Патент на изобретение №2196126

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗГИДРИЛХЛОРИДОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности для получения бензгидрилхлорида – полупродукта лекарственных препаратов циннаризина, цетиризина, гидроксизина. Бензгидрилхлорид формулы

где Х является Н или Cl, получают при взаимодействии бензгидролов формулы

где Х имеет указанные выше значения, с концентрированной соляной кислотой в мольном соотношении соответствующий бензгидрол:соляная кислота, равном 1: (2,58), в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, в частности ацетона или диоксана. Причем ацетон или диоксан используют в количестве 12 об.ч. на 1 в.ч. соответствующего бензгидрола. Технический результат – увеличение выхода и чистоты целевого продукта. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способам получения бензгидрилхлоридов – полупродуктов лекарственных препаратов циннаризина, цетиризина, гидроксизина.

Известные способы получения бензгидрилхлоридов заключаются, в основном, в замене спиртовой гидроксильной ОН-группы в соответствующих бензгидролах на хлор при помощи хлорсодержащих реагентов, таких как хлор, хлорное железо, хлорид кремния, хлористый тионил, хлористый водород газообразный или в виде концентрированного водного раствора. При этом процесс хлорирования проводят, как правило, либо с избытком хлорирующего агента (хлористого тионила, концентрированной соляной кислоты [пат. 44509 Польша, опубл. 07.06.61, а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88]), либо в несмешивающихся с водой органических растворителях (хлорное железо в нитрометане, хлорид кремния в эфире), либо одновременно используют избыток хлорирующего агента с несмешивающимися с водой органическими растворителями (хлористый тионил или хлористый водород в бензоле, либо концентрированная соляная кислота в присутствии бензола или толуола [S.Winstein, John S.Gall Racemization and radio-chloride exchange of p-chlorbenzhydryl chloride in acetone. Tetrahedron Lett. – 1960. – 2. – P. 31-35; пат. 89256 СРР, опубл. 30.05.86; пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]).

Наиболее технологичными и пригодными для использования в промышленности являются способы получения бензгидрилхлоридов путем взаимодействия соответствующих бензгидролов с концентрированной соляной кислотой.

Известен способ получения бензгидрилхлорида взаимодействием хроматографически чистого бензгидрола с избытком 6 н. соляной кислоты при нагревании в течение 5 часов. После двукратной перегонки в глубоком вакууме (125-125,5^oС/0,5 мм рт.ст.) получают бензгидрилхлорид с выходом 65,7% [Otto Jan, Paluch Karolina. РЖХ. – 1973. – 11ж205].

Известен также способ получения бензгидрилхлорида путем взаимодействия бензгидрола с концентрированной соляной кислотой при нагревании (60^oС). Продолжительность процесса 4 час, соотношение бензгидрол:соляная кислота берут равным 1:3-8. Выход бензгидрилхлорида 89-96,7% [а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88].

Недостатком способов является проведение процесса при длительном нагревании соляной кислоты и необходимость очистки целевого продукта путем перегонки в глубоком вакууме.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения бензгидрилхлорида из бензгидрола в бензоле или толуоле с концентрированной соляной кислотой при мольном соотношении реагентов 1:(3-5) и температуре 50-80^oС в присутствии 0,1-5 мас.% триэтилбензиламмонийхлорида, или цетилпиридинийбромида, или диметилфенилбензиламмонийхлорида, или диметилформамида, или тетраэтиламмониййодида, или гидрохлорида триэтиламина в качестве катализаторов межфазного переноса [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]. По окончании реакции массу охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного. Органический слой промывают 2% раствором бикарбоната натрия, затем 20% раствором натрия хлористого. Получают бесцветный раствор с содержанием бензгидрилхлорида 36,87%, что соответствует конверсии 98,8% (пример 1). Бензол отгоняют в вакууме, получают технический бензгидрилхлорид в виде вязкой жидкости с желтоватым оттенком, с содержанием основного вещества 94,37%, что соответствует выходу 96,4%. Технический продукт перегоняют в вакууме, получают бензгидрилхлорид с т.пл. 19-20^oС, т.кип. 139-141^oС/4 мм рт.ст., содержание основного вещества 97%, выход 87,7%.

Недостатки способа: используют дополнительный вид сырья – межфазный катализатор, процесс проводят при нагревании. Технический бензгидрилхлорид с чистотой 90,4-94,4% выделяют упариванием бензола в вакууме. Содержание основного вещества 97% с выходом 87,7% достигают при перегонке технического бензгидрилхлорида в глубоком вакууме.

Задачей изобретения является разработка способа получения бензгидрилхлоридов, простого в исполнении, пригодного для промышленной реализации.

Эта задача решается получением бензгидрилхлоридов формулы

где X является водородом или хлором, взаимодействием бензгидролов формулы

где X имеет указанные выше значения, с избытком концентрированной соляной кислоты в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой, в частности ацетона или диоксана, при мольном соотношении соответствующий бензгидрол:соляная кислота, равном 1:(2,5-8).

Отличием способа от прототипа является проведение процесса в присутствии органического растворителя, смешивающегося с водой. При этом на 1 в.ч. соответствующего бензгидрола берут 1-2 об.ч. смешивающегося с водой органического растворителя.

Процесс осуществляют следующим образом. Раствор соответствующего бензгидрола в органическом растворителе, смешивающемся с водой, перемешивают с концентрированной соляной кислотой, выделившийся органический слой целевого бензгидрилхлорида отделяют, промывают водой, сушат. Полученный бензгидрилхлорид не содержит примесей (метод ВЭЖХ), выход практически количественный (99,5-99,8%).

Соотношения реагентов, используемые в предлагаемом способе, известны из уровня техники в известных технических решениях.

В патентной и научно-технической литературе не найдено способов получения бензгидрилхлоридов в присутствии органических растворителей, смешивающихся с водой.

Известно применение смешивающегося с водой диметилформамида в процессе получения бензгидрилхлорида, но только в качестве межфазного катализатора [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88], а также в качестве хлорирующего агента в комплексе с хлористым тионилом в виде четвертичной соли Образование комплекса обусловлено наличием в диметилформамиде атома азота, способного к кватернизации [Ferre G., Palamo A.L. Nueva aplication de reactivo DMF-Cl₂SO. Preparacion de сlоrurоs de alcohilo y cuaternisacion del nitrige-piridinico. Anales de quim. Real sociedal espanola de fisica у quimica. – 1969. – V. 65, 2. – P. 163-174].

Во всех известных способах для смещения равновесия в сторону образования бензгидрилхлоридов используют различные варианты удаления выделяющейся воды, а именно использование органических растворителей, несмешивающихся с водой, – хлорирование в нитрометане хлорным железом [Jamamota J. Chem. Soc. Jap. – 1987. 5. – P. 858-86l] либо указанных растворителей наряду с неорганическими осушителями – хлорирование газообразным хлористым водородом в толуоле или бензоле с безводными хлоридом кальция или сульфатом натрия [пат. 89256 СРР, опубл. 30.05.86], а также указанных растворителей с катализаторами межфазного переноса – хлорирование в бензоле или толуоле концентрированной соляной кислотой при нагревании в присутствии катализаторов [пат. 1557955 РФ, заявл. 30.06.88]. При отсутствии органических растворителей используют избыток хлорирующего агента при нагревании – хлористого тионила [пат. 44509 Польша, опубл. 07.06.61] , соляной кислоты [а.с. 43436 Болгария, заявл. 30.12.86, опубл. 15.06.88]. При этом бензгидролы и хлорирующие агенты всегда находятся в разных фазах.

По сравнению с известными способами взаимодействие бензгидролов с концентрированной соляной кислотой в новых условиях, в присутствии органических растворителей, смешивающихся с водой, т.е. в однородной водно-органической фазе, происходит быстро и полно без нагревания при обычном аппаратурном оформлении. Выделение бензгидрилхлоридов также не требует нагрева и отгонки растворителя в вакууме или фракционной перегонки в глубоком вакууме (4 мм рт.ст.) целевого продукта. Бензгидрилхлориды получают без примесей (контроль – метод ВЭЖХ) с использованием наиболее доступного и дешевого хлорирующего агента – концентрированной соляной кислоты. Таким образом, новый способ получения бензгидрилхлоридов прост и удобен для промышленной реализации.

Ниже приведены примеры конкретного выполнения.

Пример 1 (воспроизведение прототипа, пример 4). К раствору 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 20 мл бензола загружают 0,37 г триэтилбензиламмонийхлорида и 22 мл (0,25 моль) концентрированной соляной кислоты (35%). Массу, представляющую собой двухфазную систему, нагревают при перемешивании до температуры 55-60^oС и выдерживают при этой температуре в течение двух часов. Затем охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой от водного. Органический слой промывают 2% раствором бикарбоната натрия, затем 20% раствором натрия хлористого. Бензол отгоняют в вакууме, остаток – технический бензгидрилхлорид – вязкая жидкость с желтым оттенком (10,04 г) с содержанием основного вещества 95,7%. Выход бензгидрилхлорида 94,8%.

Пример 2. К 22 мл (0,25 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) загружают при перемешивании раствор 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 18,5 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г хлорида кальция, получают 10,12 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,8%.

Пример 3. К раствору 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 18,5 мл диоксана загружают 22 мл (0,25 моль) концентрированной (35%) соляной кислоты. Массу переносят на делительную воронку, разбавляют водой, отделяют органический слой, который промывают водой, сушат 0,1 г хлорида кальция, получают 10,1 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,6%.

Пример 4. К 11 мл (0,125 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) загружают при перемешивании раствор 9,21 г (0,05 моль) бензгидрола в 9,2 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г сульфата натрия, получают 10,11 г бензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,7%.

Пример 5. К 38 мл (0,4 моль) концентрированной соляной кислоты (35%) прикапывают при перемешивании раствор 10,93 г (0,05 моль) пара-хлорбензгидрола в 22 мл ацетона. Выделившийся органический слой отделяют, промывают водой, сушат 0,1 г сульфата натрия, получают 11,8 г пара-хлорбензгидрилхлорида без примесей (метод ВЭЖХ), выход 99,5%.

Формула изобретения

1. Способ получения бензгидрилхлоридов формулы

где Х является водородом или хлором, взаимодействием бензгидролов формулы

где Х имеет указанные выше значения, с избытком концентрированной соляной кислоты в присутствии органического растворителя, отличающийся тем, что используют органический растворитель, смешивающийся с водой, в частности, ацетон или диоксан, при мольном соотношении соответствующий бензгидрол: соляная кислота, равном 1: (2,58).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смешивающийся с водой органический растворитель используют в количестве 12 об. ч. на 1 в. ч. соответствующего бензгидрола.

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель:

Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт

(73) Патентообладатель:

ООО “Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 01.12.2004 № 20514

Извещение опубликовано: 20.02.2005 БИ: 05/2005