Патент на изобретение №2190604

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ--АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу (улучшенному) получения N-никотиноил--аминомасляной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта для приготовления лекарственных форм натриевой соли N-никотиноил--аминомасляной кислоты (пикамилона) – высокоэффективного препарата, обладающего ноотропным действием и улучшающего мозговое кровообращение. Способ осуществляется путем получения смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот взаимодействием пивалоилхлорида с никотиновой кислотой в среде ацетонитрила в присутствии органического амина, ацилирования -аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли полученным раствором смешанного ангидрида и последующей кристаллизации целевого продукта из реакционной массы при величине водородного показателя среды 3,0-5,5 рН. Заявляемый способ обеспечивает получение N-никотиноил--аминомасляной кислоты с увеличением выхода до 78-82% от теории в пересчете на -аминомасляную кислоту.

Предлагаемое изобретение относится к получению N-никотиноил--аминомасляной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта для приготовления лекарственных форм натриевой соли N-никотиноил--аминомасляной кислоты (пикамилона) – высокоэффективного препарата, обладающего ноотропным действием и улучшающим мозговое кровообращение.

Известен способ получения N-ацилпроизводных гамма-аминомасляной кислоты с использованием в качестве ацилирующих агентов алифатических жирных кислот (патент Японии 2067259, публ. 1990-03-07 IPC C 07 C 233/47). Способ основан на взаимодействии алифатических жирных кислот с гамма-аминомасляной кислотой в среде безводного тетрагидрофурана в присутствии в качестве катализатора азотсодержащих гетероциклических соединений, например имидазола. Способ по JP 2067259 применительно к ацилированию гамма-аминомасляной кислоты никотиновой кислотой не приводит к образованию заметных количеств N-никотиноил--аминомасляной кислоты.

Известны также способы получения N-ацилпроизводных никотиновой кислоты ацилированием аминов или аминокислот гидрохлоридом хлорангидрида никотиновой кислоты (ВР 1455169, МПК² C 07 D 409/13, ВР 639246, class 2, C2b37c3). Существенными недостатками упомянутых способов применительно к синтезу N-никотиноил--аминомасляной кислоты являются многостадийность процесса, применение высокотоксичных видов сырья для получения гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты (хлористого тионила), низкое качество полученного в результате синтеза продукта, необходимость проведения дополнительных операций его очистки.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является “Способ получения N-никотиноил--аминомасляной кислоты или ее эфиров” (А. с. СССР 325232, МКИ С 07 d 31/34, опубликовано 07.01.1972). В соответствии с описанием способа по А.с. СССР 325232 синтез целевого продукта осуществляют путем получения смешанного ангидрида моноэтилового эфира хлоругольной и никотиновой кислоты в среде диметилформамида и этилацетата в присутствии триэтиламина, затем путем ацилирования натриевой соли гамма-аминомасляной кислоты полученным раствором смешанного ангидрида. Из реакционной массы N-никотиноил--аминомасляную кислоту выделяют упариванием образовавшегося раствора досуха, растворением сухого остатка в воде, переводом солевой формы N-никотиноил--аминомасляной кислоты в форму свободной кислоты дозированием раствора соляной кислоты и кристаллизацией целевого продукта при 0-5^oС.

Существенными недостатками способа по прототипу являются низкий выход N-никотиноил--аминомасляной кислоты (38%), использование в одном технологическом процессе двух видов органических растворителей (диметилформамида и этилацетата), что затрудняет последующую их регенерацию, применение экологически опасного сырья – моноэтилового эфира хлоругольной кислоты, разрушающего озонный слой атмосферы. К числу недостатков способа по А.с. СССР 325232 относится также многостадийность и сложность осуществления технологического процесса в промышленных условиях, обусловленная необходимостью упаривания реакционной массы досуха и последующего извлечения целевого продукта из сухого остатка.

Заявляемый способ направлен на увеличение выхода продукта, исключение из технологического процесса экологически опасного вида сырья – моноэтилового эфира хлоругольной кислоты и упрощение технологического процесса.

Поставленная цель достигается путем получения смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот взаимодействием пивалоилхлорида с никотиновой кислотой в среде ацетонитрила в присутствии органического амина, ацилирования -аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли полученным раствором смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот и последующей кристаллизацией целевого продукта из реакционной массы при величине водородного показателя среды 3,0-5,5 рН.

Отличительными признаками заявленного способа являются следующие.

1. Использование производного пивалевой кислоты для получения смешанного ангидрида никотиновой и вспомогательной карбоновой кислоты.

2. Использование ацетонитрила в качестве среды для синтеза смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот.

3. Ацилирование водного раствора -аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли ацетонитрильным раствором смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот.

4. Выделение N-никотиноил--аминомасляной кислоты из водно-ацетонитрильного раствора кристаллизацией продукта при величине водородного показателя среды 3,0-5,5 pН.

Совокупность приведенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе (увеличение выхода N-никотиноил--аминомасляной кислоты до 82% вместо 38% по прототипу, одностадийный процесс синтеза и выделения целевого продукта, исключение из технологического процесса экологически опасного вида сырья – этилового эфира хлоругольной кислоты) за счет выявленных в процессе разработки способа особенностей осуществления процесса ацилирования -аминомасляной кислоты и выделения целевого продукта из реакционной смеси:
– Использование в качестве ацилирующего агента смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислоты (вместо смешанного ангидрида на основе этилового эфира хлоругольной кислоты в способе по прототипу) не только снижает экологическую опасность производства, но и обеспечивает более полное протекание реакции ацилирования -аминомасляной кислоты с образованием минимального количества побочных продуктов и, как следствие, обусловливает высокий выход и высокое качество выделенного из реакционной массы целевого продукта.

– Использование ацетонитрила в качестве среды для получения смешанного ангидрида и последующего проведения процесса ацилирования -аминомасляной кислоты обеспечивает проведение процесса в оптимальном режиме за счет высокой растворимости компонентов реакционной смеси (никотиновой кислоты в форме соли с органическим амином, пивалоилхлорида и -аминомасляной кислоты).

– Проведение реакции в водно-ацетонитрильной среде обеспечивает возможность кристаллизации целевого продукта из реакционной массы за счет низкой его растворимости в воде, ацетонитриле и в смеси этих растворителей при величине водородного показателя среды, близкой к изоэлектрической точке N-никотиноил--аминомасляной кислоты (3,0-5,5 рН в зависимости от соотношения ацетонитрида и воды в растворе).

ПРИМЕР 1
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл тритиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10^oC, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 85,5 г в пересчете на 100% вещество -аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15^oС в течение 1 часа. Величина водородного показателя среды составляет 4,5 рН.

Содержимое колбы выдерживают при перемешивании 6-8 часов, выпавшие в осадок кристаллы N-никотиноил--аминомасляной кислоты отфильтровывают на воронке Бунзена и промывают 150 мл воды. После подсушивания осадка в вакууме получают 146,9 г (138,3 г в пересчете на 100% вещество) N-никотиноил--аминомасляной кислоты с содержанием влаги 3,5%. Массовая доля N-никотиноил--аминомасляной кислоты в пересчете на сухое вещество составляет 99,6%. Выход продукта составляет 82,0% от теории в перечете на -аминомасляную кислоту.

ПРИМЕР 2
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл триэтиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10^oС, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 101,35 г в пересчете на 100% вещество натриевой соли -аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15^oС в течение 1 часа, после чего введением 10% раствора соляной кислоты доводят величину водородного показателя среды до величины 5,3 рН.

Содержимое колбы выдерживают при перемешивании 6-8 часов, выпавшие в осадок кристаллы N-никотиноил--аминомасляной кислоты отфильтровывают на воронке Бунзена и промывают 150 мл воды. После подсушивания осадка в вакууме получают 135,3 г (131,5 г в пересчете на 100% вещество) N-никотиноил--аминомасляной кислоты с содержанием влаги 2,6%. Массовая доля N-никотиноил--аминомасляной кислоты в пересчете на сухое вещество составляет 99,8%. Выход продукта составляет 77,9% от теории в перечете на -аминомасляную кислоту.

ПРИМЕР 3
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл триэтиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10^oС, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 101,35 г в пересчете на 100% вещество натриевой соли -аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15^oС в течение 1 часа. Затем под вакуумом при температуре не выше 30^oС из реакционной массы отгоняют ацетонитрил. К водному раствору введением 10% раствора соляной кислоты доводят величину водородного показателя среды до величины 3,5 рН.

Содержимое колбы выдерживают при перемешивании 6-8 часов, выпавшие в осадок кристаллы N-никотиноил--аминомасляной кислоты отфильтровывают на воронке Бунзена и промывают 150 мл воды. После подсушивания осадка в вакууме получают 140,2 г (135,3 г в пересчете на 100% вещество) N-никотиноил--аминомасляной кислоты с содержанием влаги 3,0%. Массовая доля N-никотиноил--аминомасляной кислоты в пересчете на сухое вещество составляет 99,5%. Выход продукта составляет 80,2% от теории в перечете на – аминомасляную кислоту.

Формула изобретения

Способ получения N-никотиноил--аминомасляной кислоты ацилированием -аминомасляной кислоты смешанным ангидридом никотиновой и вспомогательной карбоновой кислот, отличающийся тем, что в качестве вспомогательной карбоновой кислоты используется пивалевая кислота, смешанный ангидрид никотиновой и пивалевой кислот получают взаимодействием пивалоилхлорида и никотиновой кислоты в среде ацетонитрила, реакцию ацилирования осуществляют смешением водного раствора -аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли с ацетонитрильным раствором смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот, целевой продукт выделяют кристаллизацией из образовавшегося в результате реакции ацилирования водно-ацетонитрильного раствора при величине водородного показателя среды 3,0-5,5 pH.

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 13-2003

(73) Патентообладатель:

Насыбуллин Радик Равильевич (RU)

(73) Патентообладатель:

Исмагилов Искандар Халлиулович (RU)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 21.02.2003 № 16149

Извещение опубликовано: 10.05.2003

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

Насыбуллин Радик Равильевич,
Исмагилов Искандар Халлиулович

(73) Патентообладатель:

Закрытое акционерное общество “Мир-Фарм”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 02.07.2007 № РД0023654

Извещение опубликовано: 10.08.2007 БИ: 22/2007

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

Закрытое акционерное общество “Мир-Фарм”

(73) Патентообладатель:

Дипака Трейдинг ЛИМИТЕД (CY)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 26.11.2007 № РД0029340

Извещение опубликовано: 10.01.2008 БИ: 01/2008