Патент на изобретение №2193034

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОТИАЗОЛКАРБОКСАМИДА

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения производных 2-аминотиазолкарбоксамида формулы I, в которой R¹ представляет C_1-5 алкил с прямой или разветвленной цепью, R² представляет С_1-3 алкил, путем взаимодействия соединения формулы II, в которой R³ представляет фенил, который может быть необязательно моно-пентазамещенным независимо хлором, метокси, этокси, фенокси или нитро, с соединением формулы III, в которой Y представляет уходящую группу, в растворителе и в присутствии основания. Соединение формулы II, в которой R¹ представляет C_1-5 алкил с прямой или разветвленной цепью, R² представляет C_1-3 алкил, R³ представляет фенил, который может быть необязательно моно-пента-замещенным независимо хлором, метокси, этокси, фенокси или нитро, и соединение формулы III, в которой Y представляет хлор или бром. Технический результат – усовершенствование способа получения 2-аминотиазолкарбоксамида. 3 c. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к способу получения производного 2-аминотиазолкарбоксамида, представленного следующей формулой (I):

в которой R¹ представляет C_1-5 алкил с прямой или разветвленной цепью, C_1-5 галогеналкил или С_3-6 циклоалкил, и R² представляет С_1-3 алкил или C_1-3 галогеналкил.

Соединения формулы (I) используются в качестве микробицидов при лечении болезней растений, вызываемых Pythiaceae или Peronosporaceae. Соединения формулы (I) уже были описаны в корейской выложенной заявке 94-19960 и в соответствующих иностранных заявках, например патентной заявке США 08/287917, патентной заявке Японии 192529 и патентной заявке ЕР 94112652.6, которые были поданы заявителем настоящей заявки.

Кроме того, способ получения производных 2-аминотиазолкарбоксамида, включая соединения формулы (I), использующий 2-аминотиазолкарбоновую кислоту в качестве промежуточного соединения, описан в выложенной корейской заявке 97-24120. Однако недостатком этого способа является то, что он оказывается неэкономичным при промышленном производстве из-за многостадийности получения промежуточного соединения и низкого выхода.

Соответственно, заявители провели исследования по усовершенствованию ранее известного способа путем решения вышеупомянутых проблем, и в результате пришли к настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к способу получения производного 2-аминотиазолкарбоксамида, представленного вышеприведенной формулой (I), отличающемуся тем, что соединение иминотиомочевины, представленное следующей формулой (II):

в которой R¹ и R² имеют значения, определенные выше, и R³ представляет фенил, который может быть необязательно моно- – пентазамещенным независимо хлором, метокси, этокси, фенокси или нитро,
подвергают реакции с соединением тиофенацетамида, представленным следующей формулой (III):

в которой Y представляет уходящую группу, такую как хлорид, бромид и т. п.

Соединение формулы (I) может быть получено путем реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в растворителе и в присутствии основания, как описывается схемой реакции I (см. в конце описания).

Примеры основания, используемого в вышеописанной реакции, включают органическое основание, такое как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и т.п., и неорганическое основание, такое как гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия и т. п. Органическое основание является предпочтительным, и более предпочтительным является алкиламин, такой как триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин и т.п. Основание может использоваться в количестве от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Вышеописанная реакция может осуществляться при температуре между 20^oС и 120^oС, предпочтительно между 40^oС и 80^oС, и требуемое время реакции составляет примерно от 8 до 12 часов.

Растворитель включает спирт, такой как метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д.; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол и т. д. ; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и т.д.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т. д.; сложный эфир, такой как метилацетат, этилацетат и т.д.; и полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.д.; и спирт является предпочтительным.

Соединение формулы (II), используемое как исходное вещество в схеме реакции I, является новым и может быть получено в соответствии со схемой реакции II (см. в конце описания).

Иначе говоря, соединение формулы (II) может быть получено по способу, отличающемуся тем, что:
на стадии 1 амидное соединение, представленное следующей формулой (IV):

в которой R² и R³ имеют значения, определенные выше, подвергается реакции с галогенирующим агентом в растворителе в присутствии основания с получением имидоилхлоридного соединения, представленного следующей формулой (V):

в которой R² и R³ имеют значения, определенные выше;
на стадии 2 полученное имидоилхлоридное соединение формулы (V) подвергают реакции с тиоцианатным соединением, представленным следующей формулой (VII):
MSCN (VII),
в которой М представляет щелочной металл, такой как натрий, калий, и т. д., или NH₄,
по которой хлоридная группа заменяется изотиоцианидной группой с получением имидоилизотиоцианатного соединения, представленного формулой (VI):

где R² и R³ определены, как описано выше;
на стадии 3 полученное имидоилизотиоцианатное соединение формулы (VI) подвергают реакции с первичным аминовым соединением, представленным следующей формулой (VIII):
R¹-NН₂ (VIII),
где R¹ определен, как описано выше, в присутствии основания.

На стадии 1 для получения имидоилхлоридного соединения формулы (V) в качестве галогенирующего агента могут быть использованы тионилхлорид (SОСl₂), фосген (COCl₂), оксихлорид фосфора (РОС1₃) и т.п. Галогенирующий агент подходящим образом используется в количестве от 1 до 4 эквивалентов. Эту реакцию проводят при температуре между -20^oС и 80^oС, предпочтительно между -10^oС и 20^oС. Время реакции составляет обычно от 2 до 5 часов. В качестве основания может быть использовано органическое основание, такое как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, трибутиламин и т. п. Предпочтительными являются слабые основания, такие как пиридин. Основание подходящим образом используется в количестве от 1 до 4 эквивалентов.

В качестве растворителя может быть использован ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол и т.п.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, и т.п.; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, и т.п. ; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; сложный эфир, такой как метилацетат, этилацетат и т.п.; или полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п.; и, предпочтительно, галогенированный углеводород, такой как дихлорэтан, хлороформ и т.п. Кроме того, N,N-диметилформамид может быть использован в качестве катализатора.

На стадии 2 имидоилизотиоцианатное соединение формулы (VI) получают путем реакции имидоилхлоридного соединения формулы (V), полученного на стадии 1, с тиоцианатным соединением формулы (VII). Тиоцианатное соединение формулы (VII) предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов. Температура реакции может быть между -20^oС и 50^oС, предпочтительно между 0^oС и 20^oС, и время реакции предпочтительно варьирует обычно от 2 до 5 часов.

На стадии 3 иминотиомочевиновое соединение формулы (II) получают из имидоилизотиоцианатного соединения формулы (VI). На данной стадии атом углерода изотиоцианата атакуется аминовым соединением формулы (VIII) в присутствии основания, благодаря чему получается тиомочевиновое соединение формулы (II). Аминовое соединение формулы (VIII) может использоваться в количестве от 1 до 4 эквивалентов, предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов. Данная реакция может проводиться при температуре между -20^oС и 80^oС, предпочтительно между 0^oС и 30^oС. Время реакции составляет, как правило, от 2 до 4 часов.

Вышеописанные способы по настоящему изобретению будут более подробно объяснены нижеследующими примерами. В качестве типичных примеров соединений формулы (II) по настоящему изобретению могут быть упомянуты соединения, которые описаны в таблице (см. в конце описания).

Соединение формулы (III), используемое в качестве исходного вещества в схеме реакций (I), также является новым и может быть получено в соответствии со схемой реакций III (см. в конце описания).

Иными словами, соединение формулы (III) может быть получено по способу, отличающемуся тем, что на стадии 1 альдегидное соединение, представленное следующей формулой (IX):

превращают в аминонитрильное соединение, представленное следующей формулой (X):

по известному синтезу Стрекера;
на стадии 2 полученное аминонитрильное соединение формулы (X) вводят в реакцию с соединением, представленным следующей формулой (XI):

где Y определен, как описано выше, в присутствии основания.

На стадии 1 вышеописанной реакции альдегидное соединение формулы (IX) может быть легко превращено в аминонитрильное соединение формулы (X) путем известного синтеза Стрекера, как указано выше.

На стадии 2 тиофенацетамидное соединение формулы (III) может быть получено путем реакции аминонитрильного соединения формулы (X) с 1-3 эквивалентами, предпочтительно с 1-1,5 эквивалентами хлорацетилхлорида или бромацетилбромида формулы (XI) в присутствии основания. Данная реакция может осуществляться при температуре между -20^oС и 80^oС, предпочтительно между 0^oС и 20^oС. Время реакции подходящим образом составляет от 30 минут до 2 часов.

В качестве основания может использоваться органическое основание, такое как пиридин, 4-диметиламинопиридин, триэтиламин, N,N-диметиланилин, трибутиламин, диизопропилэтиламин и т.п., предпочтительно пиридин или 4-диметиламинопиридин. Основание может предпочтительно использоваться в количестве от 1 до 3 эквивалентов.

В качестве растворителя может использоваться галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п.; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол, ксилол и т.п.; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил, пропионитрил и т.п.; сложный эфир, такой как метилацетат, этилацетат и т.п.; или полярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п.; и, предпочтительно, галогенированный углеводород или ароматический углеводород.

Настоящее изобретение более подробно объясняется с помощью нижеследующих препаративных примеров и примеров. Однако должно быть ясно, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами.

Препаративный пример 1: Синтез N-фенилпропионамида
В реакционный сосуд помещают анилин (279,4 г, 3,0 моль) и дихлорметан (2400 г), реакционный сосуд охлаждают до 0^oС и медленно добавляют в него по каплям гидроокись натрия (132,0 г, 3,3 моль), растворенную в воде (660 г).

После подтверждения того, что температура сосуда составляет 0^oС, в него по каплям в течение 2 часов добавляют пропионилхлорид (291,5 г, 3,2 моль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре (20^oС) в течение 2 часов и реакция заканчивается. После завершения реакции слои разделяют и дихлорметан удаляют отгонкой под пониженным давлением, получая коричневое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из толуола, получая указанное в заголовке соединение (434,7 г, 2,9 моль) с выходом 97%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 7,75 (1Н, с, шир.), 7,52 (2Н,д), 7,29 (2Н, д), 7,08 (1Н, т), 2,37 (2Н, кв.), 1,22 (3Н, т).

Пример 1: Синтез N-этил-N’-(1-фенилиминопропил)мочевины
N-фенилпропионамид (149,2 г, 1,0 моль) и пиридин (261,0 г, 3,3 моль) растворяют в дихлорметане (300 г) и смесь охлаждают до 0^oС. К ней по каплям в течение двух часов добавляют оксихлорид фосфора (168,7 г, 1,1 моль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре (20^oС) в течение 2 часов для получения N-фенилпропионимидохлорида.

Впоследствии реагент в течение 2 часов медленно добавляют по каплям в реакционный сосуд, содержащий смесь тиоцианата калия (145,8 г, 1,5 моль) и карбоната калия (318,0 г, 3,0 моль) в ацетоне (1000 мл) при температуре 10^oС или ниже и затем смесь перемешивают в течение 1 часа с получением изотиоцианата N-фенилпропионимидоила. В реакционный сосуд в течение 2 часов по каплям добавляют этиламин (128,8 г, 2,0 моль), поддерживая температуру 10^oС или ниже, и затем смесь перемешивают в течение 1 часа.

После завершения реакции растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Продукт экстрагируют толуолом и промывают раствором гидроокиси натрия. Затем толуол удаляют отгонкой под пониженным давлением и остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая указанное в заголовке соединение (157,2 г, 0,7 моль) с выходом 67%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 11,84 (1Н, с, шир.), 8,18 (1Н, с, шир.), 7,32 (2Н, м), 7,12 (1Н, т), 6,79 (2Н, д), 3,69 (2Н, м), 2,23 (2Н, кв.), 1,26 (3Н, т), 1,15 (3Н, т).

Пример 2: Синтез N-(1-(2,4-дихлорфенил)иминопропил)) -N’ -этилтиомочевины
N-(2,4-дихлорбензол)пропионамид (21,8 г, 0,1 моль) и пиридин (27,7 г, 0,35 моль) растворяют в дихлорметане (30 г) и смесь охлаждают до 0^oС. К ней по каплям в течение двух часов добавляют оксихлорид фосфора (16,9 г, 0,11 моль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре (20^oС) в течение 2 часов с получением N-(2,4-дихлорбензол) пропионимидоилхлорида.

После этого реагент в течение 2 часов медленно добавляют по каплям в реакционный сосуд, содержащий смесь тиоцианата калия (14,6 г, 0,15 моль) и карбоната калия (31,8 г, 0,3 моль) в ацетоне (100 мл) при температуре 10^oС или ниже и затем смесь перемешивают в течение 1 часа с получением изотиоцианата N-(2,6-дихлорбензол)пропионимидохлорида. В реакционный сосуд в течение 2 часов по каплям добавляют этиламин (12,9 г, 0,2 моль), при поддержании температуры 10^oС или ниже, и затем смесь перемешивают в течение 1 часа.

После завершения реакции по такой же методике, как в примере 1, получают указанное в заголовке соединение (21,9 г, 72 ммоль) с выходом 72%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 11,69 (1Н, с, шир.), 8,65 (1Н, с, шир.), 7,43 (1Н, д), 7,21 (1Н, м), 6,78 (1Н, д), 3,70 (2Н, м), 2,23 (2Н, кв.), 1,27 (3Н, т), 1,14 (3Н, т).

Пример 3: Синтез N-изопропил-N’- (1-фенилиминопропил) тиомочевины
N-фенилпропионамид (7,46 г, 0,05 моль) и пиридин (13,8 г, 0,18 моль) растворяют в дихлорметане (300 г) и смесь охлаждают до 0^oС. К ней по каплям в течение двух часов добавляют оксихлорид фосфора (8,43 г, 0,05 моль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре (20^oС) в течение 2 часов с получением N-фенилпропионимидохлорида.

Впоследствии реагент в течение 2 часов медленно добавляют по каплям в реакционный сосуд, содержащий смесь тиоцианата калия (7,3 г, 0,08 моль) и карбоната калия (15,9 г, 0,15 моль) в ацетоне (50 мл) при температуре 10^oС или ниже и затем смесь перемешивают в течение 1 часа с получением изотиоцианата N-фенилпропионимидоилхлорида. В реакционный сосуд в течение 2 часов по каплям добавляют изопропиламин (5,9 г, 0,1 моль), при поддержании температуры 10^oС или ниже, и затем смесь перемешивают в течение 1 часа.

После завершения реакции по такой же методике, как в примере 1, получают указанное в заголовке соединение (8,1 г, 0,03 моль) с выходом 65%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 11,80 (1Н, с, шир.), 7,92 (1Н, с, шир.), 7,35 (2Н, м), 7,13 (1Н, т), 6,79 (2Н, д), 4,50 (1Н, м), 2,25 (2Н, кв.), 1,28 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,17 (3Н, т).

Пример 4: Синтез 2-хлор-N-(-циано-2-тенил) ацетамида
Гидрохлорид аминотиофен-2-ил-ацетонитрила (17,5 г, 0,1 моль) растворяют в дихлорметане (100 мл) и затем добавляют к нему пиридин (16,6 г, 0,21 моль). Смесь охлаждают до 10^oС и затем в течение 1 часа добавляют к ней по каплям хлорацетилхлорид (12,4 г, 0,11 моль).

После завершения реакции смесь трижды промывают водой (по 60 мл на каждую промывку), растворитель удаляют отгонкой под пониженным давлением и остаток перекристаллизовывают из толуола, получая указанное в заголовке соединение (19,8 г, 0,09 моль) с выходом 92%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 7,42 (1Н, д), 7,32 (1Н, д), 7,23 (1Н, с, шир.), 7,05 (1Н, т), 6,28 (1Н, д), 4,15 (2Н, с.).

Пример 5: Синтез 2-6ром-N-(-циано-2-тенил)ацетамида
Гидрохлорид аминотиофен-2-ил-ацетонитрила (8,8 г, 0,05 моль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и затем добавляют к нему пиридин (8,7 г, 0,11 моль). Смесь охлаждают до 0^oС и затем в течение 1 часа добавляют к ней по каплям бромацетилбромид (10,1 г, 0,05 моль).

После завершения реакции по такой же методике, как в примере 4, получают указанное в заголовке соединение (11,4 г, 0,04 моль) с выходом 88%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 7,41 (1Н, м), 7,32 (1Н, м), 7,11 (1Н, д, шир.), 7,05 (1Н, м), 6,25 (1Н, д), 3,94 (2Н, с.).

Пример 6: Синтез N-(-циано-2-тенил)-4-этил-2- (этиламино) -5-тиазолкарбоксамида
Способ 1
N-этил-N’-(1-фенилиминопропил) тиомочевину (23,5 г, 0,1 моль) и 2-хлор-N-(-циано-2-тенил)ацетамид (21,4 г, 0,1 моль) растворяют в метаноле (200 мл). Затем в смесь вводят триэтиламин (15,2 г, 0,15 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов.

После завершения реакции смесь охлаждают и фильтруют. Остаток промывают холодным метанолом и сушат, получая указанное в заголовке соединение (24,0 г, 0,08 моль) с выходом 75%.

Способ 2
N-(1-(2,6-дихлорфенил) иминопропил)-N’- этилтиомочевину (31 г, 0,1 моль) и 2-xnop-N-(-циано-2-тенил)ацетамид (21,4 г, 0,1 моль) растворяют в метаноле (200 мл). Затем в смесь вводят триэтиламин (15,2 г, 0,15 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов.

После завершения реакции смесь охлаждают с использованием холодного метанола и сушат с получением указанного в заголовке соединения (24,0 г, 0,08 моль) с выходом 75%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 7,38 (1Н, д), 7,33 (1Н, д), 7,04 (1Н, т), 6,43 (1Н, д), 5,94 (1Н, д, шир.), 5,59 (1Н, с, шир.), 3,26 (2Н, кв.), 2,93 (2Н, кв.), 1,26 (6Н, м).

Пример 7: Синтез N-(-циано-2-тенил)-2-(этиламино)-4-метил -5-тиазолкарбоксамида
N-этил-N’-(1-фенилиминоэтил) тиомочевину (22,1 г, 0,1 моль) и 2-хлор-N-(-циано-2-тенил) ацетамид (21,4 г, 0,1 моль) растворяют в этаноле (200 мл). Затем в смесь вводят диизопропилэтиламин (15,5 г, 0,12 моль) и смесь перемешивают при температуре 60^oС в течение 10 часов.

После завершения реакции растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, получая коричневое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси толуола и воды (объемное соотношение 10/1) с получением указанного в заголовке соединения (22,1 г, 0,07 моль) с выходом 72%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 7,36 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 7,04 (1Н, т), 6,10 (1Н, д), 5,99 (1Н, с, шир.), 3,28 (2Н, кв.), 2,53 (2Н, с), 1,30 (3Н, т).

Пример 8: Синтез N-(-циано-2-тенил)-4-этил-2-(изопропиламино) -5-тиазолкарбоксамида
N-изопропил-N’-(1-фенилиминопропил)тиомочевину (2,5 г, 0,01, моль) и 2-бpом-N-(-циано-2-тенил)ацетамид (2,6 г, 0,01 моль) растворяют в метаноле (20 мл). Затем в смесь вводят триэтиламин (1,5 г, 0,02 моль) и смесь перемешивают при температуре 60^oС в течение 7 часов.

После завершения реакции растворитель удаляют отгонкой под пониженным давлением, получая коричневое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из смешанного растворителя этанол-вода (объемное соотношение 1/1), получая указанное в заголовке соединение (2,0 г, 0,01 моль) с выходом 60%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 7,38 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 7,01 (1Н, т), 6,44 (1Н, д), 6,00 (1Н, д), 5,49 (1Н, с, шир.), 3,61 (1Н, м), 2,91 (2Н, кв.), 1,27 (9Н, м).

Пример 9: Синтез N-этил-N’-(1-(4-феноксифенил)иминопропил)-тиомочевины
N-(4-феноксибензол)пропионамид (120,6 г, 0,5 моль) и пиридин (130,6 г, 1,65 моль) растворяют в дихлорметане (200 г), и смесь охлаждают до 0^oС. К смеси по каплям в течение двух часов добавляют оксихлорид фосфора (84,3 г, 0,55 моль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре (20^oС) в течение 2 часов с получением N-(4-феноксибензол) пропионимидоилхлорида.

Впоследствии реагент медленно добавляют по каплям в реакционный сосуд, содержащий смесь тиоцианата калия (72,9 г, 0,75 моль) и карбоната калия (159,0 г, 1,5 моль) в ацетоне (500 мл), при температуре 10^oС или ниже в течение 2 часов и затем смесь перемешивают в течение 1 часа с получением изотиоцианата N-(4-феноксибензол)пропионимидоила. В реакционный сосуд по каплям добавляют этиламин (64,4 г, 1,0 моль), при поддержании температуры 10^oС или менее в течение 2 часов, и затем смесь перемешивают в течение 1 часа.

После завершения реакции растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. Продукт экстрагируют толуолом и промывают раствором гидроокиси натрия. Затем толуол удаляют перегонкой при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (98,2 г, 0,3 моль) с выходом 60%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 11,97 (1Н, с.), 8,90 (1H, с), 7,33 (3Н, м), 7,01 (4Н, м), 6,75 (2Н, м), 3,68 (2Н, кв.), 1,25 (3Н, т.), 1,16 (3Н, т).

Пример 10: Синтез N-этил-N’-(1-(4-метоксифекил)иминопропил)-тиомочевины
N-(4-метоксибензол)пропионамид (89,6 г, 0,5 моль) и пиридин (130,6 г, 1,65 моль) растворяют в дихлорметане (200 г), и смесь охлаждают до 0^oС. К смеси по каплям в течение двух часов добавляют оксихлорид фосфора (84,3 г, 0,55 моль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре (20^oС) в течение 2 часов с получением N-(4-метоксибензол) пропионимидоилхлорида.

Впоследствии реагент медленно добавляют по каплям в реакционный сосуд, содержащий смесь тиоцианата калия (72,9 г, 0,75 моль) и карбоната калия (159,0 г, 1,5 моль) в ацетоне (500 мл), при температуре 10^oС или менее в течение 2 часов, и смесь перемешивают в течение 1 часа с получением N-(4-метоксибензол)пропионимидоилизотиоцианата. В реакционный сосуд по каплям добавляют этиламин (64,4 г, 1,0 моль) при поддержании температуры 10^oС или менее в течение 2 часов, и затем смесь перемешивают в течение 1 часа.

После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Продукт экстрагируют толуолом и промывают раствором гидроокиси натрия. Затем толуол удаляют перегонкой при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (84,9 г, 0,32 моль) с выходом 64%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 11,90 (1Н, с.), 8,12 (1H, с.), 6,87 (2Н, д.), 3,80 (3Н, с.), 3,69 (2Н, кв.), 2,24 (2Н, кв.), 1,26 (3Н, т.), 1,14 (3Н, т).

Пример 11: Синтез N-этил-N’-(1- (4-нитрофенил) иминопропил) -тиомочевины
N-(4-ниробензол)пропионамид (19,4 г, 0,1 моль) и пиридин (26,1 г, 0,33 моль) растворяют в дихлорметане (30 г), и смесь охлаждают до 0^oС. К смеси по каплям в течение двух часов добавляют оксихлорид фосфора (16,9 г, 0,11 моль), и затем смесь перемешивают при комнатной температуре (20^oС) в течение 2 часов с получением N-(4-нитробензол)пропионимидоилхлорида.

Впоследствии реагент медленно добавляют по каплям в реакционный сосуд, содержащий смесь тиоцианата калия (14,6 г, 0,15 моль) и карбоната калия (31,8 г, 0,3 моль) в ацетоне (100 мл), при температуре 10^oС или менее в течение 2 часов, и смесь перемешивают в течение 1 часа с получением N-(4-нитробензол)пропионимидоилизотиоцианата. В реакционный сосуд по каплям добавляют этиламин (12,9 г, 0,2 моль), при поддержании температуры 10^oС или менее в течение 2 часов, и затем смесь перемешивают в течение 1 часа.

После завершения реакции растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Продукт экстрагируют толуолом и промывают раствором гидроокиси натрия. Затем толуол удаляют перегонкой при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта с получением указанного в заголовке соединения (17,4г, 0,062 моль) с выходом 62%.

¹H ЯМР (СDСl₃): 11,20 (1Н, с.), 8,23 (2Н, д.), 7,88 (1Н, с.), 6,92 (2Н, д.), 3,71 (2Н, кв.), 2,22 (2Н, кв.), 1,28 (3Н, т.), 1,17 (3Н, т).

Пример 12: Синтез N-(-циано-2-этил)-4-этил-2-(этиламино)-5-тиазолкарбоксамида
Способ А)
Получение целевого соединения с использованием исходного материала с фенокси группой
N-этил-N’-(1-(4-феноксифенил)иминопропил)тиомочевину (32,7 г, 0,1 моль) и 2-хлор-N-(-циано-2-тенил)ацетамид (21,4 г, 0,1 моль) растворяют в метаноле (200 мл). Затем в смесь вводят триэтиламин (15.2 г, 0.15 моль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. После завершения реакции смесь охлаждают и фильтруют. Остаток промывают холодным метанолом и сушат с получением указанного в заголовке соединения (22,5 г, 0.07 моль) с выходом 70,2%.

Способ В)
Получение целевого соединения с использованием исходного материала с метокси группой
N-этил-N’-(1-(4-метоксифенил)иминопропил)тиомочевину (26,5 г, 0,1 моль) и 2-хлор-N-(-циано-2-тенил)ацетамид (21,4 г, 0,1 моль) растворяют в метаноле (200 мл). Затем в смесь вводят триэтиламин (15.2 г, 0.15 моль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. После завершения реакции смесь охлаждают и фильтруют. Остаток промывают холодным метанолом и сушат с получением указанного в заголовке соединения (20,0 г, 0,06 моль) с выходом 62,4%.

Способ С)
Получение целевого соединения с использованием исходного материала с нитро группой
N-этил-N-(1-(4-нитрофенил)иминопропил)тиомочевину (28,0 г, 0,1 моль) и 2-хлор-N-(-циано-2-тенил)ацетамид (21,4 г, 0,1 моль) растворяют в метаноле (200 мл). Затем в смесь вводят триэтиламин (15.2 г, 0.15 моль), и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. После завершения реакции смесь охлаждают и фильтруют. Остаток промывают холодным метанолом и сушат с получением указанного в заголовке соединения (21,5 г, 0.067 моль) с выходом 67,1%. Данные ЯМР целевого соединения
¹H ЯМР (СDСl₃): 7,38 (1Н, д.), 7,33 (1H, д.), 7,04 (1Н, т.), 6,43 (1H, д. ), 5,94 (1H, д. шир.), 5,59 (1H, с., шир.), 3,26 (2Н, кв.), 2,93 (2Н, кв. ), 1,26 (6Н, м.).

Как описано выше, производные 2-аминотиазолкарбоксамида формулы (I) могут быть получены с высоким выходом при использовании промежуточных соединений формул (II) и (III) по способу настоящего изобретения. С промышленной точки зрения настоящий способ более экономичен, чем известный, благодаря высоким выходам.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2-аминотиазолкарбоксамида, представленных следующей формулой I:

в которой R¹ представляет C_1-5 алкил с прямой или разветвленной цепью;
R² представляет C_1-3 алкил;
отличающийся тем, что соединение, представленное следующей формулой II:

в которой R¹ и R² имеют значения, определенные выше, и R³ представляет фенил, который может быть необязательно моно-пента-замещенным независимо хлором, метокси, этокси, фенокси или нитро, подвергают реакции с соединением, представленным следующей формулой III:

в которой Y представляет уходящую группу, в растворителе и в присутствии основания.

2. Способ по п. 1, в котором Y представляет хлор или бром.

3. Способ по п. 1, в котором растворитель представляет спирт, выбранный из группы, состоящей из метанола, этанола и изопропилового спирта, ароматический углеводород, выбранный из группы, состоящей из бензола, толуола и ксилола, простой эфир, выбранный из группы, состоящей из диэтилового эфира, диоксана, 1,2-диметоксиэтана и тетрагидрофурана, кетон, выбранный из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона и циклогексанона, нитрил, выбранный из группы, состоящей из ацетонитрила и пропионитрила, галогенированный углеводород, выбранный из группы, состоящей из дихлорметана, 1,2-дихлор-этана и хлороформа, сложный эфир, выбранный из группы, состоящей из метилацетата и этилацетата, или полярный растворитель, выбранный из группы, состоящей из N, N-диметилформамида, N, N-диметилацетамида и диметилсульфоксида.

4. Способ по п. 3, в котором растворителем является спирт.

5. Способ по п. 1, в котором основание представляет собой органическое основание, выбранное из группы, состоящей из триэтиламина, трибутиламина, диизопропилэтиламина, N, N-диметиланилина, пиридина и 4-диметиламинопиридина или неорганическое основание, выбранное из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидрида натрия и гидрида калия.

6. Способ по п. 5, в котором основание представляет собой органическое основание.

7. Способ по п. 1, в котором реакцию проводят при температуре между 20 и 120^oС в течение от 8 до 12 ч.

8. Соединение, представленное следующей формулой II:

в которой R представляет C_1-5 алкил с прямой или разветвленной цепью;
R² представляет C_1-3 алкил;
R³ представляет фенил, который может быть необязательно моно-пента-замещенным независимо хлором, метокси, этокси, фенокси или нитро.

9. Соединение по п. 8, в котором любой из R¹ и R² независимо от другого представляет этил.

10. Соединение, представленное следующей формулой III:

в которой Y представляет хлор или бром.

РИСУНКИ

PD4A Изменение наименования, фамилии, имени, отчества патентообладателя

(73) Патентообладатель(и):

ЭЛ ДЖИ КОРПОРЕЙШН (KR)

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр. 3, ООО «Юридическая фирма Городисский и Партнеры»

Дата публикации: 7.01.2011

PC4A Государственная регистрация договора об отчуждении исключительного права

Дата и номер государственной регистрации договора: 10.02.2011 № РД0076437

Лицо(а), передающее(ие) исключительное право:

ЭЛ ДЖИ КОРПОРЕЙШН (KR)

(73) Патентообладатель(и):

Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. (KR)

Адрес для переписки:

ООО “Юридическая фирма Городисский и Партнеры”, Абубакирову С.Р., ул. Б.Спасская, 25, стр. 3, Москва, 129090

Дата публикации: 20.03.2011