Патент на изобретение №2196586
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СУППОЗИТОРИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
(57) Реферат: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается суппозиторий, обладающих противогрибковым действием. Изобретение заключается в том, что суппозитории содержат нистатин, нипазол, кислоту лимонную пищевую, гидрофильную основу при содержании или полном исключении из состава вазелинового масла. Изобретение обеспечивает создание противогрибковых суппозиториев, которые обладают высокими фармацевтическими, технологическими и потребительскими свойствами. 2 с.п. ф-лы, 3 табл. Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается разработки суппозиториев, содержащих нистатин, противогрибковый антибиотик, высокоэффективный в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida и предназначенных для лечения кандидомикоза слизистых оболочек нижних отделов кишечника и влагалища, а также вульвовагинитов, кольпитов. Наиболее близкими по технической сущности к предлагаемым суппозиториям и взятыми в качестве прототипа являются суппозитории, содержащие действующее вещество, антиоксиданты, кислоту лимонную, масло вазелиновое, основу для суппозиториев при следующем соотношении компонентов, г: 1 вариант Нистатин, ЕД – 212500-287500 Бутилоксианизол – 0,000074-0,000076 Бутилокситолуол – 0,00014-0,00016 Кислота лимонная пищевая – 0,000074-0,000076 Масло вазелиновое – 0,047-0,064 Гидрофобная основа – Остальное 2 вариант Нистатин, ЕД – 425000-575000 Бутилоксианизол – 0,000074-0,000076 Бутилокситолуол – 0,00014-0,00016 Кислота лимонная пищевая – 0,000074-0,000076 Масло вазелиновое – 0,094-0,128 Гидрофобная основа – Остальное [1] Данные суппозитории содержат в качестве антиоксидантов бутилоксианизол и булилокситолуол, которые в настоящее время не выпускаются. Кроме того, большое содержание вазелинового масла придает суппозиторной массе большую текучесть, особенно в летнее время, что не способствует получению суппозиториев требуемого качества в производственных условиях и не всегда позволяет сохранить потребительские свойства готовой продукции в процессе транспортировки и хранения. Задачей предлагаемого изобретения является создание противогрибковых суппозиториев, которые обладают высокими фармацевтическими, технологическими и потребительскими свойствами. Указанная цель достигается тем, что противогрибковые суппозитории, содержащие нистатин, антиоксиданты, кислоту лимонную, масло вазелиновое, гидрофобную основу, согласно изобретению вместо антиоксидантов содержат консервант нипазол-эфир пропиловый параоксибензойной кислоты, при частичном или полном исключении из состава суппозиториев масла вазелинового при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий: 1 вариант Нистатин, ЕД – 212500-275000 Нипазол – 0,002 Кислота лимонная пищевая – 0,000075 Масло вазелиновое – 0-0,027 Гидрофобная основа – Остальное 2 вариант Нистатин, ЕД – 425000-550000 Нипазол – 0,002 Кислота лимонная пищевая – 0,000075 Масло вазелиновое – 0-0,055 Гидрофобная основа – Остальное При этом суппозитории выполнены в виде ректальных – массой 2 г с активностью нистатина 2125000-275000 ЕД и 425000-550000 ЕД и с содержанием вазелинового масла 0,027-0,055 г на один суппозиторий, или вагинальных – массой 2,4 г с активность нистатина 212500-275000 ЕД и 425000-550000 ЕД и с полным исключением масла вазелинового из состава. Биологическая активность нистатина выражается в единицах действия (ЕД), при этом она может изменяться от 4500 ЕД и выше в 1 мг. Приведенный расчет количественного содержания нистатина в граммах в примерах таблицы 1 определен из содержания в 1 мг нистатина 4500 ЕД и 5000 ЕД (в пересчете на сухое вещество). Если активность нистатина выше, чем 4500 ЕД, то его количественное содержание в одном суппозитории уменьшается, но активность одного суппозитория должна сохраняться в пределах 212500-275000 ЕД (для суппозиториев по 250 тыс. ЕД) и 425000-550000 ЕД (для суппозиториев по 500 тыс. ЕД). Разработка новых составов суппозиториев, содержащих нистатин, проводилась экспериментальным путем с выявлением всех факторов технологии изготовления, которые могут влиять на улучшение качества готовой лекарственной формы. В результате проведенных экспериментов было установлено, что из консервантов, которые были испытаны (нипагин, нипазол, хлоркрезол), наилучшие результаты были достигнуты при применении в качестве консерванта нипазола – пропилового эфира параоксибензойной кислоты. По антисептическим свойствам и растворимости в гидрофобной основе нипазол заметно превосходит другие консерванты. Использование нипазола в количестве 0,002 г является оптимальным, позволяет лекарственному средству сохранять свои свойства и микробную чистоту в течение 2 лет, и отклонение от него приводит к снижению качества. Применение в предлагаемых суппозиториях лимонной кислоты усиливает защитное действие консерванта. Кроме того, введение в них нипазола позволило снизить количество масла вазелинового или исключить его из состава полностью. По существующим требованиям, хранение суппозиториев должно осуществляться при температуре +5oС. При их транспортировке не всегда удается выполнить условия хранения, лекарственное средство при наличии большого содержания вазелиного масла и с учетом теплого климата может терять потребительские свойства. При разработке состава было предложено уменьшить количество масла вазелинового, содержащегося в одном ректальном суппозитории до 0,027-0,055 г, и полностью исключить его из вагинальных суппозиториев за счет изменения технологии приготовления свечной массы и применения более передового оборудования. Нистатин, лимонную кислоту, нипазол смешивают с вазелиновым маслом (в случае приготовления массы для ректальных суппозиториев) и частью расплавленной гидрофобной основы, перемешивают, растирают смесь на коллоидной мельнице до получения однородной массы. Полученный концентрат постепенно вводят в оставшуюся расплавленную суппозиторную основу, перемешивают, гомогенезируют, передают на стадию формовки суппозиториев Экспериментально подобранный температурный режим на стадии формовки суппозиторной массы позволяет получить суппозитории необходимого качества, обладающие высокими потребительскими свойствами: однородностью массы, твердостью, обеспечивающей удобство применения. Суппозитории предлагаемого состава проверены на показатель твердости. С целью получения характеристики твердости проведены малакометрические измерения различных по составу суппозиториев с помощью прибора для определения пенетрации. Данные представлены в таблице 1. Пример 1.Состав, г на 1 суппозиторий ректальный массой 2,0 г: Нистатин – 0,0555 Нипазол – 0,002 Кислота лимонная – 0,000075 Масло вазелиновое – 0,027 Основа для суппозиториев – До 2 В качестве основы используют витепсол марок Н-15 и W-35 в соотношении 1: 1. Получают суппозитории следующим образом. Предварительно расплавляют суппозиторную основу витепсола Н-15 и W-35 при температуре 50  5oС. Просеянный нистатин и лимонную кислоту смешивают с вазелиновым маслом, нипазолом и частью расплавленного витепсола W-35, перемешивают мешалкой в течение 15-20 мин при температуре 40oС, растирают полученный концентрат на коллоидной мельнице и постепенно вводят его в приготовленную суппозиторную основу. Полученную массу перемешивают в течение 10 мин, затем гомогенезируют 30-40 мин при температуре 40-45oС, затем подают на стадию формовки суппозиториев.
Полученные суппозитории имеют следующие физические характеристики: время полной деформации 5 мин 05 сек; твердость 5,9 ед. пенетрации.
Пример 2. Состав, г на 1 суппозиторий вагинальный массой 2,4 г:Нистатин – 0,0555 Нипазол – 0,002 Кислота лимонная – 0,000075 Основа для суппозиториев – До 2 Технология получения суппозиториев соответствует приведенной в примере 1. Время их полной деформации 6 мин 56 сек, твердость 6,8 ед. пенетрации. Примеры 3 и 4 выполняются аналогично примерам 1 и 2 с отличием по содержанию в составе суппозиториев нистатина и масла вазелинового. Пример 5. Состав, г на 1 суппозиторий ректальный массой 2,0 г: Нистатин – 0,111 Нипазол – 0,002 Кислота лимонная – 0,000075 Масло вазелиновое – 0,055 Основа для суппозиториев – До 2,4 Технология получения суппозиториев соответствует приведенной в примере 1. Время их полной деформации 6 мин 13 сек, твердость 5,8 ед. пенетрации. Пример 6. Состав, г на 1 суппозиторий вагинальный массой 2,4 г: Нистатин – 0,111 Нипазол – 0,002 Кислота лимонная – 0,000075 Основа для суппозиториев – До 2,4 Технология получения суппозиториев соответствует приведенной в примере 1. Время их полной деформации 6 мин 19 сек, твердость 6,3 ед. пенетрации. Примеры 7, 8 выполняются аналогично примерам 5 и 6 с отличием по содержания в составе суппозиториев нистатина и масла вазелинового. Все указанные выше примеры приведены в таблице 1. В фармакологической лаборатории ОАО “Биосинтез” были проведены исследования раздражающего действия лекарственного средства, содержащего нистатин и основу. В качестве основы была изучена липофильная композиция витепсолов Н-15 и W-35 в соотношении 1:1. Раздражающее действие изучалось в эксперименте на белых крысах по реакции слизистой оболочки брюшины и на кроликах, где определялось раздражающее действие образцов на слизистую оболочку конъюктивы глаза. При проведении экспериментов испытуемые суппозитории с нистатином расплавляли на водяной бане при температуре 37-38oС. Расплавленный испытуемый образец лекарственного средства в количестве 0,5 мл на животное вводили белым крысам внутрибрюшно. Через 30 мин животное забивали и вскрывали брюшную полость. На препаратах брюшины и брыжейки, взятых во всех сериях эксперимента, не обнаружено существенных изменений их слизистой оболочки по сравнению с интактными животными. Для оценки раздражающего действия суппозиториев с нистатином по состоянию слизистой оболочки конъюктивы глаза кроликов, в конъюктивный мешок глаза вводили по 2 капли расплавленной массы суппозитория. Другой глаз был контрольным. Во всех сериях опытов слизистая оболочка становилась гиперемированной, несколько суживалась глазная щель. Сосудистая сеть склеры не изменялась. Такие явления созранялись напротяжении 60-70 мин. Затем восстанавливалась исходная окраска конъюктивы и нормальная глазная щель. В таблице 2 и 3 представлены результаты наблюдения за изменением качества ректальных и вагинальных суппозиториев, изготовленных по предлагаемым составам, в процессе хранения. Как видно из таблиц, заявляемые суппозитории, находившиеся на хранении, сохранили первоначальные свойства в течение 2-х лет. Источники информации 1. Патент N 2139707, А 61 К 9/02, 24.12.1996. 2. Большаков В. Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. Ленинград, 1991, стр. 12. 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, Харьков: Торсинг, 1998, стр. 287. Формула изобретения
Нистатин, ЕД – 212500 – 275000 Нипазол – 0,002 Кислота лимонная пищевая – 0,000075 Масло вазелиновое – 0 – 0,027 Гидрофобная основа – Остальное 2. Суппозитории, обладающие противогрибковым действием, содержащие нистатин, кислоту лимонную пищевую, консервант и гидрофобную основу, отличающиеся тем, что в качестве консерванта содержат нипазол при содержании или полном исключении из состава масла вазелинового при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий: Нистатин, ЕД – 425000 – 550000 Нипазол – 0,002 Кислота лимонная пищевая – 0,000075 Масло вазелиновое – 0 – 0,055 Гидрофобная основа – Остальное РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
