Патент на изобретение №2192408

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОЙ АРИЛОКСИУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения арилоксиуксусной кислоты общей формулы I, где Х=-C(Et)=C(Et)-; -CH(Et)-CH(Et)-, которая используется в качестве исходных продуктов для получения конъюгатов с белками при разработке иммунохимических методов определения гормонов, а также проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Способ заключается в конденсации фенола общей формулы II с эфиром галоидуксусной кислоты в присутствии щелочного агента в среде органического растворителя или их смеси с последующим подкислением реакционной смеси и экстракцией продуктов реакции 3-20% водным раствором щелочи, выдерживанием полученного щелочного экстракта при 20-100^oС в течение 8-12 ч, нейтрализацией до рН 6-8, отделением выпавшего исходного фенола, подкислением экстракта до рН 1 и выделением целевого продукта с выходом 39-41%. Способ позволяет упростить процесс, сократить время реакции за счет проведения его в одну стадию.

Изобретение относится к области органической химии – способу получения замещенной арилоксиуксусной кислоты общей формулы (I).

где Х=-С(С₂Н₅)=С(С₂Н₅)- (а); СН(С₂Н₅)СН(С₂Н₅)- (б).

Известен способ получения арилоксиуксусных кислот (II) в две стадии, основанный на конденсации фенолов с эфирами галоидуксусных кислот под действием оснований


с последующим омылением полученных эфиров водным или водно-спиртовым раствором щелочи и подкислением минеральной кислотой [ Патент ФРГ 1643460 (кл. 12q, 14/04); Патент ФРГ 1668896 (кл. 12q, 14/04; МКИ С 07 с 59/24); J. Org. Chem. 38, 20, 3525-3533 (1973); J.A. Katzenellbogen, H.N. Myers, H.J. Johnson (прототип)].

Однако, при использовании этого метода для синтеза арилоксиуксусных кислот (I) возникает ряд затруднений. Даже в случае применения эквимолярного количества основания получается трудноразделимая смесь трех продуктов: исходного фенола (III), моноэфира (IV) и диэфира (V), которую разделяют методом препаративной хроматографии [J. Org. Chem. 38, 20, 3525-3533 (1973); J.A. Katzenellbogen, H.N. Myers, H.J. Johnson].

(III-V), X=-C(C₂H₅)=C(C₂H₅)- (а);
-CH(C₂H₅)-CH(C₂H₅)- (б),
y = Cl или Br.

Помимо этого работу усложняет необходимость омыления эфира (IV), что сопровождается снижением выхода целевого продукта и дополнительной затратой рабочего времени.

С целью устранения указанных недостатков нами разработан новый, одностадийный способ получения арилоксиуксусной кислоты общей формулы (I), отличающийся тем, что фенол общей формулы (III) подвергают конденсации с эфиром галоидуксусной кислоты в присутствии щелочного агента в среде органического растворителя или в их смеси с последующим подкислением реакционной смеси и экстракцией продуктов реакции 3-20% водным раствором щелочи, выдерживанием полученного щелочного экстракта при 20-100^oС в течение 8-12 часов, нейтрализацией до pH 6-8, отделением выпавшего исходного фенола, подкислением экстракта до pH 1 и выделением целевого продукта обычным методом. Реакционную массу экстрагируют эфиром или смесью эфира с диоксаном или тетрагидрофураном.

Минимальная концентрация щелочи (едкого натра или едкого калия) должна быть такова, чтобы она позволяла экстрагировать соединения, имеющие фенольную группировку. Оптимальная концентрация щелочи 3-20%.

Щелочной экстракт, содержащий исходный фенол (III) и моноэфир (IV), выдерживают при 20^oС несколько часов или нагревают до 100^oС с целью омыления эфира (IV).

После щелочной экстракции из органического растворителя может быть выделен диэфир (V).

Ход реакции и процесса экстрагирования контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинах с силикагелем “Силуфол-254”. В качестве подвижной фазы при хроматографии на стадии проведения реакции используют смесь хлороформа и эфира в соотношении 97:3, при контроле образования и чистоты арилоксиуксусных кислот (I) – смесь хлороформа и метанола в соотношении 90:10. Пластины просматривают в УФ-свете или опрыскивают 0,1% спиртовым раствором бромфенолового синего.

Спектр ПМР снимали на приборе “Bruker-300”, растворитель – ДМСО-d₆, стандарт – тетраметилсилан.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Раствор 0,536 г (2 ммоль) диэтилстильбестрола (IIIa) в 24 см³ абсолютного этилового спирта обрабатывают 1,7 см³ 2 н. раствора этилата натрия, смешивают с 1,0 г (6 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты, выдерживают 1 час при 20^oС, разбавляют 30 см³ эфира, 30 см³ воды, реакционную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 1, встряхивают и отделяют верхний эфирный слой. Эфирную вытяжку промывают тремя порциями воды по 5 см³ каждая и экстрагируют 3% раствором едкого калия до тех пор, пока экстракт не перестанет мутнеть при подкислении.

Щелочные вытяжки объединяют, выдерживают 8-12 часов при 20^oC в атмосфере азота и подкисляют до pH 6-8. Выпавший осадок исходного фенола (IIIa) отделяют фильтрованием. Фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 1. Выпавший осадок кислоты (Iа) трижды промывают водой на фильтре и сушат на воздухе.

Получают 0,27 г (41%) 4-[1-этил-2(4-гидроксифенил)-1-бутенил]феноксиуксусной кислоты (Iа) с Т. пл. 153-154^oС (бензол). Rf 0,45. ПМР: (ppm) 0,7t (6Н), 2,08 m (4Н), 4,65 с (2Н), 6,8-7,4 m (8Н), 7,36 s (1H).

Пример 2.

Раствор 0,54 г (2 ммоль) гексестрола (IIIб) в смеси 24 см³ метанола и 6 см³ тетрагидрофурана обрабатывают 1 эквивалентом 2 н. метанольного раствора метилата натрия, смешивают с 1 эквивалентом метанольного раствора этилового эфира хлоруксусной кислоты, кипятят 8 часов, охлаждают и разбавляют 30 см³ 20% раствора тетрагидрофурана в эфире. Далее реакцию обрабатывают так же, как при получении кислоты (Iа). Для экстрагирования применяют 20% раствор едкого натра. Омыление ведут путем нагревания при 90-100^oС в течение часа.

Получают 0,25 г (39%) 4[1-этил-2-(4-гидроксифенил)-бутил]феноксиуксусной кислоты (Iб) с Т. пл. 135 – 137^oС (бензол). Литературные данные: Т.пл. 137-140^oС (бензол) [J. Org. Chem. 38, 20, 3525-3533 (1973); J.A. Katzenellbogen, H.N. Myers, H.J. Johnson ].

Полученные арилоксиуксусные кислоты (I) могут быть использованы в качестве исходных продуктов для получения конъюгатов с белками при разработке иммунохимических методов определения гормонов (например, диэтилстильбестрола, гексестрола).

Кроме этого, арилоксиуксусные кислоты этого типа проявляют антиоксидантные и противовоспалительные свойства.

Формула изобретения

Способ получения арилоксиуксусной кислоты общей формулы

где Х= -C(Et)= C(Et)-; -CH(Et)-CH(Et)-,
отличающийся тем, что фенол общей формулы

подвергают конденсации с эфиром галоидуксусной кислоты в присутствии щелочного агента в среде органического растворителя или их смеси с последующим подкислением реакционной смеси и экстракцией продуктов реакции 3-20% водным раствором щелочи, выдерживанием полученного щелочного экстракта при 20-100^oС в течение 8-12 ч, нейтрализацией до рН 6-8, отделением выпавшего исходного фенола, подкислением экстракта до рН 1 и выделением целевого продукта.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 13.05.2009

Извещение опубликовано: 7.05.2010 БИ: 15/2010