Патент на изобретение №2189967

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ВЕРБЕНОЛА

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения цис-вербенола, используемого для борьбы с вредными насекомыми, а также являющегося полупродуктом для синтеза ценных душистых и лекарственных веществ, таких как цитраль, ментол и другие. Способ заключается в восстановлении вербенона натрийборгидридом в гидроксилсодержащих растворителях – водном этаноле или изопропаноле. Обычно используют натрийборгидрид, модифицированный солями церия, при мольном соотношении вербенон : натрийборгидрид : соль церия 1:0,5-1,5:0,1:1,0 соответственно. В качестве гидроксилсодержащего растворителя, как правило, используют 40 или 96%-ный водный этанол и процесс ведут предпочтительно при температуре ниже 0^oС. Способ позволяет повысить стереоселективность реакции и увеличить выход цис-вербенола. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения цис-вербенола – основного компонента полового феромона жука-короеда Ips paraconfusus. Кроме использования этого соединения для борьбы с вредными насекомыми, цис-вербенол является полупродуктом для синтеза ценных душистых и лекарственных веществ, таких как цитраль, ментол и другие.

Известен способ получения цис-вербенола (Kalvoda L., Vrkoc J. патент CSSR АО 215485, 1981), включающий восстановление вербенона литийалюминийгидридом в среде диэтилового эфира при температуре кипения последнего, кристаллизацию целевого продукта из петролейного эфира при -25^oС и последующее вымораживание при -80^oС.

Выход спирта составил 59% в расчете на исходный кетон. Полученные кристаллы имеют t_пл. 69-71^oС, []²⁴_D+8,3^o (С 1,0, МеОН), []²⁴_D-13,1^o (С 0,5, СНСl₃).

Известно, что LiAlH₄ обладает низкой селективностью, которая приводит к образованию значительного количества транс-вербенола.

Известен способ получения цис-вербенола (М.A. Cooper, J.R. Salmon, D. Whittaker, U. Scheiclegger, Stereochemistry of the verbenols, J.Chem.Soc (B), 1259-1261, 1967), включающий восстановление вербенона LiAlH₄ при 0^oС. получение смеси, содержащей 86% цис- и 14% транс-вербенола, перекристаллизацию из пентана и последующую возгонку.

Полученые кристаллы содержат по ГЖХ 98,7% цис-вербенола, имеют t_пл. 68-70^oС, []²²_D-16,0^o. Расчетами было показано, что чистый образец цис-вербенола должен иметь []²⁴_D-14,5^o.

Кроме низкой селективности LiAlH₄ обладает и другими недостатками – это дорогостоящий восстановитель, работать с ним необходимо в инертной атмосфере в среде абсолютных растворителей, он является пожароопасным реагентом, его нельзя применять в гидроксилсодержащих растворителях, кроме того, он требует специальной аппаратуры для проведения реакций.

Известен способ получения цис-вербенола (J. P. Bain, H.G. Hunt, E.A. Keein, А.В. Booth, патент US 2972632, 1961), включающий восстановление вербенона изопропилатом алюминия, получение смеси, содержащей ~13% непревращенного кетона, легкие побочные соединения, вербенил-изопропиловый эфир, транс-вербенол и другие, фракционную перегонку продуктов восстановления, кристаллизацию, центрифугирование и повторную перекристаллизацию.

На основании данных, приведенных в патенте, нельзя сделать достоверный вывод о выходе целевого спирта. Чистый образец цис-вербенола имеет t_пл. 72^oС, []²⁴_D+11,5^o (с 1,0, МеОН).

Известен способ получения цис-вербенола (патент CSSR, 239411, 1985), включающий восстановление вербенона бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия в среде безводного гептана при температуре 35^oС в течение 3,5 часов и последующую кристаллизацию.

Из полученной кристаллической массы выделены цис-вербенол – 53,5% от исходного кетона с t_пл. 70-71^oС, []²⁴_D+8,3 (с 1,0, МеОН), []²⁴_D 13,1^o (с 0,5, СНСl₃) и смесь цис- и транс-вербенолов – остальное.

Авторы не указывают на соотношение образующихся изомерных спиртов, но известно, что восстановительные свойства бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия подобны свойствам литийалюминийгидрида и при восстановлении им вербенона образуется до 18% транс-вербенола (A.F. Regan. The preparation and Stereochemistry of the Verbanols and Verbanones, Tetrahedron, V.25, 3801-3805, 1969).

Известен способ получения цис-вербенола (C.A. Reece, J.O. Rodin, K.G. Brownlee, W. G. Duncan, R.M. Silverstein, Tetrahedron, V.24, p.4249-4256, 1968), выбранный нами за прототип, включающий восстановление вербенона натрийборогидридом в изопропиловом спирте при температуре 25^oС и последующую перегонку продуктов реакции.

Выход цис-вербенола составил 47%. Чистый образец спирта, полученный препаративной ГЖХ, имеет t_пл. 69^oС, []²¹_D+7,61,3^o (с 2,5, ац.).

Недостатком указанного способа является использование слабоселективного восстановителя и, как следствие, недостаточно высокий выход целевого спирта.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения цис-вербенола, позволяющего повысить стереоселективность реакции восстановления вербенона и увеличить выход цис-вербенола.

Предлагаемое изобретение позволяет получить содержание целевого спирта в продуктах реакции до 90-94%, а последующее выделение дает препаративный выход 70-76% чистого цис-вербенола в расчете на исходный кетон с характеристиками t_пл. 62-63^oС, []²⁹_D-12,9^o (с 0,92, EtOH), []²⁹_D+10,1^o (с 0,98, СНСl₃).

Технический результат достигается тем, что для восстановления вербенона используют систему NaBH₄ – соли церия, которая значительно увеличивает хемо- и стереоселективность реакции в отношении цис-вербенола.

Существенные признаки изобретения: способ получения цис-вербенола, включающий восстановление вербенона натрийборогидридом, модифицированный солями церия в гидроксилсодержащих растворителях при мольном соотношении реагирующих компонентов – вербенон: NaBH₄: соль церия – 1:0,5-1,5:0,1-1,0 соответственно, предпочтительно при температуре ниже 0^oС, при этом в качестве растворителя используют 40%-ный водный раствор этанола или 96%-ный этанол или смесь изопропанола и воды.

Осуществление способа поясняется следующей схемой.

Из литературных источников известно применение солей металлов лантаноидной группы для селективного 1,2-восстановления -енонов натрийборогидридом (A.L. Gemal, J-L. Luche J. Am.Chem Soc. 103.5454-5459, 1981). При проведении эксперимента в качестве соли церия использовали нитрат церия.

Пример
В трехгорлой колбе на 250 мл, снабженной термометром, холодильником, капельной воронкой, магнитной мешалкой, растворяют 2,51 г (0,066 моль) NaBH₄ в 100 мл 40%-ного водного раствора этанола и охлаждают до минус 1-2^oС. Отдельно готовят раствор 2,86 г (0,0066 моль) Се(NО₃)₃6Н₂O в 10 г (0,066 моль) вербенона (98% чистоты по ГЖХ, t_пл. 100-101^oС/13 мм рт.ст.) ²⁰-0,9777, [n] _D ²⁰ – 1,4965, []²⁰_D+118,6^o (чистое вещество)). Смешение реагентов проводят, поддерживая температуру ниже 0^oС. Перемешивание продолжают до тех пор, пока контроль по ТСХ не будет показывать отсутствие вербенона (Silufol, диэтиловый эфир-гексан, 2: 1, проявитель – 3%-ный этанольный раствор о-ванилина с серной кислотой). По окончании реакции избыток гидрида разрушается осторожным прибавлением разбавленной НСl (5-10%-ный водный раствор) до прекращения выделения водорода. Затем реакционную смесь переносят в делительную воронку, разбавляют водой и тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром (3100 мл). Объединенные эфирные вытяжки промывают насыщенным раствором NaCl, сушат безводным Nа₂SO₄. После упаривания растворителя и охлаждения до комнатной температуры образуется кристаллическая масса с выходом 9,6 г, которая по результатам ГЖХ (хроматограф HP 4890-А, капиллярная колонка 300,3, фаза – RTX-1, температурный режим – 100^oС, 1 мин, далее нагрев 3^oС/мин, газ-носитель – аргон) содержит 89,4% цис-вербенола, 3,9% транс-вербенола, 4,8% вербанола, 0,2% вербенона. При перекристаллизации из гексана было получено 7,3 г цис-вербенола 97,5%-ной чистоты по ГЖХ, t_пл. 62-63^oС, []²⁹_D – 12,9^o (с 0,92, EtOH), []²⁹_D+10,1^o(с 0,98, СНСl₃).

Аналогичные эксперименты проведены с применением в качестве растворителей 96%-ного этанола или смеси изпропанола и воды. При мольном соотношении реагирующих компонентов вербенон: NaBH₄: нитрат церия – 1:1:0,1 соответственно. Данные приведены в таблице.

Формула изобретения

1. Способ получения цис-вербенола, включающий восстановление вербенона натрийборгидридом в гидроксилсодержащих растворителях, отличающийся тем, что используют натрийборгидрид, модифицированный солями церия при мольном соотношении вербенон: натрийборгидрид: соль церия = 1: 0,5-1,5 : 0,1-1,0 соответственно, с использованием в качестве гидроксилсодержащего растворителя водного этанола или изопропанола и процесс ведут предпочтительно при температуре ниже 0^oС.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют 40%-ный водный раствор этанола или 96%-ный этанол.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 15.05.2006

Извещение опубликовано: 10.05.2007 БИ: 13/2007