Патент на изобретение №2189222
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) МАЗЬ НИСТАТИНА НА ПОЛИМЕРНОЙ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ДЕЙСТВИЕМ
(57) Реферат: Изобретение относится к области фармакологии и касается мази противогрибкового действия. Предложена мазь нистатина на полимерной основе, содержащая в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль и полиэтиленоксид 1500. Мазь не содержит частиц лекарственного вещества, т.к. представляет собой мазь-раствор. Изобретение обладает превышающим действием других препаратов. 2 табл. В связи с тем, что при лечении поверхностных микозов неизбежен контакт молекул лекарственного вещества с белками, эффективность применения синтетических препаратов существенно снижается. Поэтому применение нистатина в виде мази остается актуальным для лечения грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек. Однако в настоящее время на Российском рынке лекарственных средств имеется только мазь нистатина на вазелин-ланолиновой основе, которая может быть принята за прототип. Основа этой мази не обеспечивает достаточного высвобождения препарата и необходимую терапевтическую эффективность. Кроме того, при получении мази на гидрофобной основе трудно добиваться оптимального размера частиц. В связи с чем актуальным представляется проведение исследований по повышению качества и эффективности мази нистатина. Аналогами предложенной мази являются импортные препараты: Цинкундан мазь (Галичфарм), Кандид крем 1% (Гленмарк Фармасьютикалс, Индия), Батрафен 1% крем (Руссель Индия, ЛТД) и Ламизил 1% крем (Новартис Фарма, Швейцария). Следует отметить, что мазь цинкундан отличается низкой эффективностью, а остальные аналоги имеют высокую стоимость и могут быть недоступны многим больным. Для изучения возможности увеличения противогрибковой активности мази нистатина была приготовлена серия мазей различного состава (табл.1). В качестве основообразующих компонентов были использованы полиэтиленоксид 1500, а также гель полиэтиленоксида 1500 и гель ареспола 2%. Для улучшения высвобождения нистатина и уменьшения размера частиц возможным является использование полярных растворителей, в которых растворяется нистатин. К числу таких растворителей относятся димексид, пропиленгликоль и диметилформамид (United States Pharmacopeia 24. The National Formulary 19. – United States Pharmacopoeia convention. Inc., 1999. -2569 p.). Однако диметилформамид не применяется в фармации вследствие токсичности, а димексид обладает свойствами окислителя, что делает невозможным его применение в составе данной мази вследствие нестабильности нистатина. В связи с этим в качестве растворителя был выбран пропиленгликоль, который широко применяется в технологии мягких лекарственных форм. Для этого использовали культуру Candida albicans, выделенную от больного. Для проведения испытания использовали по 50 мг мазей. Посевная доза составляла 50 мкл рабочей взвеси, соответствующей 10 стандарту мутности по ОСО 42-28-86-86. Чашки инкубировали при 25oС в течение 3 суток. По истечении указанного времени измеряли диаметры зон задержки роста. В качестве питательной среды использовали агар Сабуро (среда 2; ГФ XI). Параллельно, в этих же условиях исследовали противогрибковую активность известных препаратов – Цинкундан мазь (Галичфарм), Кандид крем 1% (Гленмарк Фармасьютикалс, Индия), Батрафен 1% крем (Руссель Индия, ЛТД) и Ламизил 1% крем (Новартис Фарма, Швейцария). Каждый опыт проводили в 6 кратной повторности. В табл. 2 приведены статистически обработанные результаты исследований. При этом установлено, что все мази на основе полиэтиленоксида и пропиленгликоля по уровню противогрибкового действия выше, чем мазь, выпускаемая в настоящее время (композиция 1), т.к. р<0,05. Композиции 4-8 по степени противогрибкового действия превышают прототип с достоверностью р<0,01. Следует отметить, что композиции 4-8 по своей активности также превышают другие противогрибковые средства для местного применения. Низкая эффективность таких препаратов как ламизил, батрафен и клотримазол может быть объяснена тем, что данные препараты изготовлены на эмульсионных основах. В тоже время известно, что присутствие эмульгаторов ингибирует антимикробное действие. В связи с чем эмульгаторы находят применение при испытаниях на микробиологическую чистоту лекарственных средств, обладающих антимикробным действием (ГФ XI). Однако для мази на основе полиэтиленоксида (композиция 6) величина МИК составила 12,5 мкг/мл, для клотримазола в составе мази МИК составляет 25,0 мкг/мл, для циклопироксоламина и тербинафина гидрохлорида 75,5 мкг/мл. Таким образом, установлено, что мазь нистатина на полиэтиленоксидной основе обладает выраженным антимикробным действием в отношении Candida albicans, превышающим действие других зарегистрированных препаратов. Полученные композиции на основе полиэтиленоксида и пропиленгликоля сопоставимы по эффективности, но отличаются по реологическим свойствам. Мазь, содержащая 50% пропиленгликоля, представляет собой густую вязкую жидкость, мазь с 15% пропиленгликоля имеет очень плотную консистенцию. В связи с этим, в качестве оптимальной можно считать мазь состава, г: Полиэтиленоксид 1500 – 60-70 Пропиленгликоль – 25-35 Нистатин – 2,20 Для получения мази в обогреваемый смеситель помещали рассчитанное количество нистатина, добавляли пропиленгликоль и растворяли при температуре 60oС в течение 20 мин. При этом основная часть нистатина растворяется, однако незначительное количество препарата остается нерастворенным и образует тонкую суспензию. Затем в смеситель помещают полиэтиленоксид и продолжают нагревание до его полного растворения, после чего нагревание прекращают и охлаждают мазь до температуры 24-25oС при перемешивании. Раствор при этом начинает структурироваться и переходит в состояние густой вязкой жидкости. В этом состоянии мазь может подаваться на фасовку в тубы или банки, еще через 3-4 часа мазь окончательно структурируется и приобретает консистенцию упругопластичной массы светло-коричневого цвета. Размер частиц нистатина в мази составляет 20-30 мкм. При дальнейшем хранении при комнатной температуре мазь не расслаивается. Формула изобретения
Нистатин – 2,0 – 2,4 (9 – 11 млн ЕД) Пропиленгликоль – 25 – 35 Полиэтиленоксид 1500 – 60 – 70 РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 31.07.2003
Извещение опубликовано: 27.09.2004 БИ: 27/2004
|
||||||||||||||||||||||||||
