наступлению противовоспалительного эффекта (1-2 неделя), по хорошим общим результатам лечения к 6 месяцу терапии (у 25% больных – ремиссия, у 75% больных – улучшение более 50% по ACR), по заметному уменьшению суточной потребности в кортикостероидах в случае стероидозависимости. Авторами был проведен сравнительный анализ комбинированной терапии МТ и проспидином и монотерапии МТ в равных сроках лечения в сопоставимых группах больных (табл. 3). По сравнению с монотерапией МТ клиническая эффективность комбинированной терапии была выражена на более ранних этапах наблюдения (1 мес), оказывала более заметный противовоспалительный эффект в ходе поддерживающей терапии (табл. 4) и приводила к уменьшению суточной потребности в глюкокортикоидах в случае стероидозависимости (табл.5). Монотерапия МТ выявляла нестабильность клинического эффекта в отношении суставного синдрома, что требовало повышения суточной дозы преднизолона (табл.5). По сравнению с монотерапией МТ комбинированная терапия МТ и проспидином не приводила к нарастанию частоты побочных действий и отмене лечения из-за лекарственной токсичности, не наблюдалось отмены терапии из-за отсутствия эффекта (табл.6). Таким образом, в сравнении с существующими способами лечения предлагаемый способ отличается более ранним и выраженным клиническим эффектом. Значимый клинический эффект появлялся уже к концу 1-й – началу 2-й недели терапии, был выражен к концу стационарного этапа лечения, сохранялся в процессе поддерживающей терапии. Предлагаемый способ позволяет достоверно снизить суточную потребность в стероидах в случае стероидозависимости и достичь ремиссии у большего числа больных (табл.4, 5). При этом не происходит нарастания частоты и тяжести побочных действий и связанных с ними отмен (табл.6). В ходе проведения информационного и патентного поиска авторами в доступной литературе не обнаружено аналогичных разработок. Область применения: ревматологические отделения областного, городского и районного уровня. Литература 1. Бененсон Е.В., Немцов Б.Ф. “Антиревматоидное средство проспидин”. А. С. СССР 1235502, 1986. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 12-е изд. – 1993. T.II. – C.502-504. 3. Е.Л. Насонов, С.К. Соловьев. Применение метотрексата в ревматологии, Москва, 2000, 128 с. 5. Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина. “Базисная (патогенетическая) терапия ревматоидного артрита”, Москва, 2000, с.100 – прототип. 6. Felson D.T. et al. The American College of rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 727-735. Формула изобретения
РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 20.09.2003
Извещение опубликовано: 20.11.2004 БИ: 32/2004
|
||||||||||||||||||||||||||
