Патент на изобретение №2195317
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
(57) Реферат: Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для коррекции патологических иммунных реакций, связанных с воспалительными, в том числе аутоиммунными, процессами. Для этого используют смесь различных сотенных разведений активированных форм сверхмалых доз моноклональных, поликлональных или естественных антител к цитокинам, обусловливающим течение воспаления. Эти антитела готовят путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия по гомеопатической технологии. При этом может быть использована смесь активированных форм антител к различным цитокинам, обусловливающим течение воспалительного процесса. В качестве лекарственного средства используют смесь различных сотенных разведений активированных форм антител к ФНО-  , полученную путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия по гомеопатической технологии. Изобретение обеспечивает повышение эффекта лечения воспаления. 2 c. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для коррекции патологических иммунных реакций, связанных с воспалительными, в том числе аутоиммунными, процессами. Из уровня техники известен способ лечения аутоиммунных заболеваний путем введения антител к различным цитокинам, регулирующим течение воспалительных процессов, в том числе аутоиммунного воспаления. При этом в качестве лекарственного средства используют антитела к фактору некроза опухоли альфа (ФНО- ) (см. Maini R.N., Taylor PC. Anti-cytokine therapy for rheumatoid arthritis. Annual Reviews in Medicine. 2000, 51:207-229.).
Однако получение данных препаратов технологически сложно, невозможно использование цельных гетерологичных антител (используют химерные антитела), а назначают препараты в относительно больших дозах (до 5 мг/кг веса). Терапевтический эффект таких препаратов основан на связывании (инактивации) цитокинов.
Изобретение направлено на создание препарата с иммунотропной активностью, преимущественно для лечения воспалительных, в том числе аутоиммунных, заболеваний, обеспечивающего противовоспалительный эффект не за счет связывания (инактивации) цитокина, а за счет модификации последнего. При этом новый препарат оказывает эффект, синергичный с эффектом цитокина.
Решение поставленной задачи обеспечивается тем, что для коррекции патологических иммунных реакций используют смесь различных сотенных разведении активированных форм сверхмалых доз моноклональных, поликлональных или естественных антител к цитокинам, регулирующим течение воспалительных процессов, в том числе аутоиммунного воспаления, приготовленных путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии.
При этом может быть использована смесь активированных форм антител к различным цитокинам, регулирующим течение воспалительного процесса.
Кроме того, в качестве лекарственного средства для коррекции патологических иммунных реакций на основе антител к фактору некроза опухоли альфа (ФНО-) используют смесь различных сотенных разведении активированных форм антител к ФНО-, полученных путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия, преимущественно по гомеопатической технологии.
При этом для получения антител используют человеческий или гетерологичный фактор некроза опухоли альфа, в том числе рекомбинантный.
Полученное в соответствии с изобретением лекарственное средство представляет собой новый иммунотропный фармакологический препарат, который характеризуется выраженной специфической фармакологической активностью. При этом противовоспалительный эффект, в отличие от действия антител в физиологических и/или терапевтических дозах, обусловлен не блокадой ФНО-, а его модификацией (лекарственное средство оказывает синергичный ФНО- эффект).
При этом наличие терапевтического эффекта у сверхмалых доз антител, активированных по гомеопатической технологии, а тем более – его однонаправленность с действием исходных антител – не следует из известного уровня знаний и выявлена автором.
Лекарственный препарат приготовляют преимущественно следующим образом.
Рекомбинантный человеческий фактор некроза опухоли альфа, экспрессируемый в Escherichia coli, очищенный путем электрофореза и содержащий не менее 97% активной субстанции, используют в качестве иммуногена для иммунизации кроликов. Полученные иммунные поликлональные антитела очищают методом аффинной хроматографии с белком А.
Методика получения поликлональных иммунных антител описана, например, в книге: Иммунологические методы/под ред. Г.Фримеля, М., Медицина, 1987, с. 9-33.
Выделенные антитела к рекомбинантному фактору некроза опухоли альфа человека последовательно многократно разводят и подвергают внешнему механическому воздействию до получения сверхмалых или малых доз, например, по гомеопатической технологии потенцирования (см. Гомеопатические лекарственные средства. Руководство по описанию и изготовлению, В.Швабе, Москва, 1967, с. 12-38). При этом для сотенного разведения С производят равномерное уменьшение концентрации путем последовательного разведения 1 объемной части исходной субстанции (антител) или в 99 объемных частях (в 9 объемных частях для десятичного разведения D или в 999 объемных частях для тысячного разведения LM) нейтрального растворителя с многократным вертикальным встряхиванием каждого полученного разведения и использованием преимущественно отдельных емкостей для каждого последующего разведения до получения требуемой дозы (потенции).
Внешнюю обработку в процессе уменьшения концентрации также можно осуществлять ультразвуком, электромагнитным или иным физическим воздействием.
Используют приготовленное таким образом лекарственное средство, преимущественно, в принятых в гомеопатической практике лекарственных формах и разведениях, в виде спиртовых, или водных растворов, или таблеток (гранул), полученных путем пропитывания до насыщения содержащегося в лекарственной форме наполнителя потенцированным раствором или непосредственным введением последнего в жидкую лекарственную форму.
Пример 1.
При изучении анальгетического действия активированных форм сверхмалых доз антител к провоспалительному цитокину ФНО-альфа у крыс вызывали иммунное воспаление полным адъювантом Фрейнда. Флогоген вводили однократно в подушечку лап, под плантарный апоневроз крысам-самцам. Поликлональные кроличьи антитела к ФНО-альфа человека в виде гомеопатических разведений D6, С30+С200, LM1 вводили трем группам животных (n=10) в растворе зондом per os ежедневно по 0,5 мл/крысу, начиная за сутки до инокуляции адъюванта в течение 15 суток (на протяжении всего развития воспалительного процесса) (контроль – дистиллированная вода).
Анальгетическое действие препаратов на порог болевой чувствительности воспаленных тканей к действию болевых стимулов исследовали на модели “горячей пластины”. Животных помещали на горячую пластину и регистрировали латентное время нахождения на пластине до момента облизывания воспаленной конечности. Показатели регистрировали через 3 часа, 1 и 3 сутки после введения флогогена.
Таким образом, сотенные разведения активированной формы антител к ФНО-альфа обладали наиболее выраженным анальгетическим действием, что проявилось в увеличении латентного периода реакции в модели “горячей пластины”.
Пример 2.
При изучении противовоспалительного действия активированных форм сверхмалых доз антител к ФНО-альфа у крыс вызывали иммунное воспаление полным адъювантом Фрейнда. Флогоген вводили однократно в подушечку лап, под плантарный апоневроз крысам-самцам. Поликлональные кроличьи антитела к крысиному ФНО-альфа в виде смеси гомеопатических разведений C12+C30+C200 в растворе зондом per os ежедневно по 0,5 мл/крысу вводили, начиная за сутки до инокуляции адъюванта в течение 15 суток (на протяжении всего развития воспалительного процесса). В качестве критерия оценки использовали выраженность гиперемии и отека правой и левой конечности, которые измерялись онкометрически в динамике каждые 2 дня.
При анализе данных о развитии отека воспаленной конечности выявлено, что препарат эффективно уменьшает выраженность отека при вторичной воспалительной реакции (появляющейся на 10-й день) по сравнению с контролем на 50-80%.
Пример 3.
При изучении анальгетического действия активированных форм сверхмалых доз антител к провоспалительным цитокинам у крыс вызывали иммунное воспаление полным адъювантом Фрейнда. Флогоген вводили однократно в подушечку лап, под плантарный апоневроз крысам-самцам. Смесь поликлональных кроличьих антител к крысиному ФНО-альфа и крысиному интерлейкину 8 в виде гомеопатических разведений С30, в растворе зондом per os ежедневно по 0,5 мл/крысу вводили, начиная за сутки до инокуляции адъюванта в течение 15 суток (на протяжении всего развития воспалительного процесса).
Анальгетическое действие препарата на порог болевой чувствительности воспаленных тканей к действию болевых стимулов исследовали на модели “горячей пластины”. Животных помещали на горячую пластину и регистрировали латентное время нахождения на пластине до момента облизывания воспаленной конечности. Показатели регистрировали через 3 часа, 1 и 3 сутки после введения флогогена.
Введение смеси активированных антител к ФНО-альфа и интерлейкину 8 увеличивало время пребывания на горячей пластине на 1 и 3 сутки в 1,7 и 3,0 раза соответственно по сравнению с контролем (дистиллированная вода).
Пример 4.
Больной К. , 57 лет, в течение 5 лет страдающий ревматоидным артритом (РА), класс III по функциональной классификации Американской Коллегии Ревматологов, был госпитализирован по поводу обострения заболевания. При поступлении: жалобы на лихорадку, значительное усиление утренней скованности и болей в пораженных суставах, их опухание. Объективно: температура 37,5oС, выраженная гиперемия и дефигурация лучезапястных, голеностопных, проксимальных межфаланговых суставов суставов, боль при пальпации. В анализе крови: СОЭ 35 мм/ч, ревматоидный фактор ++. В связи с плохой переносимостью нестероидных противовоспалительных средств назначено: моноклональные антитела к рекомбинантному человеческому фактору некроза опухоли альфа в смеси гомеопатических разведений С50, С200 и С 1000 – по 1 таблетке 3 раза в день. Через 3-е суток после начала лечения больной отметил значительное уменьшение болевого синдрома, температура тела снизилась до нормотермии. К 7-м суткам лечения: сохраняется утренняя скованность, отмечавшаяся до госпитализации. Больной выписан на 14-е сутки с клинико-лабораторной ремиссией. Рекомендован профилактический прием препарата по 1 таблетке через день. Через 2 месяца после выписки больному изменен класс III на класс II по функциональной классификации РА.
Пример 5.
Больная У. , 67 лет, в течение 10 лет страдает правосторонним коксартрозом. Обратилась к врачу по поводу усиления ночных болей, болей при движении и уменьшения подвижности в суставе. Назначено: кроличьи антитела к рекомбинантному человеческому фактору некроза опухоли (ФНО)-альфа в смеси гомеопатических разведений С12, С30 и С200 – в водном растворе – по 5 мл 3 раза в день. Через 3 дня после начала лечения больная отметила исчезновение ночных болей и болей при движении. На 7-е сутки приема препарата подвижность в правом тазобедренном суставе вернулась к исходному уровню (до обострения). В результате курсового приема антител к ФНО-альфа в течение 2 месяцев при рентгенографическом исследовании выявлен регресс рентгенологических признаков коксартроза. Это сопровождалось увеличением амплитуды пассивных и активных движений в суставе. В течение всего периода лечения больная отмечала отсутствие болей в суставе.
Формула изобретения
, отличающееся тем, что содержит смесь различных сотенных разведений активированных форм антител к ФНО-, полученных путем многократного последовательного разведения и внешнего воздействия по гомеопатической технологии.
4. Лекарственное средство по п. 3, отличающееся тем, что для получения антител используют человеческий или гетерологический ФНО-, в том числе рекомбинантный.
РИСУНКИ
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Эпштейн Олег Ильич, Гольдберг Евгений Данилович, Дыгай Александр Михайлович
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): ООО “НПФ “Материа Медика Холдинг”
Договор № РД0006836 зарегистрирован 28.02.2006
Извещение опубликовано: 10.04.2006 БИ: 10/2006
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Эпштейн Олег Ильич, Гольдберг Евгений Данилович, Дыгай Александр Михайлович
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”
Договор № РД0021917 зарегистрирован 14.05.2007
Извещение опубликовано: 7.06.2007 БИ: 18/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
(73) Патентообладатель:
Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 23.07.2007 № РД0024474
Извещение опубликовано: 10.09.2007 БИ: 25/2007
QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Эпштейн Олег Ильич, Гольдберг Евгений Данилович, Дыгай Александр Михайлович
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-Производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”
Характер внесенных изменений (дополнений):
Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
Извещение опубликовано: 10.09.2007 БИ: 25/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Монриф Инвестментс Лимитед (CY)
Вид лицензии*: ИЛ
Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно Производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”
Договор № РД0028244 зарегистрирован 26.10.2007
Извещение опубликовано: 10.12.2007 БИ: 34/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Монриф Инвестментс Лимитед (CY)
Вид лицензии*: ИЛ
Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно Производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”
Характер внесенных изменений (дополнений):
Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
Извещение опубликовано: 7.12.2008 БИ: 36/2008
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Монриф Инвестментс Лимитед (CY)
Вид лицензии*: ИЛ
Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-Производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”
Характер внесенных изменений (дополнений):
Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
Извещение опубликовано: 10.07.2009 БИ: 19/2009
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Монриф Инвестментс Лимитед (CY)
Вид лицензии*: ИЛ
Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Фирма “Материа Медика Холдинг”
Характер внесенных изменений (дополнений):
Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
Извещение опубликовано: 20.04.2010 БИ: 11/2010
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
|
||||||||||||||||||||||||||
