Патент на изобретение №2190422

(54) АЭРОЗОЛЬ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ГЛУТОВЕНТ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ С ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ

(57) Реферат:

Фармацевтическая композиция для ингаляций содержит, мас.%: глутоксим 0,45-0,55, теофиллин 0,22-0,27, рибоксин 0,45-0,55, димексид 1,35-1,65, хлорид натрия 0,83-0,98, вода для инъекций – остальное до 30 г. Указанная смесь помещена в аэрозольную упаковку. Глутоксим представляет собой бис-(-гамма-L-глутамил)-L-цистенил-бис-глицин динатриевую соль. Аэрозоль Глутовент обеспечивает размеры микрочастиц в диапазоне 150-300 мкм. Аэрозоль обладает иммуномодулирующей, бронхолитической и десенсибилизирующей активностью. Способ профилактики и лечения острых респираторных инфекций и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей заключается в ингаляционном введении аэрозольной фармацевтической композиции в область носоглотки и главных бронхов не менее одного раза в день в течение времени, необходимого для достижения терапевтического эффекта. Аэрозоль Глутовент характеризуется высокой эффективностью терапевтического действия, высокой биодоступностью и обеспечивает пролонгированное действие препарата при отсутствии побочных эффектов. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности в части создания новых лекарственных средств для лечения бронхолегочных заболеваний инфекционно-воспалительной природы, сопровождающихся астматической компонентой.

Известен препарат “Глутоксим

Согласно ВФС (42-3195-98, 42-3408-99) препарат “Глутоксим^{” представляет собой химически синтезированное биологически активное соединение – гексапептид со стабилизированной дисульфидной связью бис-(-гамма-L-глутамил)-L-цистенил-бис-глицин динатриевая соль с суммарной формулой (C₂₀H₃₀N₆Na₂O₁₂S₂).}

В настоящее время используются инъекционные лекарственные формы препарата для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения, представляющие собой раствор действующего вещества – глутоксима различной степени концентрации, в водном растворе NaCl, а именно 0,5% (ВФС 42-3195-98), 1% и 3% (ВФС 42-3408-99).

Опыт практического применения инъекционных лекарственных форм препарата “Глутоксим^{” позволяет сделать вывод, что препарат “Глутоксим” при данных путях введения обладает лечебным действием при заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей.}

Известен способ лечения и профилактики острых респираторных инфекций и хронических болезней верхних дыхательных путей (1), в том числе сопровождающихся синдромом обструкции, бронхиальной астмы посредством ингаляционного введения лекарственных средств, таких как ₂-адреномиметики, ангихолинонергики, антибиотики, кортикостероиды.

Следует подчеркнуть, что применяемая в настоящее время базисная ингаляционная терапия инфекционно-воспалительной бронхо-легочной патологии ₂-адреномиметики, антихолинонергики, антибиотики, кортикостероиды) имеют много негативных побочных эффектов, связанных с действием препаратов на сердечно-сосудистую систему и систему гемодинамики при их низкой биодоступности, с чем связано увеличение частоты осложнений и тяжести течения данных заболеваний.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является создание новой фармацевтической композиции и ее лекарственной формы, обладающих высокой эффективностью, высокой биодоступностью и пролонгирующим действием при отсутствии побочных эффектов. Решение настоящей задачи означает создание лекарственного средства и способа профилактики и лечения заболеваний органов дыхания путем непосредственного введения новой фармацевтической композиции (Глутовент^{-аэрозоль), в дыхательные пути.}

В заявляемом изобретении употребляется следующая терминология:
Муковисцидоз – наследственная универсальная экзокринопатия, передающаяся по аутосомно-рецессивному типу, протекающая в большинстве случаев как тяжелое заболевание органов дыхания, сочетающееся с поражением желудочно-кишечного тракта.

Пневмотахометрия – метод определения показателей, характеризующих функцию внешнего дыхания.

Жизненная емкость легких – далее ЖЕЛ.

Функциональная жизненная емкость легких – далее ФЖЕЛ.

Объем форсированного выдоха за первую секунду – далее ОФВ1.

Пиковая объемная скорость выдоха – далее ПОС.

Пикфлуометрия – метод определения пиковой скорости выдоха (ПСВ). Измеряется в относительных единицах.

Эндопульмональная цитограмма – процентное соотношение клеток различного типа в просвете дыхательных путей, полученных из бронхоальвеолярной жидкости.

Согласно изобретению новая фармацевтическая композиция Глутовент^{-аэрозоль представляет собой аэрозоль, содержащий глутоксим, теофиллин, рибоксин, димексид, хлорид натрия и воду в следующем соотношении компонентов, мас. %:
Глутоксим – 0,45-0,55
Теофиллин – 0,22-0,27
Рибоксина – 0,45-0,55
Димексид – 1,35-1,65
Хлорид натрия – 0,83-0,98
Вода для инъекций – Остальное до 30 г
Введение в заявляемую композицию компонентов ниже указанных значений снижает эффективность их действия, а излишняя концентрация не является целесообразной с точки зрения достижения терапевтического эффекта.}

Оригинальный состав и соотношение компонентов лекарственной формы фармацевтической композиции обеспечивают принципиально новое решение проблем профилактики и лечения бронхолегочных заболеваний инфекционно-воспалительной природы, применяемой в этих целях в форме аэрозольной упаковки.

Проведенные исследования показали, что ингаляционное введение с помощью аэрозольной упаковки заявляемой фармацевтической композиции в область патологическою процесса бронхолегочной системы позволяет достичь более высокой терапевтической эффективности в сравнении с традиционно применяемыми средствами базисной ингаляционной терапии.

Существенными признаками, характеризующими данное изобретение, является выбор состава ингредиентов и их количественных значений, дающих возможность только в указанном выше интервале количественных значений получить новую лекарственную форму – аэрозоль, отвечающую требованиям ГФК.

Согласно выполненным исследованиям по теме изобретения лекарственная форма фармацевтической композиции в виде аэрозоля обеспечивает размеры микрочастиц в диапазоне 150 – 300 мкм.

Согласно изобретению лекарственная форма фармацевтической композиции в виде аэрозоля обладает бронхолитической, иммуномодулирующей (с преимущественной регуляцией систем местного иммунитета) и десенсибилизирующей активностью.

Согласно изобретению способ лечения и профилактики острых респираторных инфекций и хронических болезней верхних дыхательных путей (фарингита, тонзиллита, ларингита, трахеита, ларинготрахеита, бронхита), в том числе сопровождающихся синдромом обструкции, бронхиальной астмы заключается во введении Глутовент^{-аэрозоля в область носоглотки и главных бронхов не менее одного раза в день в течение времени, необходимого для достижения терапевтического эффекта.}

Лекарственная форма фармацевтической композиции Глутовент ^{в виде аэрозоля обладает биолого-фармацевтическими эффектами, обеспечивающими регуляцию тиол-сульфидного обмена и редокс-состояния клеток, тем самым блокируя образование свободных радикалов, предотвращая процессы пероксидации липидов, нормализуя соотношение цАМФ/цГМФ и тем самым восстанавливает исходный тонус бронхов.}

Указанные особенности фармакологического действия Глутовент^{-аэрозоля позволяют достичь высокой эффективности, высокой биодоступности, пролонгирующего действия препарата при отсутствии побочных эффектов.}

Результаты доклинического изучения общетоксического действия позволяют отнести Глутовент^{-аэрозоль к практически нетоксичным лекарственным веществам – 5 класс (3, 2).}

Способ получения заявляемой лекарственной формы – аэрозоля включает следующую последовательность операций:
1. Растворение теофиллина в воде для инъекций с нагреванием раствора до 45^oС;
2. Растворение рибоксина;
3. Растворение хлорида натрия;
4. Растворение субстанции Глутоксим;
5. Введение в раствор димексида;
6. Фильтрация полученного раствора;
7. Розлив раствора в баллон;
8. Завальцовка клапана баллона;
9. Заполнение баллона пропелентом (азот) до 8 атм;
10. Проверка баллона на прочность и герметичность.

Следует отметить, что при своем использовании данная лекарственная форма обеспечивает полидисперсный аэрозоль с диаметром микрочастиц 150-300 мкм. Ниже (примеры 1,2) приведены примеры получения лекарственной формы Глутовент^{-аэрозоль.
Пример 1.}

Вначале 0,075г теофиллина растворяют в 28,905 г воды для инъекций, нагревая раствор до 45^oС. Затем последовательно растворяют 0,150 г рибоксина, 0,270 г хлорида натрия и 0,150 г субстанции Глутоксим. Раствор перемешивают до полного растворения введенных веществ. Затем добавляют 0,45 г димексида и снова перемешивают. Выход готового продукта составляет 27-33 грамма. Полученный раствор фильтруют и заливают в баллон. Завальцовывают клапан баллона и заполняют баллон пропелентом (азот) до 8 атм. Далее проверяют баллон на прочность и герметичность.

Пример 2.

Состав по примеру 1, отличающийся тем, что количество рибоксина составляет 0,145 г и теофиллина 0,080 г.

Результаты проведенных клинических исследований на определенном контингенте больных позволяет считать показанным применение заявляемой композиции при ряде заболеваний, а именно:
– острых и хронических воспалительных заболеваниях трахеобронхиального “дерева” (вирусного и бактериального генеза), в том числе сопровождающихся синдромом бронхообструкции;
– остром и хроническом бронхите;
– бронхиальной астме;
– в качестве средства симптоматической терапии при онкопатологии органов дыхания.

Далее приведены примеры клиннко-экспериментальных исследований терапевтической эффективности заявляемого препарата в лекарственной форме – аэрозоль (примеры 3-4).

Пример 3
Клинический пример лечебного эффекта препарата Глутовент ^{(лекарственная форма – аэрозоль) у больного хроническим обструктивным бронхитом
Больной: Г-к Д.И., 1983 г.р.; Возраст: 17 лет; Пол: мужской.}

Диагноз: Хронический обструктивный гнойный бронхит. Вторичные бронхоэктазы верхней и нижней доли левого легкого, обострение. ДН-1 ст.

Жалобы при поступлении: на кашель с мокротой гнойного характера, преимущественно по утрам; слабость, одышку, периодическое повышение температуры тела до субфебрильных цифр.

Анамнез заболевания: Начало заболевания в возрасте 9 месяцев – левосторонняя пневмония, острый обструктивный бронхит. В детстве – частые острые респираторные вирусные инфекции, отмечался постоянный кашель. С семилетнего возраста наблюдались частые ежегодные обострения, преимущественно в осенне-весенний период, проявляющиеся сильным кашлем, отделением большого количества гнойной мокроты, выраженной одышкой на фоне фебрильной лихорадки. Последние несколько лет отмечает при обострении заболевания отхождение мокроты “полным ртом” с последующей нормализацией температуры тела, улучшением состояния. С ноября 1999г. наблюдается в Институте Пульмонологии СПб.ГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Объективно: Состояние средней тяжести. Пульс – 75 ударов в минуту. Артериальное давление 110/60 мм рт.ст. Частота дыхания – 19 в минуту. При перкуссии над всей поверхностью легких коробочный звук. При аускультации над всей поверхностью легких выслушивается жесткое дыхание, множественные влажные мелкопузырчатые хрипы, преимущественно слева, усиливающиеся при форсированном выдохе.

Предшествующая терапия:
Доксициклин по 200 мг в сутки в течение 9 дней.

Ципробай по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

При пневмотахометрии: выявлено легкое снижение ЖЕЛ, значительные нарушения бронхиальной проходимости.

При бронхофиброскопии: левосторонний резко выраженный катаральный эндобронхит со слизисто-гнойной гиперсекрецией из В3,9,10 в большом количестве, расширение язычковых бронхов с компрессионным сужением устья В4 1 степени.

При бактериологическом исследовании мокроты выявлены микробные колонии St. aureus – 10⁸ и Ps. aeroginosa – 10⁸.

Курс лечения: препарат Глутовент ^{по 2 мл 2 раза в сутки, в форме аэрозоля вводили в область носоглотки и главных бронхов ежедневно два раза в сутки в течение 10 дней.}

Сопутствующая терапия:
Атровент по 2.5 мг в сутки ингаляционно через небулайзер в течение 10 дней.

Беродуал по 2,5 мг в сутки ингаляционно через небулайзер в течение 10 дней.

Мукопронт по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Санационные бронхоскопии с метрагилом в течение 3 дней.

Состояние после проведенного курса лечения: Отмечается положительная динамика, проявляющаяся в улучшении общего состояния, исчезновении слабости. лихорадки, потливости. Повысилась толерантность к физическим нагрузкам. Больной отмечает уменьшение частоты и интенсивности кашля, разжижение мокроты и улучшение ее отхождеиия, отсутствие одышки.

Объективно: состояние удовлетворительное. Частота дыхания 17 в минуту, пульс 72 ударов в минуту. Артериальное давление 110/60 мм рт.ст. При аускультации над всей поверхностью легких выслушивается жесткое дыхание, незначительное количество влажных мелкопузырчатых хрипов слева. Динамика клинико-лабораторных показателей представлена в табл.1.

Пример 4
Клинический пример лечебного эффекта препарата Глутовент ^{(лекарственная форма – аэрозоль) у больного бронхиальной астмой смешанного генеза
Больной: А-ва Л. П.. 1947 г.р.: Возраст: 53 года,: Пол: женский.}

Диагноз: Бронхиальная астма смешанного генеза (атопическая и инфекционно-зависимая формы), среднетяжелое течение, фаза обострения. ДН-2 ст.

Сопутствующие заболевания: Рецидивирующий герпес 1 типа.

Жалобы при поступлении: на приступы удушья частотой до 7-9 раз в сутки с затрудненным выдохом; одышку смешанного генеза при минимальной физической нагрузке: частый сухой кашель.

Анамнез заболевания: Первые приступы удушья отмечает с 1985г. вплоть до астматического статуса. Получала эуфиллин, теофедрин без эффекта. Положительная динамика отмечалась только на внутривенное введение кортикостероидов. С 1990 г. постоянно получает сальбутамол, вентолин, интал по 1-2 ингаляции 2-3 раза в сутки. Наблюдалась сезонность обострения (весна-осень). В период настоящего обострения состояние резко ухудшилось, наросла одышка, слабость, сухой кашель, участились приступы удушья.

Объективно: Состояние средней тяжести. Пульс – 82 удара в минуту. Артериальное давление 115/90 мм рт.ст. Частота дыхания – 20 в минуту. При аускультации над всей поверхностью легких выслушивается жесткое дыхание, множественные сухие высокотональные хрипы, усиливающиеся при форсированном выдохе.

Предшествующая терапия:
Беродуал по 2,5 мг в сутки через небулайзер в течение 10 дней.

Сальбутамол 2,5 мг 3 раза в сутки практически постоянно.

При пневмотахометрии: ЖЕЛ на нижней границе нормы, резкие нарушения проходимости дыхательных путей.

Курс лечения: препарат Глутовент по 2 мл 2 раза в сутки, а именно аэрозоль вводили в область носоглотки и главных бронхов ежедневно два раза в сутки в течение 7 дней.

Сопутствующая терапия: не проводилась.

Состояние после проведенного курса лечения: Отмечалась ярко выраженная положительная на фоне применения препарата: уменьшилась одышка, практически не наблюдались приступы удушья. Ночью больная не просыпалась от затруднения дыхания. Наблюдалось разжижение мокроты, облегчение се экспекторации. Объективно: состояние удовлетворительное. Частота дыхания 15 в минуту, пульс 71 удар в минуту. Артериальное давление 120/80 мм рт.ст. При аускультации над всей поверхностью легких выслушивается везикулярное дыхание с жестковатым оттенком, единичные сухие хрипы. Динамика клинико-лабораторных показателей представлена в табл.2.

Таким образом, на основании клинико-экспериментальных исследований терапевтической эффективности заявляемого препарата и его лекарственной формы можно сделать вывод, что введение фармацевтической композиции посредством аэрозоля при заболеваниях органов дыхания способствует клиническому выздоровлению больного (повышение индекса Карновского, снижение индекса CAS) и обусловлено
иммуномодулирующим действием, что проявляется в нормализации гематологических и иммунологических показателей, существенной регуляции широкого спектра цитокинов;
бронхолитическим действием, проявляющегося в купировании бронхообструктивного синдрома (увеличение ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ, индекса Тиффно);
десенсибилизирующей активностью, о чем свидетельствует уменьшение содержания эозинофилов в периферической крови и просвете бронхов, снижение уровня IgЕ, как проявления торможения иммунологической и патохимической фаз аллергической реакции системы органов дыхания.

Источники информации
1. Пономаренко Г.Н.. Червинская А.В. и др. Ингаляционная терапия. – СПб. , 1998, – 127-154с.

2. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств”. Части 1 и 3 (Официальное издание). Фармакологический Комитет, М., 1975, 1981.

3. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ (Временные методические рекомендации). Фармакологический комитет. М., 1985 и “Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)”. РД 64-126-91. М., 1992.

Формула изобретения

1. Лекарственная форма фармацевтической композиции на основе препарата глутоксим, представляющего собой бис-(-гамма-L-глутамил)-L-цистенил-бис-глицин динатриевую соль, содержащего хлорид натрия и воду, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит теофиллин, рибоксин, димексид, при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Глутоксим – 0,45-0,55
Теофиллин – 0,22-0,27
Рибоксин – 0,45-0,55
Димексид – 1,35-1,65
Хлорид натрия – 0,83-0,98
Вода для инъекций – Остальное до 30 г,
при этом указанная смесь помещена в аэрозольную упаковку.

2. Лекарственная форма фармацевтической композиции по п. 1, отличающаяся тем, что обеспечивает размеры микрочастиц в диапазоне 150-300 мкм.

3. Лекарственная форма фармацевтической композиции по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она обладает иммуномодулирующей активностью.

4. Лекарственная форма фармацевтической композиции по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она обладает бронхолитической активностью.

5. Лекарственная форма фармацевтической композиции по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она обладает десенсибилизирующей активностью.

6. Способ профилактики и лечения острых респираторных инфекций и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, в том числе сопровождающихся синдромом обструкции, бронхиальной астмы посредством ингаляционного введения лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства вводят аэрозольную лекарственную форму фармацевтической композиции, охарактеризованную в любом из пп. 1-5, в область носоглотки и главных бронхов не менее одного раза в день в течение времени, необходимого для достижения терапевтического эффекта.

РИСУНКИ

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 4-2003

(73) Патентообладатель:

ООО “Содарм фарма” (RU)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 19.12.2002 № 15739

Извещение опубликовано: 10.02.2003