Патент на изобретение №2185164

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННОГО ПРЕПАРАТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения инъекционного препарата N,N¹– дибензилэтилендиаминовой соли бензилпенициллина (бициллина-1). Растворение соли N,N¹ – ДБЭДД проводят водно-ацетоновым раствором в соотношении вода-ацетон = 1:1 – 1,2. Промывку пасты бициллина-1 проводят с использованием поверхностно-активного вещества – твина с массовой долей 2,0 – 3,0%. Водный раствор растворимой соли пенициллина (калиевой, натриевой) приливают к водно-ацетоновому раствору соли N, N¹– ДБЭДД со скоростью 4,0 – 5,0 л/мин. Сушку препарата проводят в режиме псевдоожиженного слоя. Изобретение позволяет повысить выход продукта. 3 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения инъекционного препарата N,N¹-дибензилэтилендиаминовой соли бензилпенициллина (бициллина-1).

В связи с тем, что соли пенициллина со щелочными металлами хорошо растворимы в воде, они быстро выводятся из организма, поэтому необходима была разработка и получение солей, малорастворимых в воде, которые удерживались бы в организме как можно дольше. Такие препараты относятся к препаратам пролонгированного действия и представляют смесь растворимых солей пенициллина с различными органическими аминами.

К одному из препаратов пролонгированного действия можно отнести N, N¹-дибензилэтилендиаминовую соль бензилпенициллина (бициллин-1), используемый при инфекционных заболеваниях, вызванных возбудителями, чувствительными к пенициллину (стрептококки, пневмококки, стафилококки).

Имеется краткое упоминание о получении бициллина путем смешения водных растворов растворимых солей пенициллина (калиевая, натриевая) и солей соответствующих аминосоединений или же путем смешения раствора свободной кислоты (пенициллина) и аминосоединения – основания в органическом растворителе /1/.

Поскольку найденная информация о получении бициллина-1 дана в общих чертах, без приведения параметров процесса, выхода и качества препарата, то изложить недостатки описанного способа не представляется возможным.

Цель изобретения – разработка способа получения инъекционного препарата (бициллиа-1) с высоким выходом и качеством в соответствии с требованиями ведущих Фармакопей.

Поставленная цель достигается тем, что осаждение бициллина-1 проводят с использованием для растворения соли N,N¹-дибензилэтилендиаминдиацетата(N, N¹-ДБЭДД) водно-ацетонового раствора, для промывки пасты бициллина используют поверхностноактивное вещество и сушку препарата осуществляют в псевдоожиженном слое.

Отличительные признаки заявляемого способа:
1. Растворение соли N,N¹-ДБЭДД проводят в водно-ацетоновом растворе при соотношении вода-ацетон от 1:1 до 1:2.

2. Промывку пасты бициллина-1 проводят с использованием поверхностно-активного вещества-твина с массовой долей от 2,0 до 3,0%.

3. Водный раствор растворимой соли пенициллина (калиевой, натриевой) приливают к водно-органическому раствору соли N,N¹-ДБЭДД со скоростью от 4,0 до 5,0 л/мин.

4. Сушку препарата проводят в режиме псевдоожиженного слоя в потоке азота, подогретого до температуры от 50 до 60^oС, с частотой пульсации от 40 до 45 импульсов в минуту.

Предлагаемая технология позволяет
1. За счет использования для растворения соли N,N¹– ДБЭДД водно-ацетонового раствора в соотношении вода-ацетон от 1:1 до 1:2 улучшить фильтрационные характеристики получаемой при его смешении с раствором (калиевой, натриевой) соли бензилпенициллина суспензии бициллина-1.

2. За счет промывки пасты бициллина с использованием поверхностно-активного вещества – твина с массовой долей от 2,0 до 3,0%, получать однородный по структуре мелкокристаллический препарат, свободно проходящий через тонкую иглу для инъекций.

3. За счет проведения сушки препарата в токе сжатого азота в режиме псевдоожиженного слоя значительно сократить время сушки (с 72 до 3 часов), что обеспечивает
3.1. Исключение инактивации лабильного препарата, которая приводит к снижению выхода и качества последнего.

3.2. Снижение энергозатрат на сушку.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1.

Готовят два раствора:
Раствор 1. К 70 л обессоленной воды с температурой от 2 до ^oС добавляют 33,4 кг калиевой соли бензилпенициллина с активностью 1580 Ед/мг, содержание бензилпенициллина 52,77 млрд. Ед. Получают 105,5 л раствора калиевой соли с активностью 500000 Ед/мл.

Раствор 2. К 100 л обессоленной воды приливают 180 л ацетона, перемешивают полученный раствор в течение 15 минут при температуре от 20 до 25^oС и добавляют 0,329 кг на 1 млрд. Ед бензилпенициллина N,N¹-ДБЭДД – это 17,4 кг по технической массе, перемешивают в течение 20 минут до полного растворения.

К раствору 2, стерильно профильтрованному через систему стерильной фильтрации “Pall”, приливают раствор 1, предварительно профильтрованный через аналогичную систему стерильной фильтрации со скоростью 5 л/мин, реакционную массу перемешивают в течение одного часа при температуре от 2 до 8^oС, после чего кристаллы бициллина отделяют от маточного раствора центрифугированием и промывают вначале 360 л обессоленной воды, затем смесью воды и ацетона, по 85 л каждого, с добавлением в эту смесь 2,0% – это 3,4 кг – твина, после чего препарат сушат в пневмосушилке. Получают 42,513 кг бициллина-1 с активностью 1179 Ед/мг, содержание бензилпенициллина 50,141 млрд. Ед. Выход бициллина-1 от содержания исходного бензилпенициллина составляет 94,7%.

Пример 2.

Аналогичен примеру 1, но с использованием в качестве исходного сырья натриевой соли бензилпенициллина.

Пример 3.

Аналогичен примеру 1, но для растворение соли N,N¹-ДБЭДД использован водно-ацетоновый раствор с соотношением вода-ацетон 1:1.

Пример 4.

Аналогичен примеру 3, но для промывки бициллина в водно-ацетоновый раствор добавлен твин с массовой долей 3,0%.

В результате разработанной технологии получен препарат с высоким выходом – 94,7% – и качеством в соответствии с требованиями ведущих Фармакопей мира.

Источник информации
1. Герольд М. Антибиотики. Под ред. С. М. Навашина. – М.: Медицина, 1966, с.200.

Формула изобретения

1. Способ получения инъекционного препарата N, N¹-дибензилэтилендиаминовой соли бензилпенициллина (бициллина-1), включающий смешение водных растворов растворимых солей пенициллина (калиевая, натриевая) и водно-органического раствора соли N, N¹-дибензилэтилендиаминдиацетата с образованием малорастворимого в воде препарата бициллина-1, фильтрацию, промывку и сушку полученного препарата, отличающийся тем, что осаждение бициллина-1 проводят с использованием для растворения соли N, N¹-дибензилэтилендиаминдиацетата водного раствора ацетона при соотношении вода-ацетон = 1: 1 – 1: 2, промывку препарата проводят водным раствором ацетона с использованием поверхностно-активного вещества – твина – и сушку осуществляют в токе азота в режиме псевдоожиженного слоя.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водный раствор растворимой соли пенициллина (калиевая, натриевая) приливают к водно-ацетоновому раствору соли N, N¹-дибензилэтилендиаминдиацетата со скоростью 4,0 – 5,0 л/мин.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют твин с массовой долей 2,0 – 3,0%.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что температура азота, подаваемого на сушку, составляет 50 – 60^oС и частота пульсаций равна 40 – 45 импульсов в минуту.