Патент на изобретение №2197266

(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭРОЗИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения и профилактики эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Сущностью изобретения является лекарственное средство на основе антител, содержащее активированную форму моноклональных, поликлональных или естественных антител к гистамину в малых или сверхмалых дозах, приготовленную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии с использованием смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведений; а также способ лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта путем модифицирующего воздействия на обмен гистамина и эффекты гистамина, опосредованные гистаминовыми рецепторами, состоящий в том, что используют активированные формы сверхмалых доз антител к гистамину, полученные путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия. Техническим результатом является создание эффективного препарата для лечения эрозивных и воспалительных заболеваний ЖКТ, не вызывающего побочных эффектов. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 11 табл.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения и профилактики эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Из уровня техники известно использование антител для лечения патологических синдромов (SU 1131508 А, А 61 К 39/00, 1984; SU 1730144 А1, С 12 N 7/00, 1992).

Известны также лекарственные препараты (сыворотки, иммуноглобулины) на основе антител, используемых в терапевтических дозах (например, см. Регистр лекарственных средств России, Энциклопедия лекарств, 7-е изд., 2000, с. 358-359).

Однако использование данных препаратов может быть сопряжено с нежелательными побочными эффектами в связи с введением в организм значительных доз чужеродного белка.

Известен способ лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта путем воздействия на гистаминзависимую активацию гистаминовых Н₂-рецепторов (см., например, Регистр лекарственных средств России 2001, 8 издание, М., “РЛС”, 2000, с. 1010). Однако эти средства лишь уменьшают желудочную секрецию, не снижая выраженности воспалительных, дискинетических и аллергических проявлений заболевания.

Изобретение направлено на создание эффективного препарата для лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта на основе антител, которое снижает желудочную секрецию оказывает противовоспалительное, спазмолитическое и противоаллергическое действие, не вызывая побочных эффектов.

Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что лекарственное средство содержит активированную форму моноклональных, поликлональных или естественных антител к гистамину в малых или сверхмалых дозах, приготовленную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии.

Способ лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта путем модифицирующего воздействия на обмен гистамина и эффекты гистамина, опосредованные гистаминовыми H₁– и Н₂-рецепторами, в котором используют активированную форму антител к гистамину в малых или сверхмалых дозах, полученную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия.

Активация (потенцирование) антител к гистамину в малых или сверхмалых дозах по указанной технологии сохраняет в сверхразбавленных растворах или насыщенных ими лекарственных формах биологическую и фармакологическую активность, проявляющуюся, прежде всего, в модификации метаболизма гистамина и в модификации эффектов, опосредованных гистаминовыми рецепторами, в том числе Н₂-рецепторами. При этом направленность действия потенцированных антител к гистамину определяется, прежде всего, исходным физиологическим состоянием: в условиях, близких к норме, эффекты потенцированных антител к гистамину качественно идентичны (однонаправлены, синергичны) эффектам гистамина. При патологических состояниях, важнейшим медиатором которых является гистамин, эффекты антител являются преимущественно противогистаминными.

Лекарственный препарат приготовляют преимущественно следующим образом.

Для получения антител в качестве иммуногена при иммунизации кроликов используют конъюгат гистамина с бычьим сывороточным альбумином. Поликлональную моноспецифическую сыворотку к гистамину получают иммунизацией кроликов указанным иммуногеном по одной из традиционно используемых схем. Забор крови проводят из краевой ушной вены в стерильные пробирки. После ретракции сгустка сыворотку отделяют центрифугированием, прогревают 10 мин при 56^oС для дезактивации комплемента, разливают на порции по 2 мл и лиофильно высушивают.

Аффинную очистку сыворотки проводят в колонке с макропористым стеклом, на гранулы которого нанесен аффинный сорбент – конъюгат гистамина с полинитрофенил акрилатом.

Методика получения иммунных антител описана, например, в книге: Иммунологические методы/ под ред. Фримеля Г. – М.: Медицина, 1987, с. 9-33.

Выделенные антитела к гистамину последовательно многократно разводят, одновременно подвергая стандартизованному по правилам гомеопатической технологии воздействию, до получения малых или сверхмалых доз (не содержащих молекул исходного вещества) (см. Гомеопатические лекарственные средства. Руководство по описанию и изготовлению, В. Швабе, Москва, 1967, с. 12-38). При этом производят равномерное уменьшение концентрации путем последовательного разведения 1 объемной части исходной субстанции (антител) в 9 объемных частях (для десятичных разведений D) или в 99 объемных частях (для сотенных разведений С) нейтрального растворителя с многократным вертикальным встряхиванием каждого полученного разведения и использованием преимущественно отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой дозы (потенции).

Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.

Используют приготовленное таким образом лекарственное средство преимущественно в принятых в гомеопатической практике лекарственных формах и разведениях, в виде спиртовых или водных растворов или таблеток (гранул), полученных путем пропитывания до насыщения содержащегося в лекарственной форме наполнителя потенцированным раствором или непосредственным введением последнего в жидкую лекарственную форму.

Предпочтительно использование смеси различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведений.

Пример 1.

При изучении влияния сверхмалых доз антител к гистамину на развитие острого и хронического язвенного дефекта слизистой оболочки желудка у животных на модели нейрогенной язвы желудка у мышей мышей подвешивают корнцангами за шейную складку на специальное приспособление. За сутки до ульцерогенного воздействия животные оставались без воды, пищи и подстилки. В результате 22-часовой частичной иммобилизации у животных развиваются деструктивные изменения на слизистой оболочке желудка. По окончании опытов животных умерщвляли дислокацией шейных позвонков, вскрывали желудки, макроскопически оценивали состояние слизистой пилорического и функционального отделов желудка, определяли характер и количество деструктивных изменений по схеме, предложенной Г. В. Оболенцевой и Я. И. Хаджаем. На основании этих данных подсчитывали индекс Паулса (ИП) по формуле

Противоязвенную активность (ПА) определяли как отношение ИП контрольной группы к опытной. Препарат считается активным, если его терапевтическая доза имеет ПА=2 и более единицам. Также в конце опыта определяли массу селезенки, тимуса, надпочечников. Изменения указанных показателей выражаются в % к норме (на 20 г мышь). Для определения интегральной степени стрессированности организма и обозначения одним показателем разработана шестибалльная шкала (0-5) оценки стресса. Препарат считается активным, если разница в оценке стресса в подопытной и контрольной группах составляет 2 и более баллов.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрических критериев U (Вилкоксона – Манна – Уитни) и углового преобразования Фишера. В таблицах указана одна звездочка (*) при Р=0,05 или Р<0,05, две звездочки (**) – при Р=0,01 или Р<0,01.

Мышам перорально вводили препарат, содержащий потенцированные по гомеопатическому методу поликлональные овечьи антитела к гистамину в смеси разведений С12+С30+С200, в двух режимах: профилактическим курсом в течение 6 дней и однократно в количестве 0,3 мл внутрь. Животным контрольной группы вводили потенцированную по гомеопатическому методу дистиллированную воду в смеси разведений С12+С30+С200.

В группе животных с шестикратным введением антител к гистамину отмечался статистически достоверный гастрозащитный эффект (ПА=3,52). Противоязвенное действие реализовалось в уменьшении в 3,4 раза среднего количества повреждений слизистой желудка, в 3,5 раза числа точечных изъязвлений. При однократном введении антител к гистамину не наблюдалось противоязвенного эффекта (ПА=1,15) (табл.1).

По результатам двух серий экспериментов можно сделать вывод о наличии противоязвенного действия антител к гистамину на модели нейрогенного язвообразования.

Следует отметить, что однократное введение антител к гистамину предупреждало стрессорную инволюцию внутренних органов (селезенки, тимуса), поддерживая массу надпочечников на уровне интактного контроля. Интегральная оценка степени стрессорной реакции в баллах выявила достоверную разницу между группой “стресс-контроль” и группой мышей, получивших однократно перед стрессорным воздействием исследуемый препарат (табл.2, 3, 4).

Пример 2.

При изучении противоязвенного действия активированных форм сверхмалых доз антител к гистамину на модели индометацинового повреждения слизистой желудка мышей в эксперименте 24 беспородным мышам-самкам моноклональные антитела к гистамину С12+С30+С200 вводили профилактическим курсом в количестве 0,3 мл внутрижелудочно ежедневно в течение 6 суток, дистиллированную воду (контроль) C_12+30+200 – в аналогичном режиме. Последнее введение препаратов осуществляли за 1 ч до индукции изъязвлений. Индометацин вводили в дозе 20 мг/кг внутрижелудочно дважды через 4 ч. Через 18 ч мышей умерщвляли дислокацией шейных позвонков, вскрывали желудки, макроскопически определяли количество и характер деструктивных поражений слизистой.

При введении индометацина мышам контрольной группы в 100% случаев возникали язвенные дефекты, которые располагались в железистой части желудка. Число деструкций, приходящихся на одно животное, составляло 6,501,85, индекс Паулса – 6,50. Крупные язвы наблюдались у 50% животных, причем среднее число их составило 0,920,34. Точечные деструкции отмечались у 100% мышей, среднее число составляло 5,080,96. Полосовидные язвы выявлены у 25% животных контрольной группы, причем среднее число на 1 мышь составило 0,500,34 (табл.5, 6).

У животных, получавших до ульцерогенного воздействия индометацина антитела к гистамину, язвы отмечались у 75% мышей (Р<0,01). Применение антител к гистамину ограничивало развитие таких деструкций, как крупные и точечные язвы. Число животных с точечными деструкциями снизилось до 66,7% (Р<0,0013), причем среднее число их составило 2,500,66 (Р<0,05). Крупные язвы наблюдались у 16,7% мышей опытной группы (Р<0,075), при этом среднее количество уменьшилось до 0,170,11. Введение антител к гистамину полностью предупреждало появление полосовидных язв. Среднее количество язв на одно животное составило 2,672,67 (Р<0,01). Индекс Паулса снизился до 2,02, а противоязвенная активность увеличилась до 3,2 единиц (табл.5, 6).

Таким образом, в результате проведенных экспериментов выявлено выраженное противоязвенное действие препарата антител к гистамину на модели индометациновой альтерации слизистой желудка мышей.

Пример 3.

При изучении влияния активированных форм сверхмалых доз антител к гистамину на моторно-эвакуаторную активность желудочно-кишечного тракта беспородных мышей-самок с индуцированной индометацином язвенной болезнью желудка иммунные кроличьи антитела к гистамину в смеси разведений С12+С30+С200 к гистамину применяли профилактическим курсом в количестве 0,3 мл на мышь ежедневно в течение 9 сут. Дистиллированную воду C_12+30+200 вводили в дозе 0,3 в аналогичном режиме. Исследование влияния антител к гистамину на моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ беспородных мышей-самцов с индуцированной индометациновой язвой слизистой желудка проводили методом “меток”. На 8 сут после начала применения препарата мышам вводили индометацин в дозе 20 мг/кг дважды в сутки через 4 ч, причем антитела вводили за 1 ч до применения ульцерогена. Через 18 ч после последнего введения индометацина мышам в качестве метки в пищеварительный тракт вводили активированный уголь. Временной интервал между последним введением исследуемого препарата и угля составил 1 ч. Животных умерщвляли дислокацией шейных позвонков через 10 мин после введения угля и оценивали длину пробега угля по кишечнику, вскрывали желудки, макроскопически определяли количество и характер деструктивных поражений слизистой.

Анализ полученных данных показал, что на животных с язвенной болезнью антитела к гистамину достоверно ускоряли моторику желудочно-кишечного тракта (табл. 7). Если в контрольной группе мышей взвесь угля за 10 мин проходила 73,1% длины кишечника, то в группе, получавшей антитела к гистамину данный показатель увеличился до 98,9% (Р<0,01). Следует отметить, что в контрольной группе наблюдалось спастическое состояние кишечника у 50% животных (Р<0,001), поскольку большая часть угля оставалась в желудке мышей, и лишь его небольшая порция проходила по кишечнику за 10 мин. Таким образом, положительное влияние антител к гистамину на данной модели проявилось в ускорении моторики желудочно-кишечного тракта до 35,3% по сравнению с группой контроля.

Судя по результатам опыта, активированная форма антител к гистамину в сверхмалых дозах, приготовленная по гомеопатической технологии, обладает спазмолитическим действием.

Пример 4.

Оценку анальгезирующей активности активированных по гомеопатическому методу (потенцированных) антител к гистамину в сверхмалых дозах проводили на беспородных мышах-самках при возникновении у них корчей, вызванных внутрибрюшинным введением 0,2 мл 3%-ной уксусной кислоты из расчета 300 мг/кг массы тела (С. Cashin et al., 1977). О реакции мышей на болевые раздражения, в генезе которых основную роль играют образующиеся в условиях рН среды эндогенные кинины, судили по количеству судорожных сокращений брюшных мышц, сопровождавшихся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины. Корчи регистрировали в течение первых 20 мин после введения агента.

Антитела к гистамину (смесь гомеопатических разведений D3+D12) вводили профилактическим курсом в дозе 0,3 мл на мышь внутрь в течение 7 суток, последний раз – за 1 ч до исследования. Животным контрольной группы вводили потенцированную дистиллированную воду D3+D12 в эквиобъемных количествах. В качестве эталонного препарата применяли индометацин в терапевтической дозе 10 мг/кг внутрь в идентичном режиме. Эффективность оценивали по способности лекарственных средств уменьшать (в %) количество корчей по сравнению с контролем.

Как следует из приведенных в табл.8 данных, введение мышам антител к гистамину в дозе 0,3 мл достоверно снижало количество корчей на 71,29%. Следует отметить, что у 1 из 9 животных данной группы корчи отсутствовали. Латентное время наступления “корчей” несколько повышалось при использовании исследуемого препарата. Анальгетическое действие индометацина в аналогичных условиях эксперимента составило 46,54%.

Таким образом, испытуемый препарат обладал выраженным обезболивающим действием, превышающим аналогичный эффект индометацина.

При исследовании флоголитической активности активированной формы сверхмалых доз антител к гистамину оценку антиэкссудативной активности препарата проводили с использованием стандартной методики агарового отека, генез которого связан с индукцией биосинтеза простагландинов. Антитела к гистамину (смесь гомеопатических разведений D3+D6) в малой дозе вводили однократно на пике агарового воспаления. Животные контрольной группы получали дистиллированную воду D3+D6 в количестве 0,3 мл. 1% раствор агара вводили в количестве 50 мкл на 1 мышь субплантарно в подушечку лапки. На пике агарового воспаления через 3 ч после введения препарата животных умерщвляли дислокацией шейных позвонков, стандартно отрезали здоровую и с отеком лапки, взвешивали их. Процент угнетения отека рассчитывали по формуле

В группе животных, получавших дистиллированную воду D3+D6, отек интенсивно развивался в течение 5 ч после инъекции агара, достигая к этому времени 148,5% от исходного уровня в контрольной группе (табл.9). На пике агарового воспаления сверхмалые дозы антител к гистамину (смесь гомеопатических разведений D3+D6) в режиме однократного введения вызывали достоверное угнетение экссудации, составившее 20,5%.

Таким образом, уже при однократном введении активированной формы антител к гистамину в малой дозе, приготовленной по гомеопатическому методу, на модели агарового отека препарат обладает способностью снижать уровень экссудации.

Пример 5.

Больной М., 35 лет, наблюдается по поводу неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки среднетяжелого течения, рецидивы 2-3 раза в год. Во время сезонного обострения М. обратился к терапевту с жалобами на голодные боли в эпигастрии, изжогу, тяжесть в эпигастрии после еды, общее недомогание. При гастродуоденоскопии подтверждено наличие свежего язвенного дефекта в луковице двенадцатиперстной кишки, признаки эзофагита. В качестве монотерапии больному назначены кроличьи иммунные антитела к гистамину (смесь гомеопатических разведений С12+С30+С200) – по 1 таблетке 3-4 раза в день. При оценке эффективности лечения через 5 дней больной отметил значительное уменьшение болевого синдрома и изжоги, улучшение общего самочувствия. При повторной ЭГДС через 2 недели после начала лечения выявлено рубцевание язвенного дефекта, слизистая пищевода не изменена. Больному рекомендован поддерживающий прием препарата по 1 таблетке ежедневно в течение 1 месяца.

Пример 6.

Больной П., 44 лет, злоупотребляющий алкоголем, обратился с жалобами на периодические резкие боли в эпигастрии, распирание и тяжесть после еды, утреннюю рвоту слизью. При эзофагогастродуоденоскопии выявлен хронический эрозивный гастрит в стадии обострения, отдельные геморрагии в слизистой желудка. Диагноз: хронический алкогольный эрозивный гастрит, обострение. Назначено: моноклональные антитела к гистамину (смесь гомеопатических разведений D12+C200) – по 1 таблетке 3 раза в день, воздержание от злоупотребления алкоголем. При повторной явке через 1 неделю П. отметил значительное уменьшение проявлений желудочной диспепсии, улучшение аппетита и общего состояния. Рекомендован поддерживающий прием препарата 2-3 раза в неделю.

Пример 7.

Больная К., 62 лет, обратилась к врачу по поводу периодических распирающих и схваткообразных болей в животе, преимущественно в левой и правой подвздошных областях, частый стул, ощущение распирания в околопупочной области. Периодически отмечает подобные состояния в течение последних 15 лет. При лабораторно-инструментальном обследовании ранее был поставлен диагноз: “синдром раздраженной толстой кишки”, проводимая консервативная терапия малоэффективна. Назначено: моноклональные антитела к гистамину (смесь гомеопатических разведений С200+С1000) – по 5 капель спиртового раствора в чайной ложке воды 3 раза в день. При повторной явке через 10 дней больная отметила уменьшение выраженности болей и распирания в животе, частота стула с 7-8 раз в сутки уменьшилась до 3-4 раз, улучшение переносимости ряда пищевых продуктов. Рекомендован поддерживающий прием препарата 1-2 раза в день. Катамнез через 6 месяцев: больная отмечает стабилизацию состояния, частота обострений заболевания значительно снизилась.

Пример 8.

При изучении противоязвенного действия активированных форм сверхмалых доз антител к гистамину на модели индометацинового повреждения слизистой желудка мышей в эксперименте 24 беспородным мышам-самкам естественные антитела к гистамину С30+С100 вводили профилактическим курсом в количестве 0,3 мл внутрижелудочно ежедневно в течение 6 суток, дистиллированную воду (контроль) – в аналогичном режиме. Естественные антитела к гистамину были выделены из пула сывороток больных поллинозом в период ремиссии. При выделении использован метод аффинной хроматографии (иммуносорбции) на колонках с сорбированным на твердую фазу (сефадекс) гистамином (по методу, описанному, например, в кн. Иммунологические методы. Под ред. Фримеля Г. – М.: Медицина, 1987, с. 427-432).

Последнее введение препаратов осуществляли за 1 ч до индукции изъязвлений. Индометацин вводили в дозе 20 мг/кг внутрижелудочно дважды через 4 ч. Через 18 ч мышей умерщвляли дислокацией шейных позвонков, вскрывали желудки, макроскопически определяли количество и характер деструктивных поражений слизистой.

Результаты представлены в табл.10 и 11.

Таким образом, в результате проведенных экспериментов выявлено выраженное противоязвенное действие препарата естественных антител к гистамину на модели индометациновой альтерации слизистой желудка мышей.

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, отличающееся тем, что содержит активированную форму моноклональных, поликлональных или естественных антител к гистамину в малых или сверхмалых дозах, приготовленную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии.

2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что используют смесь различных, преимущественно сотенных, гомеопатических разведений.

3. Способ лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта путем модифицирующего воздействия на обмен гистамина и эффекты гистамина, опосредованные гистаминовыми рецепторами, отличающийся тем, что используют активированные формы сверхмалых доз антител к гистамину, полученные путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия.

4. Способ лечения эрозивных и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта по п. 3, отличающийся тем, что используют смесь различных гомеопатических разведений.

РИСУНКИ

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Эпштейн Олег Ильич, Гольдберг Евгений Данилович, Дыгай Александр Михайлович

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”

Договор № РД0021916 зарегистрирован 14.05.2007

Извещение опубликовано: 7.06.2007 БИ: 18/2007

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

Эпштейн Олег Ильич,
Гольдберг Евгений Данилович,
Дыгай Александр Михайлович

(73) Патентообладатель:

Монриф Инвестментс Лимитед (CY)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 23.07.2007 № РД0024474

Извещение опубликовано: 10.09.2007 БИ: 25/2007

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Эпштейн Олег Ильич, Гольдберг Евгений Данилович, Дыгай Александр Михайлович

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-Производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Взаимное согласие.

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

14.05.2007 № РД0021916

Извещение опубликовано: 10.09.2007 БИ: 25/2007

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Монриф Инвестментс Лимитед (CY)

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно Производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”

Договор № РД0028244 зарегистрирован 26.10.2007

Извещение опубликовано: 10.12.2007 БИ: 34/2007

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Монриф Инвестментс Лимитед (CY)

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно Производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Изменен срок действия договора №РД0028244 до 15.03.2022. Изменения касаются раздела 5 п. – предоставления отчетности, и п.9 – условий выплаты лицензионных вознаграждений.

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

26.10.2007 № РД0028244

Извещение опубликовано: 7.12.2008 БИ: 36/2008

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Монриф Инвестментс Лимитед (CY)

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-Производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Изменения касаются выплаты лицензионных платежей и выполнения доклинических испытаний

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

26.10.2007 № РД0028244

Извещение опубликовано: 10.07.2009 БИ: 19/2009

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Монриф Инвестментс Лимитед (CY)

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Изменены условия и выплаты вознаграждения по договору РД0028244

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

26.10.2007 № РД0028244

Извещение опубликовано: 20.04.2010 БИ: 11/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия