Патент на изобретение №2190402
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО
(57) Реферат: Противовирусное средство содержит, мас.%: в качестве действующего вещества 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 50-70, в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ крахмал 10-30, глюкозу кристаллическую гидратную 10-19, соль стеариновой кислоты 0,1-1,0, низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600 2,0-4,0. Предпочтительно средство выполнено в виде таблетки. Новое противовирусное средство устойчиво при хранении длительное время (не менее 3-х лет), обладает улучшенными прочностными характеристиками, легко высвобождает действующее вещество 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, характеризуется высокой биодоступностью и фармакологической активностью. 2 з.п.ф-лы, 1 табл. Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения и профилактики вирусных заболеваний. Средство обладает противовоспалительными, иммуностимулирующим и интерферогенным свойствами. Оно является активным индуктором альфа- и бета-интерферона, значительно стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Стабилизирует биологические мембраны и задерживает проникновение вируса в клетку. Наибольшая активность заявляемого средства проявляется для лечения и профилактики клещевого энцефалита, гриппа и других острых респираторных заболеваний, вирусных инфекций, обусловленных неполиомиелитными энтеровирусами Коксаки и ECHO, вирусом везикулярного стоматита. Создание фармацевтически приемлемых, эффективных препаратов для оперативного и эффективного лечения и профилактики клещевого энцефалита является актуальным в связи с расширением распространения вируса – энцефалитного клеща и ростом числа зараженных вирусом клещевого энцефалита. В практической медицине используют специфический иммуноглобулин и сыворотку для профилактики и лечения вирусного клещевого энцефалита (Вирусные и бактерийные препараты. Томск, 1989, с.134-138). Однако помимо того, что препарат не имеет достаточной активность, будучи инъекционным препаратом, он не приспособлен для доступной и широкой профилактики населения. В связи с тем, что заболевание клещевым энцефалитом напрямую связано с местами распространения энцефалитного клеща, а это в основном удаленные от медицинских центров лесные массивы, дачные участки, наиболее удобной лекарственной формой для экстренной профилактики и лечения клещевого энцефалита, в том числе и острых респираторных заболеваний, является твердая лекарственная форма. Известно применение 4-йодантипирина для лечения и профилактики вирусного клещевого энцефалита, индуцированного в эксперименте (патент РФ 2025126, А 61 К 31 /41). 4-Йодантипирин, как и большинство субстанций лекарственных средств не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение длительного времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью. Наиболее близким к заявляемому изобретению является твердая лекарственная форма 4-йодантипирина, выполненная в виде таблетки, которая применяется для профилактики и лечения клещевого энцефалита, содержащая в качестве активного начала 1 -фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, а в качестве фармацевтических добавок – крахмал картофельный, глюкозу кристаллическую гидратную, магния стеарат (патент РФ 2141826), которая разрешена к медицинскому применению в качестве лечебно-профилактического средства МЗ РФ за 316 от 13.08.96 г., регистрационный 96/316/5. Однако данное средство обладает рядом недостатков: низкая скорость высвобождения действующего вещества (72% за 45 минут), нестабильность таблетки, что существенно ограничивает срок хранения (2 года), низкие показатели прочности и распадаемости, вследствие чего снижается фармакологически необходимая концентрация активного соединения в организме и тем самым не достигается экстренного терапевтического эффекта. Таким образом, является актуальным создание стабильного противовирусного средства на базе 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5, предназначенного для перорального применения в виде твердой дозированной форме, с фармакологически достаточным, дозированным высвобождением активного начала. Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является следующее: новое противовирусное средство, предназначенное для перорального введения в виде твердой дозированной формы, устойчиво длительное время (не менее 3-х лет), улучшились прочностные характеристики, увеличилась скорость распада ее в организме и высвобождение действующего вещества из фармацевтического состава. Указанный технический результат достигается тем, что заявляемое противовирусное лекарственное средство, содержащее в качестве активного вещества 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 и в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ – крахмал, глюкозу кристаллическую гидратную, в качестве соли стеариновой кислоты – стеарат магния, дополнительно содержит низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600 при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: 1-Фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 – 50-70 Крахмал – 10-30 Глюкоза кристаллическая гидратная – 10-18 Низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-16000 – 2-4 Соль стеариновой кислоты – 0,1-1 Заявляемое соотношение 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 и вспомогательных веществ является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает соответствие современным требованиям качества средства и требованиям ГФ XI. Известно применение низкомолекулярного поливинилпирролидона, аморфного линейного полимера, в медицине в качестве кровезаменителя с дезинтоксикационными свойствами, в фармацевтической промышленности – для пролонгации действия некоторых лекарственных средств (например, пенициллин), в качестве связующего и/или стабилизатора при изготовлении лекарственных средств (например, ацикловира). Добавление поливинилпирролидона приводит к возрастанию прочности твердой лекарственной формы, однако, одновременно ухудшаются показатели распадаемости. Для дозированного высвобождения лекарственных средств в качестве связующего наполнителя наиболее часто используют метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. К этой же группе функциональных наполнителей входит и крахмал, действие которого обусловлено не сколько набуханием в желудке, сколько в придании твердой лекарственной форме пористости и создании условий для проникновения в нее жидкости. Однако применение в качестве дезинтегратора только крахмала при получении твердой лекарственной формы противовирусного средства с действующим веществом 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 показатели дезинтеграции, растворимости, прочности находятся или на пределе, или на более низком уровне требований ГФ XI. Экспериментально подобранные соотношения ингредиентов поливинилпирролидона в сочетании с действующим веществом, крахмалом и солью стеариновой кислоты неожиданно позволило добиться улучшенных и наиболее сбалансированных показателей качества твердого лекарственного средства по показателям “прочность”, “растворимость”, “распадаемость” – высвобождение лекарственного средства, “срок хранения”, что и позволило решить поставленную задачу. В качестве соли стеариновой кислоты могут быть использованы стеараты кальция, магния, цинка. Предпочтительно применять стеарат магния. Несоблюдение подобранных компонентов и их соотношений не позволяет достичь необходимого качества твердой лекарственной формы противовирусного средства. Способ получения заявляемого противовирусного средства, содержащего 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включает смешение 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 с глюкозой кристаллической гидратной, крахмалом и водным раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, сушку, сухое гранулирование, опудривание и таблетирование. Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. 20 г (50 мас.%) размолотого 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 12,0 г (30 мас. %) крахмала картофельного просеянного, 6,0 г (15 мас.%) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 8,00 г 20% или 1,6 г в пересчете на 100% основного вещества (4 мас.%) раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают 5-10 минут для равномерного распределения влаги. Смесь высушивают до 2% остаточной влаги. Затем проводят грануляцию и опудривание сухого гранулята 0,4 г (1 мас.%) стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют. Получают 38,6 г таблеток средней массы 0,161 г, соответствующих требованиям на фармацевтическое средство. Пример 2. 18.51 г (62,5 мас.%) размолотого 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 4,81 г (16,25 мас.%) крахмала картофельного просеянного, 5,37 г (18,10 мас. %) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 4,63 г 20% или 0,93 г в пересчете на 100% основного вещества (3 мас.%) раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают 5-10 минут для равномерного распределения влаги. Смесь высушивают до 2% остаточной влаги. Затем проводят грануляцию и опудривание сухого гранулята 0,04 г (1 мас. %) стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют. Получают таблетки, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство. Пример 3. 51,49 г (65 мас.%) размолотого 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 17,19 г (21,7 мас.%) крахмала картофельного просеянного, 7,92 г (10 мас.%) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 5,31 г 20% или 2,37 г в пересчете на 100% основного вещества (4 мас.%) раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают 5-10 минут для равномерного распределения влаги. Смесь высушивают до 2% остаточной влаги. Затем проводят грануляцию и опудривание сухого гранулята 0,24 г (0,3 мас.%) стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют. Получают таблетки, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство. Пример 4. 100 г (70 мас. %) размолотого 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, 14,28 г (10 мас.%) крахмала картофельного просеянного, 25,71 г (18,0 мас.%) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 14,30 г 20% или 2,86 г в пересчете на 100% основного вещества (2 мас.%) раствором низкомолекулярного поливинилпирролидона, перемешивают 5-10 минут для равномерного распределения влаги. Смесь высушивают до 2% остаточной влаги. Затем проводят грануляцию и опудривание сухого гранулята 0,14 г (0,1 мас.%) стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют. Получают таблетки, удовлетворяющие требованиям на фармацевтическое средство. Пример 5. 100 г (62,5 мас.%) 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 размолотого, 19,43 г 8,5 мас. % крахмала картофельного или 0,68 г в пересчете на 100% основного вещества, 28,8 г (18 мас.%) глюкозы кристаллической гидратной просеянной перемешивают и увлажняют 26 г 3,5% (0,56 мас.%) крахмальным клейстером. Смесь высушивают до 2% остаточной влажности. Затем проводят гранулирование и опудривание сухого гранулята смесью крахмала 7,5 г и стеарата кальция 0,8 г. Полученную смесь таблетируют. Полученные таблетки шероховатые на ощупь. Показатели качества на предельных значениях ГФ XI или не удовлетворяющие требованиям ГФ XI по показателям качества: “внешний вид”, “распадаемость” и “растворение”. Влияние соотношения ингредиентов по примерам на показатели качества готовой лекарственной формы (таблетки) проиллюстрированы в таблице. Из примеров видно, что введение низкомолекулярного поливинилпирролидона со средней молекулярной массой 2600-12600 позволило в сочетании крахмалом, солью стеариновой кислоты улучшить фармакокинетические свойства противовирусного средства йодантипирин за счет сбалансированного времени распадаемости и высвобождения действующего вещества. Предпочтительно применять низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600. Так распадаемость таблетки с заявленным соотношением ингредиентов составила не более 4 минут. Быстрая дезинтеграция заявленного состава и высокие показатели высвобождения действующего вещества – через 45 минут в среду растворения переходит более 90% 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5, что существенно улучшило экстренный терапевтический эффект. Уменьшение количества крахмала приводит к уменьшению прочности таблетки, неоднородности гранулята и таблеток, большой истираемости. Увеличение количества крахмала существенно замедляет высвобождение действующего вещества. Уменьшение или увеличение количества глюкозы кристаллической гидратной приводит к нарушению требований ГФ XI, выпуск 2, стр.154. Таким образом, предлагаемое противовирусное средство, содержащее в качестве основного действующего вещества 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 и заявленное соотношение компонентов является фармакологически и фармацевтически целесообразным. Источники информации 1. Вирусные и бактерийные препараты. Томск, 1989, с.134-138. 2. ВФС 42-2777-96. Приказ МЗ РФ за 316 от 13.08.96 г., регистрационный 96/316/5. 3. Патент РФ 2025126, А 61 К 31/41, 1986 г. 4. Патент РФ 2 141826, А 61 К 31/415,1997 г. 5. Заявка 98107411, А 61 К 31/4174, А 61 К 31/12, 1998 г. Формула изобретения
1-Фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон-5 – 50-70 Крахмал – 10-30 Глюкоза кристаллическая гидратная – 10-19 Низкомолекулярный поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 2600-12600 – 2,0-4,0 Соль стеариновой кислоты – 0,1-1,0 2. Противовирусное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты содержит магния стеарат. 3. Противовирусное средство по п. 1 или 2, отличающееся тем, что выполнено в форме таблетки. РИСУНКИ
PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение
Номер и год публикации бюллетеня: 21-2003
(73) Патентообладатель:
Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 16.04.2003 № 16522
Извещение опубликовано: 27.07.2003
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): ООО “Наука, Техника, Медицина”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): ОАО “ВОСТОКВИТ”
Договор № РД0002272 зарегистрирован 21.09.2005
Извещение опубликовано: 20.11.2005 БИ: 32/2005
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): ООО “Наука, Техника, Медицина”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): ООО Томская фармацевтическая фабрика
Договор № РД0002265 зарегистрирован 21.09.2005
Извещение опубликовано: 20.11.2005 БИ: 32/2005
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Наука, Техника, Медицина”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Открытое акционерное общество “Ирбитский химико-фармацевтический завод”
Договор № РД0011464 зарегистрирован 22.08.2006
Извещение опубликовано: 10.10.2006 БИ: 28/2006
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Наука, Техника, Медицина”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “Производственная фармацевтическая компания Обновление”
Договор № РД0016387 зарегистрирован 12.01.2007
Извещение опубликовано: 7.02.2007 БИ: 06/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Наука, Техника, Медицина”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Открытое акционерное общество “Тюменский химико-фармацевтический завод”
Договор № РД0016727 зарегистрирован 19.01.2007
Извещение опубликовано: 7.02.2007 БИ: 06/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Наука, Техника, Медицина”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Открытое акционерное общество “Органика”
Договор № РД0017553 зарегистрирован 30.01.2007
Извещение опубликовано: 20.03.2007 БИ: 08/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Наука, Техника, Медицина”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью “ОЗОН”
Договор № РД0020656 зарегистрирован 12.04.2007
Извещение опубликовано: 20.05.2007 БИ: 14/2007
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения
Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Наука, Техника, Медицина”
Вид лицензии*: НИЛ
Лицензиат(ы): Открытое акционерное общество “Фармстандарт-Томскхимфарм”
Договор № РД0035377 зарегистрирован 22.04.2008
Извещение опубликовано: 10.06.2008 БИ: 16/2008
* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия
|
||||||||||||||||||||||||||
