Патент на изобретение №2199308

(54) РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НОШ-БРА, ОБЛАДАЮЩИЙ СПАЗМОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине и касается НОШ-БРА раствора для инъекций 2% спазмолитического действия. Изобретение заключается в том, что предложенный раствор для инъекций содержит дротаверина гидрохлорид, натрий сернисто-кислый, пиро, спирт этиловый 96% и воду для инъекций при определенном соотношении ингредиентов. Изобретение обеспечивает получение раствора для инъекций, который не токсичен, стабилен при хранении, имеет хорошие физико-химические показатели. 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается препарата спазмолитического действия на основе дротаверина гидрохлорида.

Известны фармацевтические композиции в виде таблеток и растворов, содержащие хигоин, метаболит дротаверина (SU 109762, 1984 г.).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является спазмолитическое средство НОШ-ПА в виде 2% раствора для внутримышечного и внутривенного введения (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, М.: Медицина, 1993 г., ч. 1, стр. 516).

Задачей настоящего изобретения является создание отечественного спазмолитического средства в виде 2% раствора на основе дротаверина гидрохлорида, не токсичного, с хорошими физико-химическими показателями, благодаря качественному и количественному подбору компонентов.

Для решения поставленной задачи предложено спазмолитическое средство НОШ-БРА, содержащее в качестве активного вещества дротаверина гидрохлорид и вспомогательные вещества: натрий сернистокислый пиро, спирт этиловый 96% и воду для инъекций.

Средство содержит указанные компоненты в следующих соотношениях, мас.%:
Дротаверина гидрохлорид (в пересчете на 100% вещество) – 1,5 – 2,5
Натрий сернистокислый, пиро – 0,05 – 0,15
Спирт этиловый 96% – 5,0 – 8,0
Вода для инъекций – Остальное
Действующим веществом 2% раствора для инъекций НОШ-БРА является дротаверина гидрохлорид.

Дротаверина гидрохлорид – спазмолитик миотропного действия. Препарат понижает тонус гладких мышц внутренних органов, снижает их двигательную активность. Умеренно расширяет кровеносные сосуды. Не влияет на вегетативную нервную систему, не проникает в центральную нервную систему (ЦНС).

Препарат используется при спазме гладкой мускулатуры внутренних органов: спастическом состоянии желудочно-кишечного тракта, спастических запорах, приступах желчно- и почечнокаменной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для снятия спазмов гладкой мускулатуры при инструментальных исследованиях, при гипертонической болезни (в комбинации с другими гипотензивными средствами), стенокардии, дисменорее, при спазме шейки матки во время родов, при угрожающем аборте.

Средство НОШ-БРА содержит (на 1 литр):
Дротаверина гидрохлорида (в пересчете на 100% вещество) – 20 г
Натрия сернистокислого, пиро – 1,0 г
Спирта этилового 96% – 66,0 г
Воды для инъекций – До 1 л
НОШ-БРА раствор для инъекций 2% готовят следующим образом.

Для приготовления 300 л раствора берут 6,349 кг дротаверина гидрохлорида, натрия сернистокислого, пиро 0,300 кг, спирта этилового 96% 19,800 кг, воды для инъекций – до 300,0 л.

В реактор наливают 260 л воды для инъекций с температурой (855)^oС. Включают мешалку на частоту вращения от 1,67 до 2,50 с^-1 (от 100 до 150 об/мин). Воду для инъекций охлаждают до температуры (201)^oС.

Открывают вентиль подачи в реактор стерильного азота или углекислого газа и барбатируют воду для инъекций азотом или углекислым газом при избыточном давлении (0,040,01) МПа /(0,40,01) бар/ в течение 10 минут.

Взвешенные количества натрия сернистокислого, пиро и спирта этилового 96% последовательно загружают в реактор при постоянном перемешивании и барботаже раствора азотом или углекислым газом.

Затем в реактор небольшими порциями вносят навеску дротаверина гидрохлорида. Доводят объем раствора в реакторе до 300 л и перемешивают 15-30 минут для окончательного растворения. Проводят стерилизующую фильтрацию полученного раствора и разливают в токе азота или углекислого газа инъекционный раствор в ампулы.

НОШ-БРА раствор для инъекций 2% прошел испытания на животных (определение острой и подострой токсичности).

Испытания проводились параллельно с препаратом НО-ШПА раствор для инъекций 2% производства фирмы “Хиноин”, Венгрия.

Острую токсичность препаратов определяли на мышах и крысах.

Максимально достижимая однократная доза для мышей составила 500 мг/кг как при внутреннем, так и при внутрибрюшинном и 1000 мг/кг при подкожном введении. Для крыс соответственно 200 мг/кг, 400 мг/кг и 500 мг/кг.

Ввиду того что мышам можно вводить большие по сравнению с крысами дозы препарата, в опытах по определению острой токсичности использовали белых беспородных мышей весом 18-20 г. Животные содержались на общевиварном рационе. Препарат вводили подкожно. Оценивалось общее состояние животных, состояние шерстного покрова, изменение количества уриаций, дефекаций, саливации, наступление тремора, судорог, изменение частоты и ритма дыхания.

В результате проведения экспериментов показано, что как исследуемый препарат, так и препарат сравнения в дозе 80-130 мг/кг, вызывали увеличение частоты дыхания, количества уреаций и дефекаций, активизации саливации. В дозах, превышающих 130 мг/кг, наблюдалось появление судорог, на более низких дозах тонические, на более высоких – генерализованные клинико-тонические. Гибель животных наступала вследствие остановки дыхания.

Расчет LD₅₀ равнялся для раствора НОШ-БРА 13422 мг/кг, а для раствора НОШ-ПА производства фирмы “Хиноин” 13019 мг/кг.

Поскольку терапевтическая доза равна 1-4 мг/кг для обоих препаратов, их можно отнести к классу малотоксичных.

Подострую токсичность препарата изучали на двух видах лабораторных животных: белых беспородных мышах весом 18-22 г и белых беспородных крысах весом 180-220 г. Препараты вводили подкожно, в объемах и разведениях, указанных в таблице. Исходя из того что терапевтическая доза 4 мг/кг, а десятикратная терапевтическая доза 40 мг/кг, лабораторных животных разделяли на пять групп.

Крысы:
Группа 1 – доза 40 мг/кг, Группа 2 – доза 4 мг/кг – препарата НОШ-БРА;
Группа 3 – доза 40 мг/кг, Группа 4 – 4 мг/кг – препарата НОШ-ПА;
Группа 5 – интактные животные, физиологический раствор.

Мыши:
Группа 1 – доза 40 мг/кг, Группа 2 – доза 4 мг/кг – препарата НОШ-БРА;
Группа 3 – доза 40 мг/кг, Группа 4 – 4 мг/кг – препарата НОШ-ПА;
Группа 5 – интактные животные, физиологический раствор.

Длительность введения препаратов – 14 суток. В процессе проведения эксперимента степень интоксикации оценивалась по общему состоянию животных, состоянию шерстного покрова, изменению количества уриаций, дефекаций, саливации, наступлению тремора, судорог, изменению частоты и ритма дыхания. После окончания введения препаратов проводили паталогоанатомическое вскрытие животных. Для светооптического анализа отбирались образцы почек, печени, селезенки, тимуса и головного мозга. Кроме того, в крови у животных определяли такие биохимические и гематологические параметры, как общий белок, глюкозу, мочевину, активность аланинтрансферазы (АЛТ) и аспарагинтрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, концентрацию гемоглобина, содержание тромбоцитов и лейкоцитов.

В течение всего времени введения препаратов не отмечено ни одного летального случая. Не было отмечено изменение состояния шерстного покрова, не наблюдалось наступление тремора, изменение ритма и частоты дыхания, а также других физиологических параметров. Оба препарата как в дозе 4 мг/кг, так и в дозе 40 мг/кг и на мышах и на крысах не вызывали видимых признаков интоксикации.

Сравнительные изучения подострой токсичности препарата НОШ-БРА раствор 2% (опытный образец) и 2% раствор НОШ-ПА (препарат сравнения) показали, что такие биохимические и гематологические параметры крови, как содержание общего белка, глюкозы, мочевины, активности АЛТ и ACT, активности щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, количества тромбоцитов и лейкоцитов статистически не отличаются в группе животных, получавших опытный препарат, от группы животных, получавших препарат сравнения, как в терапевтической дозе, так и в 10-кратной терапевтической дозе, на обоих видах экспериментальных животных. Кроме того, эксперименты показали, что оба препарата не приводят к существенным изменениям этих параметров и по сравнению с контрольной группой лабораторных животных, вообще не получавших препараты НОШ-БРА и препарат НОШ-ПА.

Формула изобретения

Раствор для инъекций, обладающий спазмолитическим действием, содержащий дротаверина гидрохлорид и вспомогательные вещества, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ он содержит натрий сернисто-кислый, пиро, спирт этиловый 96% и воду для инъекций при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Дротаверина гидрохлорид (в пересчете на 100% вещество) – 1,5 – 2,5
Натрий сернисто-кислый, пиро – 0,05 – 0,15
Спирт этиловый 96% – 5,0 – 8,0
Вода для инъекций – Остальное

РИСУНКИ