Патент на изобретение №2184115

(54) ТРИГИДРАТ МАГНИЕВОЙ СОЛИ S-ОМЕПРАЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новой форме S-омепразола, который является ингибитором протонного насоса, т. е. эффективен в ингибировании секреции желудочной кислоты и может применяться в качестве противоязвенного средства. Описывается тригидрат магниевой соли S-омепразола. Также раскрыты способы его получения, промежуточный продукт для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, и способ лечения состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте. 7 с. и 8 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл.

Изобретение относится к новой форме (-)-энантиомера 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]бензимидазола, то есть S-омепразола. Более конкретно, оно относится к новой форме магниевой соли S-энантиомера омепразола – тригидрату. Настоящее изобретение также относится к способам получения такой формы магниевой соли S-омепразола и содержащим ее фармацевтическим композициям. Кроме того, настоящее изобретение также относится к промежуточным продуктам, применяемым в этом способе, и их получению.

Предпосылки изобретения и уровень техники
Соединение 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1H-бензимидазол, имеющее родовое наименование омепразол, и его терапевтически приемлемые соли описаны в ЕР 5129. Конкретные щелочные соли омепразола раскрыты в ЕР 124495. Омепразол является ингибитором протонного насоса, то есть он эффективен в ингибировании секреции желудочной кислоты и применяется в качестве противоязвенного средства. В более широком смысле, омепразол можно применять для профилактики и лечения заболеваний, имеющих отношение к желудочной кислоте, у млекопитающих и особенно у человека.

Омепразол является сульфоксидом и хиральным соединением, в котором стереогенным центром является атом серы. Таким образом, омепразол является рацемической смесью двух своих отдельных энантиомеров, R- и S-энантиомера омепразола, называемых здесь R-омепразолом и S-омепразолом. Абсолютные конфигурации этих энантиомеров омепразола определены рентгеновским исследованием N-алкилированного производного (+)-энантиомера в несолевой форме. Оказалось, что (+)-энантиомер несолевой формы и (-)-энантиомер несолевой формы имеют R- и S-конфигурацию соответственно, а также, что (+)-энантиомер магниевой соли и (-)-энатиомер магниевой соли также имеют R- и S-конфигурацию соответственно. Условия для измерения оптического вращения для каждого из этих энантиомеров описаны в WO 94/27988.

Некоторые соли отдельных энантиомеров омепразола и их получение раскрыты в WO 94/27988. Эти соединения имеют улучшенные фармакокинетические и метаболические свойства, которые должны давать улучшенный терапевтический профиль, такой как сниженную степень изменений от индивидуума к индивидууму.

WO 96/02535 раскрывает способ получения отдельных энантиомеров омепразола и их солей, а WO 96/01623 раскрывает подходящие таблетированные лекарственные формы, например, магниевых солей R- и S-омепразола.

Краткое писание рисунков
Фиг. 1 показывает полученную рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограмму тригидрата магниевой соли S-омепразола, получение которого раскрыто в данной заявке.

Фиг. 2 показывает полученную рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограмму калиевой соли S-омепразола, получение и применение которой раскрыто в данной заявке (см. Примеры 2 и 3).

Фиг. 3 показывает полученную рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограмму дигидрата магниевой соли S-омепразола, получение и применение которой раскрыто в данной заявке (см. Пример 5).

Фиг. 4 показывает полученную рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограмму дигидрата магниевой соли S-омепразола, который является полиморфом дигидрата, показанного на фиг. 3 (см. Пример 6). Этот дигидрат магниевой соли S-омепразола получен и может быть использован в получении тригидрата магниевой соли S-омепразола по настоящему изобретению.

Фиг. 5 показывает полученную рентгеноструктурным анализом на порошке дифрактограмму магниевой соли S-омепразола, полученной в соответствии с примером А в WO 96/01623.

Описание изобретения
Удивительным образом было обнаружено, что магниевая соль S-омепразола существует во множестве структурно-различных форм. Задачей настоящего изобретения является создание в сущности чистого тригидрата магниевой соли S-омепразола, ниже называемого здесь “соединением по этому изобретению”. Этот тригидрат можно получать как вполне определенное соединение. Настоящее изобретение также предлагает способ получения тригидрата магниевой соли S-омепразола и способ, позволяющий отличить этот тригидрат магниевой соли S-омепразола от других форм магниевых солей S-омепразола.

Преимущества соединения по этому изобретению состоят в том, что оно более стабильно, чем соответствующие известные соединения магниевых солей, и поэтому оно проще в обращении и хранении. Соединение по этому изобретению также проще характеризовать, потому что оно существует во вполне определенном состоянии. Кроме того, соединение по этому изобретению проще синтезировать воспроизводимым образом и поэтому оно проще в обращении при промышленном производстве.

Тригидрат магниевой соли S-омепразола, получаемый по настоящему изобретению, в сущности свободен от магниевых солей R-омепразола. Тригидрат магниевой соли S-омепразола, получаемый по настоящему изобретению, также в сущности свободен от других форм магниевых солей S-омепразола, таких как соответствующие магниевые соли, известные из уровня техники, и дигидратов, применяемых при получении тригидрата по данному изобретению.

Соединение по этому изобретению характеризуется положениями и интенсивностями главных пиков на дифрактограммах, полученных рентгеноструктурным анализом на порошке, но также может быть охарактеризовано обычной инфракрасной спектроскопией с Фурье-преобоазованием. Эти характеристики не проявляются у какой-либо другой формы магниевой соли S-омепразола и, соответственно, тригидрат магниевой соли омепразола легко отличать от любой другой кристаллической формы магниевой соли S-омепразола, описанной прежде. Соединение по этому изобретению характеризуется тем, что оно является в высокой степени кристаллическим, то есть оно имеет более высокую степень кристалличности, чем любая другая форма магниевой соли S-омепразола, описанная прежде. Выражение “любая другая форма” означает ангидриды, гидраты, сольваты и их полиморфные или аморфные формы, описанные прежде. Примерами любых других форм магниевой соли S-омепразола являются, без ограничения ими, ангидриды, моногидраты, дигидраты, сесквигидраты, тригидраты, алкоголяты, такие как метаноляты и этаноляты, и их полиморфные и аморфные формы.

Соединение по этому изобретению можно также охарактеризовать по его элементарной ячейке.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения тригидрата магниевой соли S-омепразола, при котором:
а) магниевую соль S-омепразола в любой форме, например,полученную в соответствии с процедурой, описанной в Примере А в WO 96/01623, который включен сюда посредством ссылки, обрабатывают водой при подходящей температуре в течение подходящего времени. Под подходящей температурой подразумевают температуру, которая вызывает трансформацию исходного материала в продукт без разложения какого-либо из этих соединений. Примерами подходящих температур являются, без ограничения ими, комнатная температура и выше. Под подходящим временем подразумевают время, которое приводит к высокой степени превращения исходного материала в продукт и без какого-либо разложения каждого из продуктов, то есть приводит к хорошему выходу. Это подходящее время должно варьировать в зависимости от применяемой температуры так, как это известно специалистам. Чем выше температура, тем более короткое время нужно, чтобы получить желаемую степень превращения. Количество воды не является решающим и должно зависеть от применяемых условий получения. После этого тригидрат магниевой соли S-омепразола отделяют от водной взвеси, например, фильтрацией или центрифугированием и после этого сушат до постоянного веса; или
б) окисляют 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-тио] -1Н-бензимидазол окислителем и хиральным комплексом титана, возможно в присутствии основания. Это окисление проводят в органическом растворителе, например толуоле или дихлорметане.

Неочищенный продукт переводят в соответствующую калиевую соль обработкой источником калия, таким как метанольный гидроксид калия или метанольный метилат калия, с последующим выделением образовавшейся соли.

После этого получившуюся калиевую соль S-омепразола переводят в соответствующую магниевую соль обработкой источником магния, таким как сульфат магния в низшем спирте, таком как метанол. Этот раствор, возможно, фильтруют, а осаждение вызывают добавлением нерастворяющей среды, например ацетона. Продукт отфильтровывают и, возможно, промывают водой и обрабатывают далее, как описано в (а) выше. Или же калиевую соль можно обрабатывать источником магния, таким как сульфат магния в воде, и можно применять выделение тригидрата магниевой соли S-омепразола или любую другую принятую методику превращения калиевой соли в соответствующую магниевую соль, что входит в объем настоящего изобретения.

Еще один аспект настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить подходящий промежуточный продукт, применяемый в получении соединения по этому изобретению, а также способ его получения. Обнаружено, что таким подходящим промежуточным продуктом является калиевая соль S-омепразола. Калиевую соль S-омепразола можно также применять к качестве активного компонента фармацевтического препарата для применения в лечении желудочно-кишечных заболеваний.

Соединение по этому изобретению, то есть тригидрат магниевой соли S-омепразола, полученный в соответствии с настоящим изобретением, можно анализировать с помощью рентгеноструктурного анализа на порошке – методики, которая известна сама по себе.

Количество воды в тригидрате магниевой соли S-омепразола определяют термогравиметрическим анализом – методикой, которая известна сама по себе.

Соединение по этому изобретению эффективно в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и его применяют в качестве противоязвенного средства. В более широком смысле его можно применять для профилактики и лечения состояний, имеющих отношение к желудочной кислоте, у млекопитающих и особенно у человека, в том числе, например, рефлюкс-эзофагита, гастрита, дуоденита, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Более того, его можно применять для лечения других желудочно-кишечных расстройств, когда желателен эффект ингибирования желудочной кислоты, например, у пациентов при терапии нестероидными противовоспалительными средствами, у пациентов с неязвенной диспепсией, у пациентов с симптоматической рефлюксивной болезнью желудка и пищевода и у пациентов с гастриномами. Соединение по этому изобретению можно также применять у пациентов в условиях интенсивной терапии, у пациентов с острым кровотечением в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, до и после хирургической операции для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для профилактики и лечения, вызванного стрессом язвообразования. Далее, соединение по этому изобретению можно применять в лечении псориаза, а также в лечении инфекций, которые вызывает Helicobacter, и связанных с ними заболеваний. Соединение по этому изобретению можно также применять для лечения воспалительных состояний у млекопитающих, в том числе человека.

Для того чтобы давать пациенту эффективную лекарственную дозу тригидрата магниевой соли S-омепразола, по настоящему изобретению можно использовать любой подходящий путь введения. Например, можно использовать пероральные или парентеральные препараты и тому подобное. Лекарственные формы включают в себя капсулы, таблетки, дисперсные формы, суспензии и тому подобное.

Далее предложена фармацевтическая композиция, включающая в себя в качестве активного ингредиента тригидрат магниевой соли S-омепразола по настоящему изобретению в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и, возможно, другими терапевтическими ингредиентами. Композиции, включающие в себя другие терапевтические ингредиенты, представляют особый интерес в лечении инфекций, которые вызывает Helicobacter. Это изобретение также предлагает применение тригидрата магниевой соли S-омепразола по этому изобретению в изготовлении лекарства для применения в лечении состояний, имеющих отношение к желудочной кислоте, и способ лечения состояний, имеющих отношение к желудочной кислоте, при котором субъекту, страдающему указанным состоянием, вводят терапевтически эффективное количество тригидрата магниевой соли S-омепразола по настоящему изобретению.

Композиции по этому изобретению включают в себя композиции, которые подходят для перорального или парентерального введения. Самым предпочтительным путем является пероральный. Композиции могут быть удобным образом представлены в виде стандартных лекарственных форм и приготовлены любым известным в фармацевтике способом.

При осуществлении данного изобретения самый подходящий путь введения, а также самая подходящая величина терапевтической дозы тригидрата магниевой соли S-омепразола по этому изобретению должны зависеть в каждом данном случае от природы и тяжести подлежащего лечению заболевания. Доза и частота введения дозы может также варьировать в соответствии с возрастом, массой тела и реакцией отдельного пациента. Для пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона могут быть нужны специальные условия, такие как необходимость в дозах, более высоких, чем для среднего пациента. Для детей и пациентов с заболеваниями печени нужны, как правило, дозы, которые несколько ниже, чем средние. Таким образом, при некоторых состояниях может быть необходимо применять дозы, лежащие вне диапазона, указанного ниже, например, длительное лечение может потребовать более низкие дозы. Такие более высокие и более низкие дозы находятся в объеме настоящего изобретения. Такие суточные дозы могут варьировать между 5 и 300 мг.

В общем, подходящая пероральная лекарственная форма соединения по этому изобретению может охватывать диапазон доз от 5 до 300 мг суммарно в день, вводимых одной единичной дозой или равным образом разделенными дозами. Предпочтительный диапазон доз находится между 10 и 80 мг.

Соединение по этому изобретению можно комбинировать в качестве активного компонента с фармацевтическим носителем в соответствии с принятыми методиками в однородной смеси, такой как пероральные препараты, описанные в WO 96/01623 и ЕР 247983, описание которых включено сюда полностью посредством ссылки.

Также можно применять комбинированные препараты, включающие в себя тригидрат магниевой соли S-омепразола и другие активные ингредиенты. Примеры таких активных ингредиентов включают в себя антибактериальные соединения, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антациды, альгинаты и прокинетические агенты, но не ограничены ими.

Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединения по этому изобретению различными способами, в том числе через новые промежуточные соединения. Эти примеры не предназначены для того, чтобы ограничить объем этого изобретения, как оно описано здесь выше или заявлено ниже.

Примеры
Пример 1
Тригидрат магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола
К влажным кристаллам магниевой соли S-омепразола, полученной в соответствии с приведенным ниже Примером 4, добавляли воду (157 кг). Эту смесь нагревали при перемешивании до 38^oС и оставляли на 3 часа. Кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход: 31,6 кг.

Рентгеноструктурный анализ на порошке (РСАП) проводили на пробе полученных выше кристаллов в соответствии со стандартными способами, которые можно найти, например, в Kitaigorodskiy, A. I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; или Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Этот анализ позволил получить дифрактограмму, приведенную на фиг. 1. На дифрактограмме на фиг. 1 были выбраны главные пики с их позициями и относительными интенсивностями и даны ниже в табл. 1. Относительные интенсивности менее надежны и вместо числовых значений использованы следующие обозначения:
% относительной интенсивности – Обозначение
25-100 – о.с. (очень сильная)
10-25 – с. (сильная)
3-10 – ср. (средняя)
1-3 – cл. (слабая)
<1 – о.cл. (очень слабая)
Некоторые дополнительные очень слабые пики, найденные на дифрактограмме, в табл.1 опущены.

Таблица 1. Позиции и интенсивности главных пиков на РСАП-дифрактограмме тригидрата магниевой соли S-омепразола
Значение показателя d (А) – Относительная интенсивность
2,67 – ср.

2,79 – ср.

3,27 – ср.

3,52 – с.

3,82 – с.

3,96 – о.с.

4,14 – ср.

5,2 – ср.

5,6 – ср.

6,7 – о.с.

6,9 – с.

8,3 – cл.

16,6 – о.с.

Пример 2
Калиевая соль S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил]-1Н-бензимидазола
Нагревали раствор 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -тио]-1Н-бензимидазола (15,4 г; 46,8 ммоль) в толуоле (70 мл) до 50^oС и добавляли воду (0,05 мл; 2,8 моль) и D-(-)-диэтиловый эфир винной кислоты (2,02 г; 9,82 ммоль). Перемешивали эту реакционную смесь в течение 20 минут. Добавляли изопропоксид титана (IV) (1,34 г; 4,68 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 45 минут. Охлаждали эту смесь до 30^oС и добавляли диизопропилэтиламин (0,91 г; 7,01 ммоль) и после этого гидропероксид кумола (9,52 г; 51,89 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при 30^oС в течение 3 часов. Добавляли метанол (40 мл), а затем гидроксид калия (3,05 г; 46,8 ммоль) в метаноле (30 мл). Добавляли затравочные кристаллы и перемешивали реакционную смесь при 35^oС в течение ночи. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали метанолом и толуолом и сушили в вакууме. Выход: 9,74 г (54%).

Пример 3
Калиевая соль S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил]-1Н-бензимидазола
К раствору 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-тио] -1Н-бензимидазола в толуоле (370 мл; 211,5 г/л) с содержанием воды 0,031% мас. добавляли воду (157,6 мкл) с последующим добавлением D-(-)-диэтилового эфира винной кислоты (8,55 мл). Этот раствор нагревали до 50^oС и перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. Добавляли изопропоксид титана (IV) (7,15 мл) и оставляли реакционную смесь при 50^oС на 45 минут. Снижали температуру до 30^oС и добавляли дизопропилэтиламин (6,2 мл). Добавляли гидропероксид кумола с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру в пределах от 28 до 34^oС. Через два часа повышали температуру до 35^oС и добавляли метоксид калия (24,55 г) в метаноле (222 мл). Через 14 часов эту смесь фильтровали и кристаллы промывали смесью метанола с толуолом (240 мл; 1:1) и метанолом (120 мл) и сушили. Выход: 79 г (74%), энантиомерное преобладание: >99,9%.

(с=1%, вода); анализ: калиевая соль S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил]-1Н-бензимидазола составляет 89% (метанол составляет 11%).

1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6, ппм): 2.23 (S, 3Н), 2.24 (S, 3Н), 3.71 (S, 3Н), 3.75 (S, 3Н), 4.40 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.25 (S, 1Н).

Анализ продуктов из Примеров 2 и 3 проводили с применением рентгеноструктурного анализа на порошке, как описано в Примере 1, и получением дифракторграмм, представленных на фиг. 2 и ниже в табл.2. В табл.2 опущены некоторые имеющиеся на дифрактограмме дополнительные очень слабые пики (табл. 2 см. в конце текста).

Пример 4
Магниевая соль S-5-метокси-2-([(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола
К калиевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил]-1Н-бензимидазола (71 кг, содержание метанола = 13%) добавляли метанол (148 кг). К этой смеси при перемешивании добавляли MgS0₄7H₂0 (40 кг). Через 70 минут эту смесь фильтровали и фильтрат промывали метанолом (46 кг). Раствор концентрировали до объема 100 л, добавляли ацетон (253 кг) и оставляли получившуюся смесь на 4 часа. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали ацетоном и водой. Влажные кристаллы немедленно использовали, как описано в Примере 1.

Пример 5
Дигидрат магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола
5,0 г влажного продукта из Примера 4 с содержанием сухого вещества примерно 74% сушили в вакууме при 35^oС в течение ночи с получением 3,58 г (2,68 ммоль) дигидрата магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола, обозначенного как Форма Б.

Этот продукт анализировали с применением рентгеноструктурного анализа на порошке, как описано в Примере 1, в результате анализа получили дифрактограмму, представленную на фиг. 3 и в приведенной ниже табл. 3. В табл.3 опущены некоторые имеющиеся на дифрактограмме дополнительные очень слабые пики.

Таблица 3. Позиции и интенсивности главных пиков на РСАП-дифрактограмме дигидрата магниевой соли S-омепразола, Формы Б
Значение параметра d (A) – Относительная интенсивность
4,19 – ср.

4,45 – ср.

4,68 – ср.

4,79 – с.

4,91 – с.

4,98 – с.

5,1 – ср.

5,4 – с.

5,5 – ср.

5,6 – ср.

5,8 – ср.

6,3 – ср.

6,7 – с.

7,9 – ср.

8,1 – с.

11,0 – ср.

11,8 – ср.

14,9 – о.с.

Превращение дигидрата магниевой соли S-омепразола в тригидрат
В дальнейшем этот материал подвергали обработке до получения тригидрата магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил] -1Н-бензимидазола в соответствии с процедурой, описанной для влажного вещества в Примере 1.

Пример 6
Дигидрат магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола
Метанольный раствор магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил]-1Н-бензимидазола получали, как описано в Примере 4. Такой раствор магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил] -1Н-бензимидазола (1,86 г) в 5 мл метанола концентрировали упариванием, пока не оставалось 1,58 мл метанола. Затем добавляли смесь 1,6 мл воды с 6,32 мл ацетона. Этому раствору давали кристаллизоваться в течение 26 часов при комнатной температуре. Полученные кристаллы отфильтровывали и сушили при 40^oС под пониженным давлением с получением 1,17 г дигидрата магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил] -1Н-бензимидазола, обозначенной как форма А.

Этот продукт анализировали с применением рентгеноструктурного анализа на порошке, как описано в Примере 1, в результате анализа получили дифрактограмму, представленную на фиг. 4 и в приведенной ниже табл. 4. В табл.4 опущены некоторые имеющиеся на дифрактограмме дополнительные очень слабые пики.

Таблица 4. Позиции и интенсивности главных пиков на РСАП-дифрактограмме дигидрата магниевой соли S-омепразола формы А
Значение параметра d (A) – Относительная интенсивность
3,04 – с.

3,14 – с.

3,18 – ср.

4,05 – с.

4,19 – с.

4,32 – ср.

4,54 – с.

4,69 – о.с.

5,2 – с.

5,3 – с.

5,8 – с.

6,2 – о.с.

6,6 – с.

15,5 – о.с.

Пример 7
Тригидрат магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола
22,0 г (29,1 ммоль) калиевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола растворяли в 40 мл воды. В этот раствор добавляли затравку 0,11 г (0,1 моль) тригидрата магниевой соли S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил] -1Н-бензимидазола. В пределах 3-часового периода добавляли 22 мл (69,6 ммоль) MgSO₄ (водного). Взвесь отфильтровывали, осадок отмучивали в воде в течение примерно 30 минут и кристаллы отфильтровывали и сушили (35^oС, в вакууме).

Выход: 9,15 г (11,6 ммоль; 80%). Чистота вещества по ВЭЖХ: 99,8% площади пиков; содержание магния: 3,40% мас.; энантиомерное преобладание: 99,8%.

Этот продукт анализировали с помощью рентгеноструктурного анализа на порошке, и результат соответствует фиг. 1 и табл. 1.

Ссылочный пример А
Магниевая соль S-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола
(Использован способ, соответствующий способу, описанному в Примере А в WO 96/01623).

Растворяли магний (0,11 г; 4,5 ммоль) в воде и проводили реакцию с метанолом (50 мл) при 40^oС в присутствии каталитического количества хлорида метилена. Эту реакцию проводили под азотом и заканчивали через пять часов. К раствору метоксида магния при комнатной температуре добавляли смесь двух энантиомеров [90% (-)-изомера и 10% (+)-изомера] 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -сульфинил] -1Н-бензимидазола (2,84 г; 8,2 ммоль). Перемешивали эту смесь 12 часов, после чего добавляли небольшое количество воды (0,1 мл), чтобы осадить неорганические соли магния. Через 30 минут перемешивания отфильтровывали эти неорганические соли и концентрировали раствор на роторном испарителе. Теперь остаток представлял собой концентрированный метанольный раствор смеси энантиомеров (то есть, указанного в заглавии соединения, загрязненного (+)-изомером) с оптической чистотой (энантиомерным преобладанием, ) 80%. Разбавляли эту смесь ацетоном (100 мл) и после перемешивания при комнатной температуры в течение 15 минут получали белый осадок. Дополнительное перемешивание в течение 15 минут и после этого фильтрация дали 1,3 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Хиральный анализ кристаллов и маточной жидкости проводили хроматографией на аналитической хиральной колонке. Было найдено, что оптическая чистота кристаллов и маточной жидкости равна 98,4 и 64,4% соответственно. Таким образом, оптическая чистота () была увеличена от 80 до 98,4% просто кристаллизацией магниевой соли из смеси ацетона с метанолом. Продукт был кристаллическим, как показал рентгеноструктурный анализ на порошке, а содержание магния было 3,44%, как показала атомно-абсорбционная спектроскопия. []²⁰_D= 131,5 ^{(c=0,5%, метанол).}

Этот продукт анализировали с применением рентгеноструктурного анализа на порошке, как описано в Примере 1, в результате анализа получили дифрактограмму, представленную на фиг. 5 и в приведенной ниже табл. 4. В табл.5 опущены некоторые имеющиеся на дифрактограмме дополнительные очень слабые пики.

Таблица 5. Позиции и интенсивности главных пиков на РСАП-дифрактограме, показанной на Фигуре 5
Значение параметра d(A) – Относительная интенсивность
2,90 – с.

3,41 – с.

3,90 – с.

4,13 – с.

4,79 – о.с.

5,00 – о.с.

5,4 – о.с.

5,7 – с.

6,3 – с.

6,8 – с.

7,8 – с.

8,4 – о.с.

10,8 – с.

12,2 – с.

15,1 – о.с.

Исследование стабильности тригидрата магниевой соли S-омепразола, заявленного в заявке 99128072, по сравнению с магниевой солью S-омепразола, раскрытой в D1 (WO 96/01623)
Тригидрат магниевой соли S-омепразола (соединение по изобретению) сравнивали с известной из уровня техники магниевой солью S-омепразола, которая получена согласно Примеру А, приведенному в WO 96/01623 (D1).

Соединение сравнения 1 было получено, как описано в Примере А, приведенном в документе D1.

Соединение сравнения 2 тоже получали согласно Примеру А, приведенному в D1, за исключением того, что в синтезе в качестве исходного вещества использовали энантиомерно-чистый S-омепразол, а не смесь 9:1 S-омепразола и R-омепразола, которую использовали в указанном примере А.

Образцы хранили в условиях ускоренного режима испытаний в открытых чашках Петри в течение вплоть до 4 недель при 50^oС и в атмосфере помещения при 40^oС/относительная влажность 75%.

Приведенные в табл. 6 (табл. 6 см. в конце текста) результаты показывают, что стабильность соединения по изобретению, выраженная в виде общего количества родственных веществ, превосходит стабильность обоих соединений сравнения 1 и 2.

Формула изобретения

1. Тригидрат магниевой соли S-омепразола.

2. Тригидрат магниевой соли S-омепразола по п. 1, характеризующийся тем, что он является в высокой степени кристаллическим.

3. Тригидрат магниевой соли S-омепразола по п. 1, характеризующийся тем, что он является стабильным, и характеризующийся следующими главными пиками на диффрактограмме, полученной при рентгеноструктурном анализе на порошке.

Значение показателя d(A) – Относительная интенсивность
2,67 – ср.

2,79 – ср.

3,27 – ср.

3,52 – с.

3,82 – с.

3,96 – о. с.

4,14 – ср.

5,2 – ср.

5,6 – ср.

6,7 – о. с.

6,9 – с.

8,3 – cл.

16,6 – о. с.

4. Способ получения тригидрата магниевой соли S-омепразола по любому из пп. 1-3, при котором магниевую соль S-омепразола любой другой формы обрабатывают водой.

5. Способ получения тригидрата магниевой соли S-омепразола по любому из пп. 1-3, включающий в себя следующие стадии, на которых: а) смешивают калиевую соль S-омепразола с органическим растворителем, б) превращают калиевую соль S-омепразола в соответствующую магниевую соль S-омепразола обработкой указанной калиевой соли источником магния, в) осаждают магниевую соль S-омепразола добавлением ацетона, г) выделяют полученную магниевую соль S-омепразола, д) обрабатывают полученную магниевую соль S-омепразола водой и е) полученный таким образом тригидрат магниевой соли S-омепразола выделяют и сушат.

6. Способ по п. 5, при котором указанным органическим растворителем, применяемым на стадии (а), является метанол.

7. Способ получения тригидрата магниевой соли S-омепразола по любому из пп. 1-3, при котором превращают калиевую соль S-омепразола в соответствующую магниевую соль S-омепразола обработкой указанной калиевой соли источником магния в воде.

8. Способ по любому из пп. 5-7, при котором указанным источником магния является сульфат магния.

9. Способ получения калиевой соли S-омепразола для применения по любому из пп. 5-8, включающий в себя следующие стадии, на которых: а) окисляют 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] -тио] -1Н-бензимидазол до S-омепразола в органическом растворителе, б) превращают S-омепразол в соответствующую калиевую соль S-омепразола обработкой указанного S-омепразола источником калия, в) выделяют полученную таким образом калиевую соль S-омепразола.

10. Способ по п. 9, при котором указанным органическим растворителем, применяемым на стадии (а), является толуол.

11. Способ по любому из пп. 9-10, при котором указанным источником калия, применяемым на стадии (б), является метанольный метоксид калия или метанольный гидроксид калия.

12. Калиевая соль S-омепразола, полученная по п. 9, характеризующаяся следующими пиками на дифрактограмме, полученной при рентгеноструктурном анализе на порошке (см. графическую часть).

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, включающая в себя тригидрат магниевой соли S-омепразола по любому из пп. 1-3 в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

14. Тригидрат магниевой соли S-омепразола по любому из пп. 1-3 для использования в изготовлении лекарства для применения в лечении состояний, имеющих отношение к желудочной кислоте.

15. Способ лечения состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте, при котором страдающему указанным состоянием субъекту вводят терапевтически эффективное количество тригидрата магниевой соли S-омепразола по любому из пп. 1-3.

РИСУНКИ