Патент на изобретение №2198659

(54) ТВЕРДОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств, содержащих производные 10-карбоксиметил-9-акриданона. Изобретение заключается в том, что предлагаемое твердое лекарственное средство представляет собой таблетку, включающую ядро на основе активного вещества – 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия, связующие добавки, наполнители и кислотоустойчивое защитное покрытие. Ядро таблетки формируют из микронизированных гранул или пеллет размером не более 30 мкм и остаточной влажностью не более 3-4%, предварительно полученных методом распылительной сушки смеси активного вещества, полисахарида, в частности полиглюкина, и очищенной воды. При этом ядро таблетки содержит 0,125-0,215 г действующего вещества. При получении ядра из микронизированных пеллет в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, натрия хлорид, тальк, а при получении ядра на основе микронизированных гранул в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, сахар молочный, крахмал, кальций стеариновокислый. Защитное кислотоустойчивое покрытие получают на основе полиметакрилата и вспомогательных веществ. Изобретение обеспечивает повышение стабильности твердой лекарственной формы. 6 з.п. ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается лекарственных средств, содержащих производные 10-карбоксиметил-9-акриданона.

Известны различные производные, относящиеся к классу акридонов, проявляющие противоопухолевую, противовирусную, иммуномоделирующую активность:
– на основе 10-акридонуксусной кислоты или ее натриевой соли (патент США 3681360);
– на основе 3,6-бис(гетероаминоэтокси)-акридинов, а именно, 3,6-бис(2-диметиламиноэтокси)акридин (патент США 4314061).

Описан N-метил-N-(,D-глюкопиранозил)аммония-2-(акридон-9-он-10-ил)ацетат (циклоферон), обладающий интерфероногенной, противовирусной, в том числе антивич, антипаразитарной, антипромоторной и радиопротективной активностью (патент РФ 2036198).

Известно лекарственное средство, являющееся индуктором интерферона и содержащее эфир 10-метиленкарбокси-9-акридона, стабилизирующие добавки (цитратный буфер и гидроксид щелочного или щелочноземельного металла), растворенные в апирогенной воде или включенные в искусственные липидные структуры (патент РФ 2103006). Однако эти формы имеют ограниченное применение: одна из предложенных здесь лекарственных форм – парентеральная (водный раствор) – из-за пути введения, другая (с использованием липидного носителя) – из-за достаточно сложной технологии получения.

Наиболее близким к предлагаемому средству является твердая дозированная форма для перорального применения, обладающая противовирусной активностью (заявка на патент РФ 95103756/14), которая содержит в качестве активного вещества соль 10-карбоксиметил-9-акридона. Лекарственное средство представляет собой таблетку, на ядро которой нанесено защитное кислотоустойчивое покрытие на основе шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, при следующих соотношениях компонентов (мас.ч.): активное вещество – 269-900, связующие добавки – 50-225, защитное кислотоустойчивое покрытие – 35-50. Или же оно может быть выполнено в виде гранулы, содержащей инертную частицу, на которую нанесено активное вещество и защитное кислотоустойчивое покрытие на основе шеллака или ацетилфталилцеллюлозы, при следующих соотношениях компонентов (мас. ч. ): активное вещество – 187-195, инертная частица – 380-400, связующие добавки – 10-15, защитное кислотоустойчивое покрытие – 40-45. Эта лекарственная форма имеет ряд недостатков, в частности недостаточную стабильность как активного компонента, так и самой лекарственной формы, в частности ее наружного покрытия.

Задача изобретения – повышение стабильности твердой лекарственной формы.

Поставленная задача решается предлагаемым твердым лекарственным средством, представляющим собой таблетку, включающую ядро на основе активного вещества – 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия, связующие добавки, напонители и кислотоустойчивое защитное покрытие. Ядро таблетки формируют из микронизированных гранул или пеллет размером не более 30 мкм и остаточной влажностью не более 3-4%, предварительно полученных методом распылительной сушки смеси активного вещества, полисахарида, в частности полиглюкина, и очищенной воды. При этом ядро таблетки содержит 0,125-0,215 г действующего вещества. При получении ядра из микронизированных пеллет в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, натрия хлорид, тальк. При получении ядра на основе микронизированных гранул в качестве связующих веществ и наполнителей используют поливинилпирролидон, сахар молочный, крахмал, кальций стеариновокислый. Защитное кислотоустойчивое покрытие получают на основе полиметакрилата и всомогательных веществ. Причем при применении полиметакрилата Eudragit L 30 D в качестве вспомогательных веществ используют полиэтиленгликоль, двуокись титана, краситель, а при применении полиметакрилата Eudragit L 30 D-55 в качестве вспомогательных веществ используют диметикон, тальк, ацетилтриэтил цитрат, краситель.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Технология получения микронизированных гранул или пеллет активного вещества – 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия (ААН).

Полупродукт, содержащий активное вещество для получения таблеток, получают методом распылительной сушки с применением сушилки с форсуночным распылителем или аналогичной. Указанный метод сушки является стандартным и процесс может быть воспроизведен специалистами.

Пример 1:
Состав исходного раствора (на 1 л) (см. табл. А).

Экспериментальным путем были подобраны оптимальные параметры сушки.

Пример 2:
1) температура в рабочей камере (температура входа) – 160-165^oС;
2) температура в циклоне (температура выхода) – 75-80^oС;
3) температура в приемнике материала – 35-40^oС;
4) скорость подачи исходного раствора на форсунку – 2,5-2,8 л/ч.

Увеличение температуры в рабочей камере приводит к неоднородности материала и пылеобразованию (чрезмерной измельченности); ее снижение – к увеличению остаточной влажности, отклонению формы частиц от сферической и слипанию. Получают ААН микронизированный, отличающийся тем, что представляет собой сферические частицы – гранулы или пеллеты диаметром до 30 мкм, с остаточной влажностью не более 3-4%.

Технология получения таблеток ААН
Для отработки состава и технологии ядра был проведен ряд экспериментов:
1) размол, брикетирование и таблетирование микронизированного ААН;
2) разработка таблеток измененного состава, определение оптимальных параметров процесса, а именно:
– испытание и выбор вспомогательных веществ из следующего ряда (лактоза, сахарная пудра, крахмал, ПВП, натрия хлорид, магния карбонат, сорбит, МКЦ, тальк);
– разработка технологии:
– гранулирование водными и неводными растворами МЦ, ПВП, крахмала;
– ситовое гранулирование и сушка (полочная и в “кипящем слое”);
– гранулирование в “кипящем слое”;
– отработка режима прессования (давление, распадаемость, прочность).

В результате проведенных исследований было определено несколько приемлемых составов ядра таблетки ААН.

Пример 3:
Состав ядра (на 1 таблетку) (см. табл. Б).

Получение ядер таблеток (на загрузку 5000 шт.):
1. Просеивание сырья:
поливинилпирролидон растворимый, натрия хлорид, тальк просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм.

2. Приготовление смеси для таблетирования:
1040 г микронизированного ААН, 50 г поливинилпирролидона, 1360 г натрия хлорида смешивают в высокоскоростном миксере (скорость 25 об/мин) в течение 15 мин, прибавляют 50 г талька и смешивают в течение еще 2 мин.

3. Прессование ядер таблеток
Таблетки прессуют на роторной таблеточной машине с применением вогнутых продолговатой формы пуансонов 14,9х6,1 мм, таблеточную машину настраивают на среднюю массу таблеток 0,5 г. В процессе прессования следят за качеством таблеток: внешний вид (ровная гладкая поверхность, отсутствие сколов и отслоений), прочность (не ниже 4 кг/см²).

Пример 4:
Состав ядра (на 1 таблетку) (см. табл. В).

Получение ядер таблеток (на загрузку 250 г):
1. Просеивание сырья:
ААН микронизированный, сахар молочный, кальция стеарат просеивают через сито с размером отверстий 0,3 мм.

2. Приготовление гранулирующего раствора:
В емкость с притертой крышкой вносят 12,5 г ПВП и приливают 115 мл метиленхлорида. Содержимое перемешивают до полного растворения ПВП. Полученный раствор фильтруют через капроновую ткань 61-67 в сборник.

3. Гранулирование:
173,3 г просеянного полупродукта с п.1 смешивают с 49,17 г просеянного сахара молочного в смесителе (ступке) и увлажняют 125 мл 10% раствора ПВП в метиленхлориде. Раствор добавляют порциями, тщательно перемешивают до получения однородной массы. Влажную массу раскладывают на поддон и сушат в полочной сушилке при 40-45^oС до полного удаления растворителя (потеря в массе при высушивании не более 2,5%). Сухую массу пропускают через гранулятор с сеткой 0,8-1,0 мм.

4. Опудривание:
Полученный гранулят опудривают крахмалом картофельным и стеаратом кальция. Крахмал картофельный предварительно высушивают до остаточной влаги 1-3% в сушильном шкафу при 90-110^oС и просеивают через сито с размером отверстий 0,3 мм.

Сухой гранулят помещают в смеситель типа “пьяная бочка”, прибавляют 12,5 г подсушенного и просеянного крахмала и 2,5 г стеарата кальция. Массу тщательно перемешивают и передают на прессование ядер.

Прессование ядер таблеток
Таблетки прессуют на роторной таблеточной машине с применением вогнутых пуансонов диаметром 10 мм, таблеточную машину настраивают на среднюю массу таблеток 0,3 г, давление прессования подбирают таким, чтобы оно обеспечивало прочность таблеток 4-5 кг/см². В процессе прессования следят за качеством таблеток: внешний вид (ровная гладкая поверхность, отсутствие сколов и отслоений шляпок), прочность (не ниже 4 кг/см²). Средняя масса 0,3000,022 г.

5. Анализ:
Полученные ядра анализируют на “Распадаемость” (не более 15 мин), прочность на излом (4-6 кг), “Истираемость” (1,1%), количественное содержание (от 0,119 до 0,131 г).

Технология нанесения кишечнорастворимого покрытия на ядра таблеток.

Разработка состава и технологии нанесения кишечнорастворимого покрытия осуществлялась с использованием:
1) водной дисперсии Eudragit L 30 D в режиме “псевдоожиженного” слоя;
2) лака из раствора Eudragit L 100 в изопропаноле в режиме “псевдоожиженного” слоя.

Результаты исследований представлены в табл. 1 и 2.

В ходе экспериментов по подбору состава оболочки помимо полиметакрилата (Eudragit) были апробованы необходимые вспомогательные вещества и красители (ПЭГ-4000, диметикон, двуокись титана, стеарат кальция, тальк, тропеолин 0, хинолин желтый) в различных соотношениях.

В результате проведенных исследований было определено несколько вариантов оптимальных составов и параметров процесса нанесения пленочного кишечнорастворимого покрытия на таблетки предлагаемого средства.

Пример 5:
1) количество пластификатора ПЭГ 4000 -15-18%;
2) температура воздуха на входе – 37-39^oС;
3) давление распыляющего воздуха на форсунку – 0,7-0,8 бар;
4) расход покрывающего состава – 6,6-6,7 мл/мин.

Состав покрытия (на 250 г ядер таблеток) (см. табл. Г).

Пример 6:
1) температура воздуха на входе – 80^oС;
2) давление распыляющего воздуха на форсунку – 2,5-3,5 бар;
3) процесс нанесения покрытия продолжают до получения массы таблетки – 0,525 г.

Состав покрытия (на 5000 шт. ядер таблеток) (см. табл. Д).

Таким образом, предлагаемое твердое лекарственное средство стабильно, полностью отвечает требованиям, предявляемым к таким лекарственным формам государственными стандартами.

Формула изобретения

1. Твердое лекарственное средство, представляющее собой таблетку, состоящую из ядра, включающего действующее вещество – 2-(9-оксо-9,10-дигидроакридин-10-ил)ацетата натрия, целевых добавок и защитного кислотоустойчивого покрытия, отличающееся тем, что ядро таблетки образовано на основе микрогранул или пеллет размером не более 30 мкм и остаточной влажностью 3-4%, полученных методом распылительной сушки смеси действующего вещества, полиглюкина и очищенной воды.

2. Твердое лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что ядро таблетки содержит 0,125-0,215 г действующего вещества.

3. Твердое лекарственное средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что в качестве целевых добавок используют поливинилпирролидон, натрия хлорид и тальк.

4. Твердое лекарственное средство по пп.1 и 2, отличающееся тем, что в качестве целевых добавок используют поливинилпирролидон, сахар молочный, крахмал, кальций стеариновокислый.

5. Твердое лекарственное средство по пп.1-4, отличающееся тем, что защитное кислотоустойчивое покрытие состоит из полиметакрилата и вспомогательных веществ.

6. Твердое лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что при применении полиметакрилата Eudragit L 30 D в качестве вспомогательных веществ используют полиэтиленгликоль, двуокись титана, краситель.

7. Твердое лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что при применении полиметакрилата Eudragit L 30 D-55 в качестве вспомогательных веществ используют диметикон, тальк, ацетилтриэтил цитрат, краситель.

РИСУНКИ

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

ЗАО “АСГЛ-исследовательские лаборатории”

(73) Патентообладатель:

ЗАО “ФАРМСИНТЕЗ”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 17.04.2006 № РД0008228

Извещение опубликовано: 10.06.2006 БИ: 16/2006

HE4A – Изменение адреса для переписки с обладателем патента Российской Федерации на изобретение

Новый адрес для переписки с патентообладателем:

197022, Санкт-Петербург, Большой пр. П.С., 77, лит. А, ЗАО “Фармсинтез”

Извещение опубликовано: 20.06.2006 БИ: 17/2006