Патент на изобретение №2186061

(54) 1-ИЗОПРОПИЛ-2-ФОРМИЛ-3-АМИНОПИРАЗОЛИДИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ, АНТИПИРЕТИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

(57) Реферат:

Изобретение относится к органической химии и касается фармакологически активных веществ, а именно новых 1-изопропил-2-формил-3-аминопиразолидинов, обладающих противовоспалительной, анальгетической, антиперитической и противогипоксической активностью при низкой токсичности, не раздражающих желудочно-кишечный тракт и не угнетающих кроветворение. 2 табл.

Изобретение относится к органической химии и касается биологически активных веществ.

Исходя из вышесказанного, проблема поиска новых противовоспалительных средств, сочетающих в себе терапевтическую эффективность и максимальную безопасность при продолжительном применении, остается по-прежнему актуальной.

Задача изобретения – создание эффективных противовоспалительных средств, лишенных их основных побочных эффектов: отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт и систему кроветворения, снижение токсичности соединений.

Поставленная задача реализуется 1-изопропил-2-формил-3-аминопиразолидинами общей формулы:

где R¹= H или СН₂СН₂ОСН₂СН₂, и R²= C₆H₅ или n-С₆H₄Сl или n-С₆Н₄OСН₃ или n-C₆H₄NO₂ или n-С₆Н₄СН₃ или n-С₆H₄СООСН₂СН₃ или n-C₆H₄SO₂NH₂ или СН₂С₆H₅ или R²=R¹=CН₂СН₂ОСН₂СН₂.

Эти производные обладают противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и противогипоксической активностью.

Синтез 1-изопропил-2-формил-3-аминопиразолидинов был осуществлен по схеме:

I: R¹=H, R²=C₆H₅; II R¹=H, R²=n-C₆Н₄Cl; III R¹=H, R²=n-C₆H₄OCH₃; IV R¹= H, R²= n-C₆H₄NO₂; V R¹= H, R²= n-C₆H₄CH₃; VI R¹=H, R²=n-C₆H₄COOCH₂CH₃; VII R¹= H, R²=n-C₆H₄SO₂NH₂; VIII R¹=H, R²=CH₂C₆H₅; IX R¹=R²=CH₂CH₂OCH₂CH₂. Пример 1
1-Изопропил-2-формил-3-пиразолидинол (Ia) получен по методу [К. Н. Зеленин, И. П. Бежан и др. А. с. 11100852, 1984.] перекристаллизован из смеси гексан-бензол (1:1,5), т. пл. 80-81^oС.

1-Изопропил-1-формил-3-анилино-(I), -3-(4′-хлоранилино)-(II), -3-(4′-метоксианилино)-(III), -3-(4′-нитроанилино)-(IV), -3-(4′-метиланилино)-(V), -3-(4′-этилоксикарбониланилино)-(VI), -3-(4′-сульфамоиланилино)- (VII), -3-бензиламино-(VIII) и -3-морфолинопиразолидины (IX) получали смешением 15,8 г (0,1 моль) 1-изопропил-2-формил-3-пиразолидинола (Iа) в бензоле с эквимолекулярным количеством соответствующего амина (0,1 моль) в бензоле, нагревали в течение 0,5-1 ч, охлаждали. Образовавшийся осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из соответствующего растворителя, сушили в вакууме. Некоторые физико-химические характеристики полученных соединений приведены в таблицах 1,2.

Пример 2
Фармакологические исследования
Фармакологические исследования проводили на белых беспородных мышах массой тела 15-25 г, белых беспородных крысах массой тела 150-220 г. Острую токсичность определяли на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Оценку антиэкссудативной активности проводили на модели острого отека, вызванного субплантарным введением 1%-ного раствора каррагенина [С.A. Winter and Е.A. Risley and G.W. Nuss, Proc. Soc, Exp. Biol. Med., 111, 1962. – С. 544-547]. О пролиферативных процессах судили по результатам, полученным на модели “ватной гранулемы” [Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств. /Мин. здрав. СССР. Управление по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники. Фармакологический комитет. Составители: Э. А. Бабаян, В.К. Лепахин, Г.М. Руденко, А. П. Музыченко, Е.А. Антохин/, ч. 6. Москва, 1986]. Эксперименты проводили на белых беспородных крысах массой 180-200 г. Эффект вещества II сравним с действием препарата сравнения – бутадионом (10 мг/кг). Соединения III, VI, IX уступали препарату сравнения. Остальные соединения проявили незначительную противовоспалительную активность.

Изучение анальгетической активности веществ проводили на модели “уксуснокислых корчей” на белых беспородных мышах массой 18-20 г, а также в тесте “tail-flick” с использованием белых беспородных крыс массой 180-200 г. Препаратом сравнения служил анальгин в дозе 100 мг/кг. Установлено, что практически все изученные соединения проявили анальгетическую активность. Наиболее выраженной болеутоляющей активностью, сравнимой с действием анальгина, обладал препарат II.

Жаропонижающие свойства оценивали по способности соединений оказывать гипотермический эффект у крыс с пирогеналовой лихорадкой. Пирогенал вводили в хвостовую вену в дозе 500 мпд/кг. Исследуемые вещества вводили перорально через 2 ч после введения пирогенала на фоне максимального повышения температуры. В качестве препарата сравнения использовали анальгин (100 мг/кг). Соединения II, III, V, IX в той или иной мере проявили жаропонижающую активность, наибольший эффект наблюдали при использовании соединения II, его действие превосходило по силе эффект препарата сравнения.

В патогенезе процесса воспаления важное место принадлежит гипоксии, поэтому было целесообразно исследовать защитные свойства препаратов в условиях кислородного голодания. Активность соединений исследовали в опытах на белых беспородных мышах массой 18-20 г в условиях острой гипобарической гипоксии [Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Одобрены фармакол. комитетом МЗ СССР 11 апреля 1990 г. Приказ 7]. В качестве препарата сравнения использовали гутимин в дозе 50 мг/кг. Выживаемость экспериментальных животных составила 25-70%, а продолжительность жизни животных, для соединений II, III, IX увеличивалась в 2,5-4 раза, что не уступает препарату сравнения – гутимину. Таким образом, было установлено, что исследуемые соединения обладают антигипоксическим действием в условиях острой гипобарической гипоксии.

Исследуемые соединения не оказывали также токсического действия на кроветворение, содержание эритроцитов, лейкоцитов и лейкоцитарная формула крови не изменялась.

Результаты опытов представлены в таблице 2.

Таким образом, исследования показали, что токсичность соединений II, VI, VII меньше, чем у самого низкотоксичного препарата группы пиразола – анальгина. Наиболее выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием обладают соединения II, VI, IX. Все изученные соединения лишены основных побочных эффектов НПВС: раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт и угнетения кроветворения.

Формула изобретения

1. Изопропил-2-формил-3-аминопиразолидины общей формулы

где R¹ – H или СН₂ СH₂ОСН₂СН₂;
R² – С₆Н₄, или n-С₆Н₄Сl, или n-С₆Н₄OСН₃, или n-C₆H₄NO₂, или n-С₆Н₄СООСН₂СН₃, или n-C₆H₄SO₂NH₂, или СН₂С₆Н₅;
или R²= R¹ – СН₂-СН₂OСН₂СН₂,
обладающие противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и противогипоксической активностью.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 11.01.2006

Извещение опубликовано: 10.12.2006 БИ: 34/2006