Патент на изобретение №2183114

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ОБЕЗБОЛИВАНИЯ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ “ПОЛИАНЕСТЕТИК”

(57) Реферат:

Изобретение может быть использовано при полостных глазных операциях, для пролонгированной внутрикамерной анестезии и обезболивания при снятии швов, непроникающей глубокой склерэктомии, диагностических манипуляциях на переднем сегменте глаза и др. Композиция содержит, мас.%: местные анестетики короткого действия – 0,01-5,0, местные анестетики длительного действия – 0,01-5,0, буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное. Композиция может дополнительно содержать гепарин, мидриатик, адреномиметик, карнозин, стероидные и нестероидные противовоспалительные вещества, антигеморрагические и гемостатические средства в указанных количествах. Изобретение позволяет достигнуть эффективного и пролонгированного обезболивания на протяжении всех хирургической (диагностической) процедуры и в раннем послеоперационном периоде. 9 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при полостных глазных операциях (в том числе экстракции (факоэмульсификации) катаракты с имплантацией ИОЛ) для пролонгированной внутрикамерной анестезии и для пролонгированного обезболивания при непроникающих хирургических и диагностических манипуляциях на переднем сегменте глаза (снятие швов, пневмовазопексия, радиальная кератотомия, ламеллярная и интерламеллярная кератопластика, непроникающая глубокая склерэктомия и т.п., а также гониоскопии, бинокулярной офтальмоскопии при выраженном роговичном синдроме;.

Известен лекарственный препарат – местный анестетик для внутрикамерного обезболивания при проведении экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ (Koch Р. S. Anterior chamber irrigation with unpreserved lidocaine 1% for anesthesia during cataract surgery. J Cataract Refractive Surg 1997; 23: 551-554). Во время операции в переднюю камеру глаза вводится водный раствор лидокаина 1% без консерванта в количестве 0,25-0,5 мл. При этом пара- и ретробульбарная инъекция анестетика не проводится.

Недостатком применения местного анестетика в предложенном виде является то, что на определенных этапах операции, когда происходит значительное прохождение ирригационного раствора через камеру глаза (гидродиссекция, аспирация и ирригация во время факоэмульсификации и вымывания хрусталиковых масс), анестетик вымывается из глаза, при этом пациент начинает ощущать боль. Часто это требует повторного введения лидокаина.

Задачей предлагаемого изобретения является достижение эффективного и пролонгированного обезболивания на протяжении всей хирургической (диагностической) процедуры и в раннем послеоперационном периоде.

Техническим результатом является снижение количества осложнений во время хирургических операций и диагностических процедур, а также повышение уровня комфортности и обезболивания пациента в течение всей операции или процедуры и в раннем послеоперационном периоде.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция для пролонгированного обезболивания в офтальмологии “Полианестетик” согласно изобретению дополнительно содержит буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6, а в качестве местного анестетика используют смесь местных анестетиков короткого и длительного действия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
местные анестетики короткого действия – 0,01-5,0
местные анестетики длительного действия – 0,0-1-5,0
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит вискоэластик в концентрации 50,0 – 99,0%.

Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит гепарин в концентрации 5 – 500 ед/мл.

Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит мидриатик в концентрации 0,005 – 10,0%.

Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит адреномиметик в концентрации 0,001 – 1,0%.

Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит карнозин в концентрации 0,01 – 2,0%.

Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит стероидные противовоспалительные вещества в концентрации от 0,1 до 500 мг/мл.

Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит нестероидные противовоспалительные вещества в концентрации 0,001-2%.

Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит вещества, угнетающие продукцию внутриглазной жидкости в концентрации 0,001-1,0%.

Одним из вариантов изобретения является тот, в котором фармацевтическая композиция “Полианестетик” дополнительно содержит антигеморрагические и гемостатические средства в концентрации 0,001 – 10,0%.

Преимуществом заявленной фармацевтической композиции для пролонгированного обезболивания в офтальмологии “Полианестетик” является то, что в передней камере глаза или в конъюнктивальной полости оказываются сразу два местных анестетика, чье обезболивающее действие складывается. Местный анестетик короткого действия вызывает быстрое обезболивание, но легко и быстро вымывается из тканей. Обезболивание местным анестетиком длительного действия развивается более медленно, но на длительное время. Кроме этого, анестетики в смеси потенциируют действие друг друга. Фармацевтическая композиция для пролонгированного обезболивания в офтальмологии “Полианестетик” содержит вещества согласно вариантам изобретения, способствующие более эффективному взаимодействию анестетиков с тканями.

В качестве местных анестетиков короткого действия могут быть использованы лидокаин (ксилокаин), тетракаин и другие лекарственные препараты из группы местных анестетиков или их сочетания. В качестве местных анестетиков длительного действия могут быть использованы бупивакаин (маркаин) и другие лекарственные препараты из группы местных анестетиков или их сочетания.

Концентрация местных анестетиков короткого действия в мас.%: 0,01-5,0 обусловлена тем, что более низкая концентрация не оказывает обезболивающего действия, а более высокая повреждает ткани глаза.

Концентрация местных анестетиков длительного действия в мас.%: 0,01-5,0 обусловлена тем, что более низкая концентрация не оказывает обезболивающего действия, а более высокая повреждает ткани глаза.

В случаях, когда для успешного проведения оперции или диагностической процедуры необходимо постепенное, на протяжении всего времени манипуляции выделение местных анестетиков в окружаюшую среду, в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют вискоэластик.

Вискоэластики – это вязкие растворы различных субстанций: производные метилцеллюлозы – Occucoat (Eye World, V. 2, N 3, р.62, 1997), Визитон 1 (патент РФ N 2114587), гиалуронат натрия – Provisc, Healon (J Cataract Refract Surg 1998; 24: 1130-1135), хондроитин-сульфат натрия – Viscoat (J Cataract Refract Surg 1998; 24: 678-683). Основная цель использования вискоэластиков – защита эндотелия роговицы от травмы во время операции. Вискоэластик является вязким раствором и поэтому выделение растворенных в нем местных анестетиков в окружающую среду происходит постепенно, на протяжении достаточно длительного времени, т.к. используемый объем 0,1-1,0 мл находится в передней камере глаза и в конъюнктивальной полости на протяжении всей манипуляции. Это приводит к тому, что анестетики гораздо медленнее вымываются из тканей глаза и поэтому при меньшем количестве анестетиков достигается эффективное и продолжительное обезболивание.

Концентрация вискоэластика от 50,0 – 99,0% выбирается в зависимости от того, какая вязкость раствора предложенной фармацевтической композиции “Полианестетик” требуется в каждой конкретной ситуации.

В случаях, когда операция проходит на глазу с осложненным заболеванием, с высоким риском образования экссудата, в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют гепарин.

Гепарин – это протеогликан, обладающий антиэкссудативным действием. Концентрацию гепарина подбирали экспериментально. С этой целью в переднюю камеру глаза кроликов породы Шиншилла вводили заявленную фармацевтическую композицию с различным содержанием гепарина. Биомикроскопическое наблюдение через сутки после введения показало, что при концентрации гепарина менее 5 ед/мл наблюдается незначительная экссудативная реакция в передней камере. При концентрации гепарина от 5 ед/мл до 500 ед/мл глаза оставались спокойными, оптические среды глаза прозрачными, отек роговицы отсутствует. При концентрации гепарина выше 500 ед/мл наблюдается слабо выраженная кровоточивость.

В случаях, когда для успешного проведения операции (экстракции катаракты) необходимо расширить зрачок, в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют мидриатик.

В качестве мидриатика могут быть использованы адреналин, мезатон, атропин, фенилэфрин, циклопентолат и другие лекарственные препараты из группы адреномиметиков и холинолитиков.

Концентрация мидриатика от 0,005 до 10,0% при операциях глаза обусловлены тем, что более низкая концентрация не вызывает расширения зрачка, а более высокая повреждает ткани глаза.

В случаях, когда операция проходит на глазу с высоким риском геморрагических осложнений, или в случаях необходимости ограничить всасывание анестетиков в кровеносное русло в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют адреномиметик.

Адреномиметики – группа лекарственных препаратов, оказывающих стимулирующее действие на адренорецепторы. К ним относятся адреналин, норадреналин, изадрин, эффедрин, тирамин и др. Взаимодействуя с тканями глаза, они вызывают сужение сосудов, что приводит к уменьшению циркуляции крови, а следовательно, к снижению вымывания анестетиков из ткани и удлинению их действия. Кроме этого адреномиметики оказывают хороший гемостатический эффект при травме сосудов.

Концентрация адреномиметика от 0,001 до 1,0% при операциях глаза обусловлены тем, что более низкая концентрация не оказывает стимулирующее действие на адренорецепторы, а более высокая повреждает ткани глаза.

В случаях, когда операция сопровождается повышенным повреждением тканей глаза, в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют карнозин.

Карнозин – гистидинсодержащий дипептид, естественный продукт обмена. Является природным антиоксидантом, протектором водной оболочки и липидной фазы биологических мембран, стабилизатором белковых структур. Границы концентрации карнозина определяли экспериментально. С этой целью кроликам породы Шиншилла замещали влагу передней камеры заявленной фармацевтической композицией. При концентрации карнозина от 0,01% до 2,0% биомикроскопически через сутки после введения отек роговицы отсутствовал, потеря эндотелиальных клеток составила не более 4% от исходного числа. При концентрации карнозина меньше 0,01% потеря эндотелиальных клеток составляла 7%. При концентрации карнозина более 2,0% в некоторых случаях через 15 минут после введения наблюдали сужение зрачка, то есть нежелательную побочную реакцию.

В случаях, когда операция производится длительно и затрагивает большой объем глаза, в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют стероидные противовоспалительные вещества.

Концентрация стероидных противовоспалительных веществ (преднизолон, дексазон, дексаметазон, бетаметазон и др.) от 0,1 до 500 мг/мл обусловлены тем, что более низкая концентрация оказывает недостаточное противовоспалительное действие, а более высокая повреждает ткани глаза.

В случаях, когда операция производится длительно, травматично и сопровождается болезненностью, в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют нестероидные противовоспалительные вещества.

Концентрация нестероидных противовоспалительных веществ от (диклофенак, флюрбипрофен и др.) от 0,001 – 2,0% обусловлены тем, что более низкая концентрация оказывает недостаточное противовоспалительное действие, а более высокая повреждает ткани глаза.

В случаях, когда операция проводится на глазах с тенденцией к повышению внутриглазного давления (как правило глаукома), в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют вещества, угнетающие продукцию внутриглазной жидкости, т.е. снижающие внутриглазное давление.

В качестве веществ, угнетающих продукцию внутриглазной жидкости, фармацевтическая композиция может содержать тимолол, бетаксалол, клофеллин, апроклонидин и др.

Концентрация веществ, угнетающих продукцию внутриглазной жидкости, 0,001-1,0% обусловлена тем, что более низкая концентрация оказывает недостаточное гипотензивное действие, а более высокая повреждает ткани глаза.

В случаях, когда операция проводится на глазах с пониженной свертываемостью крови и повышенным риском кровотечений, в предложенную фармацевтическую композицию “Полианестетик” добавляют антигеморрагические и гемостатические средства в концентрации 0,001-10,0%.

В качестве антигеморрагических и гемостатических средств фармацевтическая композиция может содержать аминокапроновую кислоту, хлорид и глюконат кальция, фибриноген, тромбин и др.

Концентрация антигеморрагических и гемостатических средств 0,001-10,0% обусловлены тем, что более низкая концентрация оказывает недостаточное антигеморрагическое и гемостатическое действие, а более высокая повреждает ткани глаза.

Таким образом, предложенная фармацевтическая композиция для пролонгированного обезболивания в офтальмологии “Полианестетик” является комплексным препаратом, обладающим продолжительным обезболивающим действием, протекторными свойствами по отношению к эндотелию роговицы и другим внутренним структурам глаза, а также противовоспалительным, антиэкссудативным, гемостатическим и гипотензивным эффектом.

Фармацевтическая композиция для пролонгированного обезболивания в офтальмологии “Полианестетик” может использоваться при проведении полостных глазных операций (экстракции [факоэмульсификации] катаракты с имплантацией ИОЛ, витрэктомии, сквозной кератопластики и др. операциях), и вводится интраоперационно в переднюю камеру глаза. По окончании операции она вымывается ирригационным раствором. Фармацевтическая композиция для пролонгированного обезболивания “Полианестетик” может использоваться при непроникающих хирургических и диагностических манипуляциях на переднем сегменте глаза (снятие швов, пневмовазопексия, радиальная кератотомия, ламеллярная и интерламеллярная кератопластика, непроникающая глубокая склерэктомия и т.п., а также гониоскопии, бинокулярной офтальмоскопии при выраженном роговичном синдроме). Для этого она наносится на роговицу или закапывается в конъюнктивальную полость глаза.

Фармацевтическую композицию “Полианестетик” получают следующим образом. Смесь местных анестетиков короткого и длительного действия растворяют в буферном изотоническом растворе с рН 6,8-7,6, центрифугируют для удаления нерастворимой фракции, декантируют. Раствор фильтруют. Далее согласно изобретению в фармацевтическую композицию дополнительно может быть введен вискоэластик, гепарин, мидриатик, адреномиметик, карнозин, стероидные или нестероидные противовоспалительные препараты, вещество, угнетающее продукцию внутриглазной жидкости, и препарат из группы антигеморрагических и гемостатических средств или их необходимые сочетания. Гепарин не применяют в одном растворе с препаратами из группы антигеморрагических и гемостатических средств. Раствор перемешивают, вторично фильтруют в стерильных условиях и наполняют флаконы или шприцы.

Примеры
ПРИМЕР 1: Пациент В. 35 лет с диагнозом левый глаз: травматическая отслойка сетчатки, миопия средней степени, выраженная светобоязнь. Перед бинокулярной офтальмоскопией ему было произведено обезболивание предложенной фармацевтической композицией “Полианестетик”. При этом на роговицу пациента была нанесена фармацевтическая композиция в количестве 0,2 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
тетракаин – 0,5
бупивакаин – 0,75
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
Во время обследования пациент значительного дискомфорта от яркого света не ощущал, что позволило произвести ему тщательную офтальмоскопию.

ПРИМЕР 2: Пациентка А. 45 лет с диагнозом левый глаз: незрелая осложненная катаракта, миопия средней степени, рубеоз края зрачка, диабетическая ретинопатия. Общее состояние осложнено инсулинозависимым сахарным диабетом. За 30 минут до операции в конъюнктивальную полость глаза закапывалась фармацевтическая композиция “Полианестетик” в количестве 0,1 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
лидокаин – 2,0
бупивакаин – 0,75
вискоэластик – 60,0
мезатон – 10,0
аминокапроновая кислота – 10,0
адреналин – 1,0
диклофенак – 2,0
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
Во время операции факоэмульсификация катаракты с имплантацией ИОЛ пациентке дополнительно произведено обезболивание предложенной фармацевтической композицией “Полианестетик” путем введения в переднюю камеру глаза в количестве 0,5 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
лидокаин – 0,01
бупивакаин – 0,1
вискоэластик – 99,0
мезатон – 0,005
адреналин – 0,001
карнозин – 2,0
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
К моменту проведения операции было достигнуто хорошее поверхностное обезболивание и мидриаз до 6 мм. Во время операции пациент боли или болезненности не ощущал. Из новообразованных сосудов радужки при манипуляциях с ядром хрусталика появилось кровотечение, которое быстро остановилось. Послеоперационный период прошел без выраженной воспалительной реакции, без гифемы и других осложнений. Потеря эндотелиальных клеток не превысила 8% в сроки наблюдения до 12-ти месяцев после операции.

ПРИМЕР 3: Пациент К. 25 лет с диагнозом правый глаз: незрелая врожденная заднекапсулярная катаракта. За 30 минут до операции в конъюнктивальную полость глаза закапывалась фармацевтическая композиция “Полианестетик” в количестве 0,05 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
тетракаин – 1,0
бупивакаин – 5,0
вискоэластик – 50,0
мезатон – 8,0
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
Затем во время операции в переднюю камеру глаза дополнительно вводилась фармацевтическая композиция “Полианестетик” в количестве 1,0 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
лидокаин – 0,1
бупивакаин – 0,1
гепарин, ед/мл – 5
вискоэластик – 89,0
дексазон, мг/мл – 0,1
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
К моменту проведения операции было достигнуто хорошее поверхностное обезболивание и мидриаз до 9 мм. Во время операции пациент боли или болезненности не ощущал. Послеоперационный период прошел без выраженной воспалительной реакции и других осложнений. Потеря эндотелиальных клеток не превысила 6% в сроки наблюдения до 12-ти месяцев после операции.

ПРИМЕР 4: Пациент Д. 73-х лет с диагнозом правый глаз: зрелая осложненная катаракта. Во время операции экстракапсулярной экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ пациенту произведено обезболивание предложенной фармацевтической композицией “Полианестетик”. За 30 минут до операции в конъюнктивальную полость глаза закапывалась фармацевтическая композиция в количестве 0,1 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
лидокаин – 5,0
бупивакаин – 0,75
вискоэластик – 50,0
мезатон – 10,0
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
Затем во время операции в переднюю камеру глаза дополнительно вводилась фармацевтическая композиция “Полианестетик” в количестве 0,5 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
лидокаин – 0,2
бупивакаин – 0,01
гепарин, ед/мл – 500
вискоэластик – 70,0
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
К моменту проведения операции было достигнуто хорошее поверхностное обезболивание и мидриаз до 8 мм. Во время операции пациент боли или болезненности не ощущал. Послеоперационный период прошел без выраженной воспалительной реакции и других осложнений. Потеря эндотелиальных клеток не превысила 6% в сроки наблюдения до 12-ти месяцев после операции.

ПРИМЕР 5: Пациент Н. 67 лет с диагнозом: правый глаз узкоугольная некомпенсированная глаукома. Перед гониоскопией на контактную поверхность гониоскопа и в конъюнктивальную полость нанесена предложенная фармацевтическая композиция для обезболивания “Полианестетик” в количестве 0,3 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
тетракаин – 0,5
бупивакаин – 0,75
гепарин, ед/мл – 500
вискоэластик – 65,0
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
Во время обследования пациент значительного дискомфорта от яркого света и контакта с гониоскопом не ощущал, что позволило произвести ему тщательную гониоскопию, а затем лазерную иридэктомию. Роговица при этом была не повреждена.

ПРИМЕР 6: Пациент М. 29-ти лет с диагнозом левый глаз: кератоконус III степени. Во время операции сквозная кератопластика, пациенту произведено обезболивание предложенной фармацевтической композицией. При этом в переднюю камеру глаза вводилась фармацевтическая композиция “Полианестетик” в количестве 0,3 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
лидокаин – 0,1
бупивакаин – 0,1
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
Во время операции пациент боли или болезненности не ощущал. Послеоперационный период прошел без осложнений. В сроки наблюдения до 1 года после операции трансплантат роговицы оставался прозрачным.

ПРИМЕР 7: Пациент Ф. 73-х лет с диагнозом правый глаз: зрелая набухающая катаракта, вторичная I ab глаукома. За 30 минут до операции в конъюнктивальную полость глаза закапывалась фармацевтическая композиция “Полианестетик” в количестве 0,1 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
лидокаин – 2,0
бупивакаин – 0,75
вискоэластик – 65,0
тимолол – 1,0
дексазон, мг/мл – 500,0
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
Затем во время операции в переднюю камеру глаза дополнительно вводилась фармацевтическая композиция “Полианестетик” в количестве 0,5 мл при следующем соотношении компонентов, мас.%:
лидокаин – 0,2
бупивакаин – 0,1
вискоэластик – 99,0
клофеллин – 0,001
диклофенак – 0,001
карнозин – 0,01
аминокапроновая кислота – 0,001
буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – остальное
К моменту проведения операции было достигнуто хорошее поверхностное обезболивание и нормальное внутриглазное давление. Во время операции пациент боли или болезненности не ощущал. Послеоперационный период прошел без выраженной воспалительной реакции и других осложнений. Потеря эндотелиальных клеток не превысила 12% в сроки наблюдения до 12-ти месяцев после операции.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для обезболивания в офтальмологии, включающая местный анестетик, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6, а в качестве местного анестетика используют смесь местных анестетиков короткого и длительного действия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Местные анестетики короткого действия – 0,01-5,0
Местные анестетики длительного действия – 0,01-5,0
Буферный изотонический раствор с рН 6,8-7,6 – Остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вискоэластик в концентрации 50,0-99,0%.

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит гепарин в концентрации 5-500 ед/мл.

4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит мидриатик в концентрации 0,005-10,0%.

5. Фармацевтическая композиция по пп.1-4, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит адреномиметик в концентрации 0,001-1,0%.

6. Фармацевтическая композиция по пп.1-5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит карнозин в концентрации 0,01-2,0%.

7. Фармацевтическая композиция по пп.1-6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит стероидные противовоспалительные вещества в концентрации от 0,1 до 500 мг/мл.

8. Фармацевтическая композиция по пп.1-7, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит нестероидные противовоспалительные вещества в концентрации 0,001-2%.

9. Фармацевтическая композиция по пп.1-8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещества, угнетающие продукцию внутриглазной жидкости, в концентрации 0,001-1,0%.

10. Фармацевтическая композиция по пп.1, 2 и 4-9, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антигеморрагические и гемостатические средства в концентрации 0,001-10,0%.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 12.05.2004

Извещение опубликовано: 10.03.2005 БИ: 07/2005