Патент на изобретение №2188000

(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ТАМОКСИФЕНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к способам получения препарата на основе тамоксифена, являющегося одним из основных современных антиэстрогенов, применяемых преимущественно при лечении онкологических заболеваний. Способ получения лекарственного средства на основе тамоксифена цитрата в виде таблеток включает измельчение, просеивание и смешение тамоксифена, крахмала, лактозы, добавление к полученной смеси раствора поливинилпирролидона, высушивание образовавшихся гранул при 50-60^oС, смешение их со стеаратом магния и последующее прессование и таблетирование. При этом предварительно крахмал смешивают с 0,3-0,7%-ным крахмальным клейстером, экструдируют при 50-60^oС и полученные гранулы подвергают обработке ИК-излучением в резонансном режиме с длиной волны 0,8-1,2 мкм и плотностью тока 20-22 кВт/м². Способ позволяет повысить биологическую доступность вещества за счет повышения его растворимости в воде. 1 табл.

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к способам получения препарата на основе тамоксифена, являющегося одним из основных современных антиэстрогенов, применяемых преимущественно при лечении онкологических заболеваний.

Тамоксифен – 1-/пара-/2-(диметиламино)-этокси/-фенил/-транс-1.2-дифенил-1-бутен – является противоопухолевым гормональным препаратом (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., 2000 г.). В патенте США 4536516 описан тамоксифен и его приемлемые соли – тамоксифен цитрат.

Лекарственное средство должно обладать высокой биологической доступностью, которая определяется степенью поглощения средства. На биологическую доступность могут влиять многие факторы, включая лекарственную форму и различные свойства, например скорость растворения лекарственного средства. Плохая биологическая доступность представляет значительную проблему, возникающую при разработке фармацевтических составов, особенно тех, которые содержат активный ингредиент, плохо растворимый в воде, такой как тамоксифен. Плохо растворимые в воде лекарственные средства обычно удаляются из желудочно-кишечного тракта до их поступления в систему кровообращения. Кроме того, плохо растворимые в воде лекарственные средства оказываются небезопасными для внутривенного введения, которое чаще всего применяется в отношении полностью растворимых лекарственных средств.

Известно, что скорость растворения лекарственного средства в виде частиц увеличивается с увеличением площади поверхности, т.е. при уменьшении размера частиц. Однако такие методы сухого помола вызывают неприемлемые уровни пыли в производственных помещениях.

Другие методы получения составов на основе тамоксифена, улучшающие его биологическую доступность, включают введение лекарственных средств в полимеры, например сахаридсодержащие полимеры (пат. РФ 2113221).

Известен способ получения лекарственного средства на основе тамоксифена в виде матричных гранул продленного действия, получаемых термопластичной экструзией расплава, состоящего из комбинации инертной, липофильной и гидрофильной матриц, содержащих тамоксифен (пат. РФ 2155031).

Однако такие методы характеризуются определенными проблемами и ограничениями. Например, для получения дозированных форм лекарственного средства часто требуется большое количество полимера, получение таких фармацевтических составов является весьма сложным.

Известен способ получения лекарственного средства на основе тамоксифена в виде таблеток, заключающийся в просеивании через сито тамоксифена в виде приемлемой соли, например, тамоксифен цитрат, крахмала и других наполнителей, тщательного перемешивания компонентов. К полученной смеси в виде порошка добавляют раствор поливинилпирролидона. Образующиеся гранулы высушивают при 50-60^oС и просеивают. Затем к гранулам добавляют стеарат магния, предварительно просеянный через сито, все перемешивают и прессуют на таблеточной машине (пат. РФ 2132682). В качестве подходящих наполнителей используется лактоза, сахароза, целлюлоза, силикат кальция и др.

Данный способ является наиболее близким техническим решением к заявляемому способу. Основным недостатком его является недостаточная биологическая доступность за счет плохой растворимости лекарственного средства.

Целью данного изобретения является повышение биологической доступности средства за счет повышения его растворимости в воде.

Поставленная цель достигается за счет использования способа получения лекарственного средства на основе тамоксифена цитрата в виде таблеток, включающего измельчение, просеивание и смешение тамоксифена, крахмала, лактозы, добавление к полученной смеси раствора поливинилпирролидона, высушивание образовавшихся гранул при 50-60^oС, смешение их со стеаратом магния и последующие прессование и таблетирование. При этом предварительно крахмал смешивают с 0,3-0,7%-ным крахмальным клейстером, экструдируют при 50-60^oС и полученные гранулы подвергают обработке ИК-излучением в резонансном режиме с длиной волны 0.8-1,2 мкм и плотностью тока 20-22 кВт/м².

Пример реализации способа.

1. Предварительная обработка крахмала
Крахмал помещают в сосуд, заливают 0,3-0,7%-ным крахмальным клейстером и непрерывно перемешивают в течение 7 мин. Затем раствор отстаивают в течение 10-15 мин и сливают избыток воды. Набухший крахмал подают в экструдер марки А1-КХП, где проводят экструзию при 50-60^oС, число оборотов шнека 50 мин^-1, диаметр выходного отверстия 3,5 мм. Полученные гранулы крахмала помещают на поддон слоем толщиной в одну гранулу и подвергают обработке ИК-излучением в резонансном режиме с длиной волны 0,8-1,2 мкм, плотностью тока излучения 20-22 кВт/м² в течение 60-70 с. Далее обработанный в резонансном режиме крахмал подвергают дроблению и измельчению до требуемого размера. Качество полученного крахмала характеризуется содержанием декстринов, степенью клейстеризации, набуханием в воде за 1 ч.

Результаты эксперимента по предварительной обработке крахмала сведены в таблицу.

Крахмал без предварительной обработки имел следующие характеристики: содержание декстринов 18,9%, степень клейстеризации 16,1%, растворимость в воде 3,2 мл на 1 ч.

2. Получение таблетки
Тамоксифен, лактозу и предварительно обработанный крахмал просеивают через сито 45 меш. и тщательно перемешивают. Образовавшийся порошок смешивают с 0,5%-ным раствором поливинилпирролидона. Полученные гранулы высушивают при 50-60^oС. Затем к гранулам добавляют стеарат магния. предварительно просеянный через сито 60 меш., перемешивают и прессуют на таблеточной машине. В результате использования способа получаются таблетки массой 0,18 г следующего состава, г:
Тамоксифен цитрат – 0,0152 (0,01 г тамоксифена)
Лактоза – 0,1172
Крахмал – 0,01418
Поливинилпирролидон – 0,004
Магний стеарат – 0,0018
Предложенный способ достаточно прост и удобен, имеет преимущества в сравнении с другими способами приготовления лекарственного средства на основе тамоксифена.

Результаты эксперимента по предварительной обработке крахмала сведены в таблицу.

Испытания на биологическую доступность
Биологическая доступность лекарственного средства на основе тамоксифена, полученного по заявляемому способу, изучалась путем введения его собакам при помощи желудочного зонда. Брали у них пробы плазмы через канюлю, введенную в головную вену. Уровни тамоксифена в плазме проверяли через 24 ч. Относительная биологическая доступность тамоксифена была на 54% выше, чем аналогичный показатель, полученный при применении таблеток тамоксифена, полученных по способу-прототипу.

Формула изобретения

Способ получения лекарственного средства на основе тамоксифена цитрата в виде таблеток, включающий измельчение, просеивание и смешение тамоксифена, крахмала, лактозы, добавление к полученной смеси раствора поливинилпирролидона, высушивание образовавшихся гранул при 50-60^oС, смешение их со стеаратом магния и последующее прессование и таблетирование, отличающийся тем, что предварительно крахмал смешивают с 0,3-0,7%-ным крахмальным клейстером, экструдируют при 50-60^oС и полученные гранулы подвергают обработке ИК-излучением в резонансном режиме с длиной волны 0,8-1,2 мкм и плотностью тока 20-22 кВт/м².

РИСУНКИ

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

Номер и год публикации бюллетеня: 21-2003

(73) Патентообладатель:

ОАО “Щелковский витаминный завод” (RU)

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 23.05.2003 № 16746

Извещение опубликовано: 27.07.2003

TK4A – Поправки к публикациям сведений об изобретениях в бюллетенях “Изобретения (заявки и патенты)” и “Изобретения. Полезные модели”

Страница: 222

Напечатано: Адрес для переписки: 121059, Москва, ул. Брянская, 3А, Московский офис “Щелковский витаминный завод”, Е.Г. Павельевой

Следует читать: Адрес для переписки: 119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, 18, стр. 2, Московский офис ОАО “Щелковский витаминный завод”, С.В. Фотченковой

Номер и год публикации бюллетеня: 24-2002

Код раздела: FG4A

Извещение опубликовано: 7.09.2005 БИ: 27/2005

PD4A – Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Открытое акционерное общество «Валента Фармацевтика» (RU)

Адрес для переписки:

119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, 18, стр.2, Московский офис ОАО «Валента Фармацевтика», С.В.Фотченковой

Извещение опубликовано: 10.08.2008 БИ: 22/2008