Патент на изобретение №2191033

(54) РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ “АСТАТ-211” ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинической радиологии, и касается радиофармацевтического препарата для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы. Изобретение заключается в том, что препарат содержит короткоживущий -эмитерный изотоп астат-211 в изотоническом растворе, содержащем натрия хлорид, натрия тиосульфат, натрия ортофосфат. Изобретение обеспечивает существенное снижение радиационной нагрузки на организм пациента, решение проблемы радиационной безопасности обслуживающего персонала и окружающей среды без применения специальных мер, достижение терапевтического эффекта в условиях тканевой гипоксии. 1 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической радиологии, и может быть использовало при лечении онкологических заболеваний щитовидной железы.

В настоящее время для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы используются радиофармпрепараты на основе изотопа йода ¹³¹J, имеющего период полураспада Т_1/28 суток и являющегося источником – и -излучения с длиной поглощения в организме человека порядка нескольких сантиметров (Ю.Н. Касаткин, И. И. Пурижанский, В.Д. Лыжина, П.И. Лисенков, Е.В. Кижаев. Московский Медицинский Журнал “В помощь практическому врачу” М. 1999, февраль, С. 17-19.)
В качестве ближайшего аналога принят радиофармацевтический препарат, содержащий изотоп йода – ¹³¹J в изотоническом растворе. Раствор включает натрия хлорид (NaCl), натрия тиосульфат (Na₂S₂O₃5H₂O) и натрия ортофосфат (Na₃PO₄).

Однако при использовании радиофармпрепаратов на основе ¹³¹J создается достаточно большая лучевая нагрузка на пациента в связи с длительным периодом полураспада данного изотопа и наличием в его спектре жесткого – и -излучений. Кроме того, большие длины поглощения данных излучений не позволяют обеспечить локальность воздействия на опухолевые ткани. Это приводит к существенному внутреннему облучению здоровых органов в процессе нахождения в организме пациента изотопа ¹³¹J до его естественного выведения.

Задачей изобретения является создание эффективного радиофармацевтического препарата для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы, позволяющего существенно снизить радиационную нагрузку на пациента и обслуживающий его медицинский персонал.

Сущность изобретения состоит в том, что в радиофармацевтическом препарате для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы, содержащем радионуклид и изотонический раствор, включающий натрия хлорид, натрия тиосульфат и натрия ортофосфат, в качестве радионуклида препарат содержит -эмитерный изотоп астат-211 (²¹¹At) при следующем соотношении компонентов, мг/мл:
Астат-211, мКи/мл – – 0.04-10.0
Натрия хлорид – – 7.4-8.3
Натрия тиосульфат – – 0.7-0.8
Натрия ортофосфат – – 1.7-2.1
Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Препарат имеет высокую степень селективности терапевтического воздействия на опухолевые ткани щитовидной железы.

Использование препарата позволяет существенно снизить радиационную нагрузку на организм пациента.

Достигается решение проблемы радиационной безопасности обслуживающего персонала и окружающей среды без применения специальных мер.

Обеспечивается возможность достижения терапевтического эффекта в условиях тканевой гипоксии.

Технический результат достигается за счет малого периода полураспада радионуклида ²¹¹At, высокой биологической эффективности и малой длины пробега альфа-частиц – продуктов распада данного изотопа и высокой плотности ионизации, создаваемой альфа-излучением.

Получение радиофармпрепарата осуществляется следующим образом. Радионуклид ²¹¹At нарабатывают на циклотроне У-120 НИИЯФ МГУ с помощью ядерной реакции – ²⁰⁹Bi(, 2n)²¹¹At при бомбардировке толстой мишени из Bi естественного изотопного состава -частицами с энергией 29-31 МэВ. Выделение ²¹¹At из облученной мишени проводят методом возгонки при 500^o с последующим осаждением его паров в изотоническом растворе (Основы аналитической химии (под редакцией академика. РАНЮ. А. Золотова) т. 1, Москва: Высшая Школа, 1996).

Препарат представляет из себя стерильный изотонический раствор с ²¹¹At. Период полураспада ²¹¹At-7,24 ч 58% ядер астата распадается в результате К-захвата с образованием изотопа ²¹¹Ро, который в свою очередь также распадается с эмиссией -частицы с энергией 7,45 МэВ и периодом полураспада 0,5 с 42% ядер астата испускают -частицы с энергией 5,9 МэВ. Радиофармпрепарат имеет следующие характеристики: удельная активность (на момент изготовления) – (0.0410.0) мКи/мл; радиохимическая чистота > 98%.

Перед использованием радиофармпрепарата для терапевтических целей его растворяют в изотоническом растворе для достижения требуемой удельной активности, затем фасуют во флаконы для лекарственных средств вместимостью 5, 10 и 20 см³, которые герметизируются резиновой пробкой и завальцовываются алюминиевым колпачком. Стерилизацию флакона производят в автоклаве при 120^oС в течение 8 мин. После чего препарат готов к употреблению.

Радиофармпрепарат “Астат-211” изготавливают следующим образом.

Пример
Для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы -эмитерный изотоп ²¹¹At осаждают в изотоническом растворе при следующем соотношении компонентов, мг/мл:
Астат-211, мКи/мл – – 10.0
Натрия хлорид – – 8.0
Натрия тиосульфат – – 0.7
Натрия ортофосфат – – 1.9
Затем фасуют во флаконы для лекарственных средств вместимостью 5 и 10 см³, которые герметизируют резиновой пробкой, завальцовывают алюминиевым колпачком и стерилизуют в автоклаве при 120^oС в течение 8 мин.

Радиофармпрепарат “Астат-211” при лечении онкологических заболеваний щитовидной железы используют следующим образом. В организм пациента, имеющего медицинские показания к применению метода радиотерапии щитовидной железы, вводят внутривенно радиофармпрепарат “Астат-211” в количестве 10-15 мл при удельной активности 1-4 мКи/мл. Активность вводимого препарата определяют медицинскими показаниями. Препарат вводят однократно на курс лечения, который при необходимости повторяют через 30-60 дней до 3 раз в зависимости от достигнутого эффекта-резорбции опухоли. Контроль эффективности лечения проводят традиционными методами. Срок годности препарата 15 часов с момента изготовления.

Биологические исследования изотонических растворов с ²¹¹At и для сравнения с ¹³¹J проводились у 120 беспородных крыс половозрелого возраста с массой 160-180 г. Среди них самок и самцов было равное количество по 60 шт. Животные разделялись на две партии по 60 шт. для опытов с ²¹¹At и ¹³¹J. Каждая партия делилась по половой принадлежности на две части по 30 шт., что позволило изучать фармакокинетику препаратов раздельно у самок и самцов. Растворы с ²¹¹At и с ¹³¹J объемом 0.3-0.5 мл и активностью 80-100 мкК вводились животным в кровь через хвостовую вену. Через промежутки времени (5 мин, 1 час, 4 час, 8 час, 16 час, 24 час и 36 час для ¹³¹J.) отдельные группы по 5 животных умерщвлялись декапетированием и расчленялись по отдельным органам. Выделилось 18 органов, содержащих радионуклиды. Активность в каждом из них измерялась колодцевым счетчиком в относительных единицах – в % от введенной активности. По данным измерений содержания радионуклидов в отдельных органах строились графики накопления и выведения ²¹¹At и ¹³¹J от времени. Определялись максимальное накопление и биологический период полувыведения. По экстраполированным графикам на времена до пяти периодов полураспада радионуклидов вычисляли интегральные активности (количество распадов) в каждом органе. Исследована фармакокинетика у животных с учетом 18 органов-источников. Величины накопления ²¹¹At и ¹³¹J в щитовидной железе значительно различаются в зависимости от пола животных. В щитовидной железе женских особей накопление ²¹¹At в 4 раза выше, чем у мужских особей. Абсолютное значение накопления ²¹¹At в щитовидной железе в среднем на 20% ниже по сравнению со случаем ¹³¹J. Прогнозируемые дозы излучения (на единицу введенной активности) ²¹¹At в щитовидной железе женщин в 21 раз больше доз излучения ¹³¹J, у мужчин – в два раза.

Полученные результаты показывают, что ²¹¹At в составе препарата “Астат-211” тропен к щитовидной железе, как и ¹³¹J, участвует в метаболических процессах этого органа. Прогноз значений поглощенных доз излучения ²¹¹At в щитовидной железе указывает на возможность использования препарата “Астат-211” для лечения рака щитовидной железы, в особенности у женщин, страдающих этим недугом в 3-4 раза чаще, чем мужчины (см. таблицу).

Кроме того, были исследованы три серии препарата “Астат-211” на стерильность методом прямого посева пробы. Ни в одном из исследований не было отмечено роста патологической флоры. Это свидетельствует о том, что препарат стерилен.

Пирогенность препарата “Астат-211” исследовалась на трех кроликах. Изучалась температурная реакция до введения и через 1, 2 и 3 часа после введения препарата. Температура тела не повысилась ни у одного кролика, что свидетельствует об апирогенности препарата.

Формула изобретения

Радиофармацевтический препарат для лечения онкологических заболеваний щитовидной железы, содержащий радионуклид и изотонический раствор, включающий натрия хлорид, натрия тиосульфат и натрия ортофосфат, отличающийся тем, что в качестве радионуклида препарат содержит -эмитерный изотоп астат -211 при следующем соотношении компонентов, мг/мл:
Астат – 211 мКи – 0,04-10,0
Натрия хлорид – 7,4-8,3
Натрия тиосульфат – 0,7-0,8
Натрия ортофосфат – 1,7-2,1р

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 25.05.2004

Извещение опубликовано: 20.04.2005 БИ: 11/2005