Патент на изобретение №2195264

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРОШКОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Исходные лекарственные препараты испаряют при температуре 160-220^oС в вакууме 710^-4… 10^-5 Торр и конденсируют на охлажденной до -180…-196^oС поверхности. Изобретение позволяет получать порошки лекарственных препаратов с диаметром частиц 0,008-0,010 мкм, обладающих одинаковой биодоступностью.

Изобретение относится к способам получения лекарственных препаратов в виде высокодисперсных порошков и может быть использовано в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения лекарственного средства в виде порошка, при котором раствор лекарственного вещества распыляют в объем, содержащий жидкий хладагент с температурой от -78 до -196^oС, с последующей сублимационной сушкой [Авторское свид. СССР 1165399, А 61 К 9/14 от 19.01.84 г., Бюл. 25 от 07.07.85 г.].

Недостатком этого способа является наличие стадии предварительного растворения лекарственного препарата.

Наиболее близким к заявляемому способу по технической сущности является способ получения лекарственных препаратов испарением при 60…150^oС исходных веществ в вакууме 510^-3-10^-4 Торр и конденсацией на поверхности, охлажденной до температуры -180. . .-196^oС (Патент РФ 2073507, А 61 К 9/14 от 20.02.97 г., Бюл. 5).

Недостатком этого способа является сильная зависимость размеров частиц лекарственных препаратов от температуры на поверхности конденсации. В реальных условиях в месте контакта поверхности конденсации с жидким азотом температура равна -196^oС, а по мере удаления от хладагента она поднимается. В связи с этим размер порошков, получаемый в одном технологическом цикле, но в разных условиях конденсации, будет разным и, как правило, варьируется в пределах от 0,008 до 0,018 мкм. Известно, что биодоступность лекарственных препаратов определяется, в том числе, размером частиц порошков. Поэтому получаемый по известному способу порошок с широким распределением частиц по размерам будет характеризоваться размытым во времени наращиванием концентрации препарата в организме. В связи с чем эффективность лекарственного препарата снижается. Иная картина наблюдается при использовании порошка с практически монодисперсным распределением частиц по размерам. Биодоступность этих частиц одинакова и, следовательно, концентрация лекарственного препарата в организме через определенный промежуток времени достигает максимального значения.

Задачей данного предложения является получение практически монодисперсных порошков лекарственных препаратов.

Задача решается предложенным способом, состоящим в том, что исходные лекарственные препараты испаряют при температуре 160…220^oС в вакууме 710^-4. ..10^-5Торр и конденсируют на охлажденной до -180…-196^oС поверхности.

Отличиями предложенного способа являются величины интервалов температуры испарения исходных лекарственных препаратов и вакуума. При уменьшении температуры испарителя ниже 160^oС распределение частиц порошков по размерам увеличивается. Увеличение температуры испарителя выше 220^oС может привести к частичному термическому разложению исходного препарата, что приводит к загрязнению получаемого порошка. При уменьшении вакуума меньше, чем 710^-4 Торр, распределение частиц порошков по размерам увеличивается. Увеличение вакуума в реакторе больше 10^-5Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.

Предложенный способ позволяет получать практически монодисперсные порошки лекарственных препаратов.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Порошок 2,4-диоксо-5-фторпиримидина (фторурацил) по ФС 42-1085-77 в количестве 3 г испарили при температуре 220^oС в вакууме 10^-5 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -180^oС поверхности. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-1085-77. Выход составил 87 мас.%. По данным электронно-микроскопических исследований диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,010 мкм.

Пример 2. Порошок фторурацила по ФС 42-1085-77 в количестве 2 г испарили при температуре 220^oС в вакууме 710^-4 Торр. Пары сконденсировали на поверхности, охлажденной до -196^oС. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-1085-77. Выход составил 89 мас.%. По данным электронной микроскопии диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,010 мкм.

Пример 3. Порошок 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2 дигидро-3Н-1,4 бензодиазепин-2-он (феназепам) по ФС 42-2411-85 в количестве 2,5 г испарили при температуре 160^oС в вакууме 710^-4 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -196^oС поверхности. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-2411-85. Выход составил 86 мас.%. По данным электронной микроскопии диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,010 мкм.

Пример 4. Порошок феназепама по ФС 42-2411-85 в количестве 3 г испарили при температуре 160^oС в вакууме 10^-5 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -180^oС поверхности. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-2411-85. Выход составил 90 мас.%. По данным электронной микроскопии диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,010 мкм.

Пример 5. Порошок гидрохлорида 2-[N-(4-толил)-N-(3-гидроксифенил)аминометил] имидазолин (фентоламин) по ФС 42-656-86 в количестве 5 г испарили при температуре 190^oС в вакууме 310^-4 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -196^oС поверхности. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-656-86. Выход составил 85 мас.%. По данным электронной микроскопии диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,010 мкм.

Пример 6. Порошок фентоламина по ФС 42-656-86 в количестве 2 г испарили при температуре 230^oС в вакууме 10^-5 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -180^oС поверхности. Полученный препарат не соответствует требованиям ФС 42-656-86 по разделу “Посторонние примеси”. Выход составил 71 мас.%. Из-за того что лекарственное вещество не отвечает требованиям ФС (см. выше), дальнейшие дорогостоящие исследования не проводили.

Пример 7. Порошок феназепама по ФС 42-2411-85 в количестве 1,5 г испарили при температуре 150^oС в вакууме 10^-5 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -196^oС поверхности. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-2411-85. Выход составил 87 мас.%. По данным электронной микроскопии диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,018 мкм (в среднем 0,013 мкм – при округлении – 0,010 мкм).

Пример 8. Порошок фентоламина по ФС 42-656-86 в количестве 1 г испарили при температуре 150^oС в вакууме 710^-4 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -180^oС поверхности. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-656-86. Выход составил 85 мас.%. По данным электронной микроскопии диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,018 мкм (в среднем 0,013 – при округлении – 0,010 мкм).

Пример 9. Порошок феназепама по ФС 42-2411-85 в количестве 1,0 г испарили при 220^oС в вакууме 10^-4 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -196^oС поверхности. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-2411-85. Выход составил 90 мас.%. По данным электронной микроскопии диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,018 мкм.

Пример 10. Порошок фентоламина по ФС 42-656-86 в количестве 0,75 г испарили при 160^oС в вакууме 10^-4 Торр. Пары сконденсировали на охлажденной до -180^oС поверхности. Полученный препарат соответствует требованиям ФС 42-656-86. Выход составил 87 мас.%. По данным электронной микроскопии диаметр частиц порошка составляет 0,008…0,018 мкм.

Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с прототипом позволяет получать практически монодисперсные порошки лекарственных препаратов с диаметром частиц 0,008. ..0,010 мкм, обладающих одинаковой биодоступностью и отвечающих требованиям соответствующих Фармакопейных Статей.

Формула изобретения

Способ получения порошков лекарственных препаратов испарением в вакууме и конденсацией на охлажденной до -180. . . -196^oС поверхности, отличающийся тем, что испарение препарата проводят при температуре 160. . . 220^oС в вакууме 710^-4. . . 10^-5 торр.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 06.07.2007

Извещение опубликовано: 20.11.2008 БИ: 32/2008

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.11.2009

Извещение опубликовано: 10.11.2009 БИ: 31/2009