Патент на изобретение №2186064

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ –ТОКОФЕРОЛА (ВИТАМИНА Е)

(57) Реферат:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения -токоферола (витамина Е), который является липофильным антиоксидантом биологических мембран млекопитающих. -Токоферол получают конденсацией триметилгидрохинона с рацемическим изофитолом в условиях гетерогенного катализа в присутствии цеолитсодержащего алюмосиликата “Цеокар-10”. Процесс проводят при кипячении в углеводородных или ароматических растворителях (толуол, гептан, нонан) при мольном соотношении триметилгидрохинон : изофитол, равном 1: 2, в течение 5-10 ч. Технический результат – повышение выхода целевого продукта до количественного за счет использования “Цеокара-10”.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных веществ, конкретно – -токоферола (витамина Е).

-Токоферол входит в состав витаминов группы Е и является основным липофильным антиоксидантом биологических мембран млекопитающих. Недостаток витамина Е вызывает бесплодие, дистрофию мышц и дегенерацию нервных клеток.

Мировое производство витамина Е составляет 15000-20000 тонн в год. Наиболее крупные фирмы-производители: BASF (Германия), Rhone-Poulene (Франция), Eisai (Япония) и Roche (Швейцария) [T. Netscher, Chimia 50, 11, 563-567 (1996)].

Среди различных форм -токоферола практическое значение имеет полностью рацемический -токоферол (синтетический витамин Е). Впервые он был синтезирован Карером с сотрудниками из триметил-n-гидрохинона и фитилбромида в среде бензола или петролейного эфира в присутствии хлористого цинка при 80^oС в токе азота. Наиболее известный сегодня и практически значимый метод синтеза -токоферола основан на кислотно-конденсируемой конденсации рацемического изофитола с триметилгидрохиноном. Реакция протекает по схеме (см. в конце описания).

В качестве катализаторов реакции используют фосфорный ангидрид, муравьиную или уксусную кислоты, хлористый цинк или эфират трехфтористого бора [В. М. Березовский. Химия витаминов.- М.: Пищевая промышленность, 1973, с. 271].

Недостатки использования указанных катализаторов:
1. Дезактивация катализаторов под действием воды, образующейся в процессе реакции.

2. Высокая чувствительность катализаторов к действию влаги и кислорода воздуха и их низкая стабильность при хранении.

3. Необходимость разложения катализаторов водой после завершения реакции и применение больших объемов органических растворителей для проведения процесса экстракции.

Известны способы проведения реакции в условиях гетерогенного катализа с применением в качестве катализатора ионообменной смолы – амберлит-15 [Moroe Tatsuo, Hattori Satohiko, Komatsu Akira, Matsui Takeshi, Kurihara Haruki, пат. США 3459773; С.А. 71, 91307 (1969)].

Кроме того, в качестве катализатора применяют алюмосиликат АШНЦ-3 [Е.И. Захарова, К. А.-В. Шауипов, В.В. Чудинова, С.М. Алексеев, Р.П. Евстигнеева. Биоорганическая химия, 1989, 15, 19, 1268-1273; К.И. Матвеев, Е.Г. Жижина, В. Ф. Одяков. Химическая промышленность, 1996, 3, 29-35], цеолитсодержащие алюмосиликаты АШНЦ-3П и наиболее близкий к предлагаемому изобретению – “Цеокар-2”. Реакцию проводят при кипячении в нонане с непрерывным удалением воды [А. А. Щеголев, И.К. Сарычева, Р.П. Евстигнеева. Деп. ВИНИТИ 4779-82 (1982); РЖХим, 1982, 23Е131].

Максимально достижимый выход -токоферола в известных методах не превышает 82%.

Авторами предлагается новый способ получения -токоферола, при котором используется катализатор “Цеокар-10” [ТУ 38.1011372-00] – шариковый катализатор крекинга нефтяных фракций, в состав которого в качестве активного компонента (10 мас. %) входит высокомодульный цеолит Y (ОАО “Салаватнефтеоргсинтез”).

Сущность изобретения состоит в нагревании в углеводородном или ароматическом растворителях (лучше в нонане) триметилгидрохинона и изофитола, взятых в мольном соотношении 1: 1,1-1: 2 (лучше 1:2) в присутствии катализатора “Цеокар-10”. Выход -токоферола 98-100%, в отличие от максимально достижимых в известных методах не превышающих 82%. [А.А. Щеголев, И.К. Сарычева, Р.П. Евстигнеева. Деп. ВИНИТИ 4779-82 (1982); РЖХим, 1982, 23Е131].

Изобретение поясняется следующими примерами:
Пример 1. К кипящей суспензии 0.2 г (1.32 ммоля) триметилгидрохинона, 0.45 г мелко размельченного катализатора “Цеокар-10” в 6 мл абсолютного нонана, в токе аргона медленно прибавили 0.782 г (2.64 ммоля) изофитола. Реакционную смесь кипятили 5 часов, затем охладили, отфильтровали катализатор, фильтрат упарили. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем. Элюированием гексаном выделили неполярные примеси, затем смесью (10:1) гексан-диэтиловый эфир элюировали -токоферол. После упаривания элюента получили 0.558 г (98.2%) -токоферола, чистота 97%, n_D ²⁴ 1,5072 (ср. литерат. [Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Tecnology Third Edition, 1984, vol. 24, Wiley-Interscience Publication]).

Спектр УФ, _max,нм(): 295 (3800).

Спектр ЯМР ¹Н (,м.д.): 0.90 м (12 Н, СН₃), 1.0-1.9 м (26 Н, СН₃-2, СН₂, СН), 2.10 с и 2.17 с (9 Н, СН₃-Аr), 2.61 т (2 Н, C⁴H₂, J=6.7 Гц), 4.3 с (1 Н, OН).

Спектр ЯМР ¹³С (,м.д.): 11.26, 11.75 и 12.19 (СН₃-Аr), 19.67 и 19.75 (СН₃-4′, СН₃-8′), 20.79 и 21.08 (С⁴), 22.62 и 22.70 (СН₃-12′, С¹³), 24.46 и 24.81 (С^2′, С^6′, С^10′), 27.99 (С^12′), 31.60 (С³), 32.75 и 32.83 (С^4′, С^8′), 37.32 и 37.48 (С^3′, С^5′, С^7′, С^9′), 39.42 (С^11′), 39.91 и 39.97 (С^1′), 74.55 (С²), 116.38(C⁵), 118.51 (С¹⁰), 121.05 (С⁸), 122.64 (С⁷), 144.57 (С⁹), 145.63 (С⁶

Пример 2. Осуществлено, как описано в примере 1, но реакцию проводят при кипячении в толуоле в течение 6 часов. Выход -токоферола 0.562 г (99%), чистота 97%.

Пример 3. Осуществлено, как описано в примере 1, но реакцию проводят при кипячении в гептане в течение 10 часов. Выход -токоферола 0.56 г (98%), чистота 97%.

Пример 4. Осуществлено, как описано в примере 1, но реакцию проводят при мольном соотношении триметилгидрохинона и изофитола 1:1,1. Выход -токоферола 0.382 г (67.5%), чистота 97%.

Формула изобретения

Способ получения -токоферола (витамина Е) конденсацией триметилгидрохинона с изофитолом в присутствии цеолитсодержащего алюмосиликатного катализатора в среде органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют “Цеокар-10” и процесс проводят в среде ароматического или углеводородного растворителя при мольном соотношении триметилгидрохинон : изофитол, равном 1: 2, в течение 5-10 ч.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 28.06.2002

Номер и год публикации бюллетеня: 32-2003

Извещение опубликовано: 20.11.2003