Патент на изобретение №2184726
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНИЛАМИДИНА
(57) Реферат: Изобретение относится к новым производным бифениламидина формулы (I)  где А – -О-СmН2m-Х1– или обозначает формулу (II)  ,где X1 – кислород, или формула (III)  R1 – циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, СR4R5Аr2, С(СН3)2R6, R2 – водород, алкил, гидроксил, галоген, O – алкил, R3 – водород, алкил, R4 – алкил, трифторметил, СН2ОН, R5 – водород, алкил, трифторметил, или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен, R6 – CH2OH, CONR7R8, CH2R7R8, при условии, что R1 не обозначает связанный через алкилен незамещенный фенильный остаток, или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 3 з.п. ф-лы, 2 табл. Изобретение относится к новым производным амидина, обладающим биологической активностью, в частности к производным фениламидина. Известны производные фениламидина, которые проявляют свойства антагониста рецептора лейкотриенов B4 (см. заявку 100 93/16036, кл. С 07 С 257/18, 19.08.1993 г.). Задачей изобретения является расширение арсенала производных фениламидина, являющихся высокоактивным антагонистом рецептора лейкотриенов B4. Поставленная задача решается предлагаемыми производными фениламидина общей формулы (I)  или их кислотно-аддитивными солями с фармакологически приемлемыми кислотами. В первую группу предпочтительных производных фениламидина входят соединения формулы (I), у которых А – O-CmH2m-X1-, при этом m означает целое число 2, или  X1–  Х2 – -O-СnН2n-, при этом n означает целое число 1 или 2, Х3 – -CnH2n-O-, при этом n имеет указанное значение, R1 – циклоалкил с 5-7 атомами углерода, AR1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6, R2 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, O-алкил с 1 – 6 атомами углерода, R3 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода, R4 – алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, CH2OH, R5 – водород, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода, R6 – СН2OН, CONR7R8, CH2NR7R8, R7 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода, R8 – водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода, Ar1 – незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода, Аr2 – незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при условии, что R1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток, или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. Во вторую группу предпочтительных производных фениламидина входят соединения, у которых A –  X2– -O-CH2-, X3– -CH2-O-, R1 – циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6, R2 – водород, гидроксил, O-алкил с 1-6 атомами углерода, R3 – водород, R4 – трифторметил, CH2OH, R5 – водород, трифторметил, или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода, R6 – СН2OН, CONR7R8, CH2NR7R8, R7 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода, R8 – водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода, Ar1 – арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1 – 6 атомами углерода, Аr2 – арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода, или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. В частности, предпочитаются фениламидин формулы  или его кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. Если в конкретном случае ничего другого не указано, то общие термины, употребляемые для обозначения радикалов формулы (I), имеют следующие значения: Алкил с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-6 атомами углерода в общем означают неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-4 или 1-6 атомами углерода. В качестве примеров можно назвать следующие углеводородные остатки: метил, этил, пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Предпочтительными являются – если ничего другого не указано – остатки низших алкилов с 1-4 атомами углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Арил в общем означает ароматический остаток с 6-10 атомами углерода, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными группами из числа низшего алкила, трифиторметила, циано, алкоксила, нитро, амино и/или галогена. Под понятие “арил” не попадает незамещенный фенильный остаток, или фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода. Алкоксил в общем означает связанный через атом кислорода неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток с 1-6 атомами углерода. Предпочтительным является остаток низшего алкоксила с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительным – метокси-группа. Алкиламино означает метиламино, этиламино, пропиламино, 1-метиленэтиламино, бутиламино, 1-метилпропиламино, 2-метилпропиламино или 1,1-диметилэтиламино. Диалкиламино означает, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, ди-(1-метилэтил)амино, ди-(1-метилпропил)амино, ди-2-метилпропиламино, этилметиламино, метилпропиламино. Циклоалкил в общем означает ненасыщенный или насыщенный циклический углеводородный остаток с 5-7 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним атомом галогена или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, предпочтительно фтора. В качестве примеров можно привести циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклогептадиенил. Новые производные фениламидина вышеприведенной общей формулы (I) можно получать по следующим стандартным методам: 1. Сложные имидоэфиры формулы (II)  где R1-R3 и А и В имеют вышеуказанное значение и R предпочтительно означает алкильный остаток с 1-6 атомами углерода или бензил (при желании, однако, специалист может также применять производные других спиртов), подвергают взаимодействию с аммиаком. Реакцию целесообразно осуществляют в среде органического растворителя при температурах между около 0oС и температурой кипения реакционной смеси, предпочтительно между комнатной температурой и около 100oС или же температурой кипения, если она ниже. Пригодными растворителями являются полярные растворители как метанол, этанол, пропанолы. В случае сырья с достаточной кислотостойкостью для проведения реакции можно применять соответствующие имидхлориды кислоты вместо сложных имидоэфиров. Фенол формулы (III)  где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV)  где А имеет вышеуказанное значение и L означает нуклеофугную удаляемую группу, или же Фенол формулы (V)  подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI)  где А, R1, R2, R3 и L имеют вышеуказанное значение. Реакцию осуществляют в среде апротонных растворителей, таких, как, например, диметилсульфоксид, диметилформамид, ацетонитрил, или спиртов, таких, как, например, метанол, этанол или пропанол с добавкой основания (например, карбонатов металла, гидроокисей металла, гидридов металла) при температурах между около 0 и 140oС или температурой кипения реакционной смеси. Фенолы или тиофенолы можно также применять в виде солей, например солей щелочного металла. В качестве нуклеофугной удаляемой группы пригодны, например, галогены, как бром или хлор.  где A, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, подвергают реакции восстановления. Для восстановления амидоксима пригодно каталитическое гидрирование, в частности с использованием никеля Ренея в низшем спирте, например, метаноле. Амидоксим целесообразно растворяют в метаноле при добавке вычисленного количества той кислоты, соль которой желательна в качестве целевого продукта, после чего гидрируют при комнатной температуре при небольшом давлении, например 5 бар, до прекращения поглощения водорода. Сырье можно получать по обычным методам из известных соединений. Так, например, сырье для способа 1 можно получать из соответствующих нитрилов в результате взаимодействия с соляной кислотой через стадию имидхлоридов или же непосредственно в результате взаимодействия, например, со спиртами с 1-6 атомами углерода или бензиловым спиртом в присутствии кислоты, например, соляной кислоты. Кроме того, соединения формулы (II) можно также получать в результате взаимодействия нитрилов с сероводородом в среде растворителей, например, пиридина или диметилформамида, в присутствии основания, как триэтиламина с последующим алкилированием или бензилированием. Исходя из амидов карбоновой кислоты, которые, кстати, соответствуют соединениям формулы (II), соединения формулы (II) можно также получать в результате взаимодействия соли триалкилоксония как, например, тетрафторбората триэтилоксония в среде растворителя, такого, как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, при температурах между 0 и 50oС, предпочтительно при комнатной температуре. Исходные соединения общей формулы (VII) можно также получать с использованием амидоксимов по способу 1 или 2, или же с использованием нитрилов, которые подвергают последующему присоединению. Было найдено, что соединения формулы (I) отличаются многочисленными возможностями терапевтического применения. Следует особо отметить такие области применения, в которых антагонистическое действие на рецепторы лейкотриенов В4 играют определенную роль, например: артрит, астму, хронические закупоривающие заболевания легких, например хронический бронхит, псориаз, язвенный колит, индуцированная нестероидными противовоспалительными средствами гастропатия или энтеропатия, кистозный фиброз, болезнь Альцгеймера, шок, реперфузионные повреждения/ишемии, атеросклероз, рассеянный склероз. С помощью новых соединений можно также лечить болезни или состояния, при которых проход клеток из крови через васкулярный эндотелий в ткань имеет определенное значение (например, метастазирование), или болезни и состояния, при которых комбинация лейкотриенов В4 или другой молекулы (например, 12-оксиэйкозатетраеновая кислота) и рецептора лейкотриенов B4 влияет на пролиферацию клеток (например, миелоцитарный лейкоз). Новые соединения можно также применять в комбинации с другими активными началами, например такими, которые применяются в случае тех же самых показаний, или, например, с противоаллергическими средствами, секретолитическими средствами, Я2-адренергическими средствами, стероидами для ингаляции, противогистаминными средствами и/или антагонистами фактора активации тромбоцитов. Средства можно применять локально, орально, чрезкожно, через нос, парентерально или в виде ингаляции. Терапевтическая или профилактическая доза зависит – кроме от степени действия отдельных соединений и веса тела пациента – от состояния и серьезности болезни. При оральной даче доза составляет 10-500 мг, предпочтительно 20-250 мг. При ингаляции пациенту дают около 0,5-25, предпочтительно около 2-20 мг активного начала. Растворы для ингаляции в общем содержат около 0,5-5% активного начала. Новые соединения можно давать в виде стандартных препаратов, таких, как, например, таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, аэрозоли для ингаляции, мази, суппозитории. Нижеследующие примеры иллюстрируют возможные препараты, включающие производные фениламидина формулы (I) в качестве активного начала. Примеры фармацевтических препаратов 1. Таблетки Состав: активное начало согласно изобретению 20 вес.ч., стеариновая кислота 6 вес.ч., виноградный сахар 474 вес.ч. Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением таблеток весом в 500 мг. При желании можно повышать или уменьшать концентрацию активного начала и, соответственно, повышать или уменьшать количество виноградного сахара. 2. Суппозитории Состав: активное начало согласно изобретению 100 вес.ч., лактоза в виде порошка 45 вес.ч., масло-какао 1555 вес.ч. Компоненты стандартным образом перерабатывают с получением суппозиториев весом в 1,7 г. 3. Порошок для ингаляции Микронизированное активное начало в виде порошка (соединение формулы (I), размер частиц около 0,5-7 мкм) разливают в количестве 5 мг, в случае необходимости с добавкой микронизированной лактозы, в капсулы из твердой желатины. Порошок ингалируют с помощью любого стандартного ингалятора, описанного, например, в заявке DE 3345722. Нижеследующий пример иллюстрирует получение соединений формулы (I) Пример  Амидоксим: Х=парa-C(=NOH)NH2 2,0 г нитрила вышеуказанной формулы (X=пара-CN) смешивают с 40 мл этанола, нагревают с обратным холодильником, после чего к продукту прикапывают смесь 1 г карбоната натрия в 5 мл воды и 1,24 г гидроксиламина в виде гидрохлорида. После нагревания с обратным холодильником в течение 5 часов растворитель отгоняют, остаток перемешивают с 50 мл воды, три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 50 мл, и объединенные органические фазы сушат. После фильтрации сгущают в вакууме и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле марки 60 с применением в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола в соотношении 9:1. Продукт растворяют в этаноле, подкисляют этанольной соляной кислотой и осаждают с помощью диэтилового эфира в качестве гидрохлорида. Образовавшееся масло кристаллизуют этилацетатом. Выход: 2,0 г белых кристаллов. Гидрохлорид 4-[[3-[[4-[1-(4-гидроксифенил)-1- метилэтил]фенокси]метил] фенил]метокси]-бензолкарбоксимидамида (X=пapa-C(=NH)-NH2) 2,0 г амидоксима вышеуказанной формулы (X=пapa-C(=NOH)-NH2) растворяют в 50 мл метанола и гидрируют в присутствии 5 г увлажненного метанолом никеля Ренея с добавкой 1 мл 20%-ного раствора хлористого аммония при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 5 часов. Никель отсасывают и раствор фильтруют на кизельгуре. После сгущения в вакууме остаток перемешивают с 50 мл воды. Кристаллы отсасывают и два раза перекристаллизуют из смеси этанола и диэтилового эфира. Выход: 1,0 г амидинового соединения вышеуказанной формулы (X=пapa-C(=NH)-NH2) в виде гидрохлорида. Т.п.: 234-236oС (соединение 1). Аналогичным образом получают, например, и следующие соединения, приведенные в табл. 1. Активность производных амидина вышеуказанной формулы (I) исследовали в нижеследующих опытах. а) Опыт по связыванию лейкотриена B4 с рецепторами U937 Посредством повышающейся концентрации исследуемого соединения в зависимости от подаваемой дозы ингибируют связывание 3нМ 3H-лейкотриена B4 на живых клетках U937 (дифференцированная человеческая моноцитная клеточная линия с экспримированными естественным путем рецепторами лейкотриена B4) (инкубация при температуре 0oC в течение 2 часов). После отделения несвязавшегося 3H-лейкотриена B4 путем мембранной фильтрации радиоактивность комплекса рецептора лейкотриена B4 определяют путем сцинтилляционного считывания. Связывание (константу торможения Ki) определяют путем итерактивного согласования кривой вытеснения к измеряемым величинам (программа: “Взаимозависимые равновесия масс”, с использованием компьютера Wang). б) Индуцированная лейкотриеном B4 аккумуляция нейтрофилов на ухе мыши. Оценка аккумуляции нейтрофилов путем фотометрического измерения активности миелопероксидазы в коже уха с помощью измерения оптической плотности в минуту (см. Вradley и др.: J. Invest. Dermatol. 78, с. 206, 1982 г.). Повышение по истечении 6 часов после обработки левого уха лейкотриеном B4 (с обеих сторон по 250 нг) по сравнению с правым ухом (2,5 мкл ацетона в качестве растворителя). Дача соединения через рот в 1%-ной тилозе 300, за 30 мин до обработки лейкотриеном B4 определяют дозу ЭД50 в мг/кг. Результаты опытов сведены в табл. 2. Производные фениламидина формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли относятся к категории малоксичных веществ. Формула изобретения
 где А – O-CmH2m-X1-, при этом m означает целое число 2, 3, 4, 5 или 6, или  X1 – кислород, или  X2 – -O-СnН2n-, при этом n означает целое число 1 или 2; Х3 – -СnН2n-O-, при этом n имеет указанное значение; R1 – циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6; R2 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, галоген, O-алкил с 1-6 атомами углерода; R3 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода; R4 – алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН2OН; R5 – водород, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода; R6 – СН2OН, CONR7R8, CH2NR7R8; R7 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода, SО2-алкил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, SO2-фенил; R8 – водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода; Ar1 – незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода; Аr2 – незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при условии, что R1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток, или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 2. Производные фениламидин общей формулы (I) по п. 1, где А – O-CmH2m-X1, при этом m означает целое число 2, или  X1 –  Х2 – -O-CnH2n-, при этом n означает целое число 1 или 2; Х3 – -CnH2n-O-, при этом n имеет указанное значение; R1 – циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6; R2 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода, гидроксил, O-алкил с 1-6 атомами углерода; R3 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода; R4 – алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, СН2ОН; R5 – водород, алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода; R6 – СН2ОН, CONR7R8, CH2NR7R8; R7 – водород, алкил с 1-6 атомами углерода; R8 – водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода; Аr1 – незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при этом исключены незамещенный фенильный остаток и фенильный остаток, однократно замещенный остатком из группы, включающей галоген, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода; Аr2 – незамещенный или, по меньшей мере, однократно замещенный арильный остаток, при условии, что R1 не означает связанный через алкилен с 1-4 атомами углерода незамещенный фенильный остаток, или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 3. Производные фениламидина общей формулы (I), по п. 1 где A –  X2 – -О-CH2-, Х3 – -СН2-О-, R1 – циклоалкил с 5-7 атомами углерода, Ar1, CR4R5Ar2, С(СН3)2R6; R2 – водород, гидроксил, O-алкил с 1-6 атомами углерода; R3 – водород; R4 – трифторметил, СН2ОН; R5 – водород; трифторметил, или R4 и R5 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода, R6 – СН2ОН, CONR7R8, CH2NR7R8, R7 – водород, алкил с 1-6 aтомами углерода, R8 – водород или алкил с 1-6 атомами углерода, или R7 и R8 могут вместе образовывать алкилен с 4-6 атомами углерода, Ar1 – арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода; Ar2 – арильный остаток, незамещенный или, по меньшей мере, одно- или многократно замещенный гидроксилом или гидроксилом и алкилом с 1-6 атомами углерода; или их кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. 4. Производное фениламидина по п. 1, имеющее формулу  или его кислотно-аддитивные соли с фармакологически приемлемыми кислотами. РИСУНКИ
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 12.12.2006
Извещение опубликовано: 20.07.2010 БИ: 20/2010
|
||||||||||||||||||||||||||
