Патент на изобретение №2183110

(54) МЕДИКАМЕНТОЗНЫЙ КОНТЕЙНЕР ИЗ ЛИНЕЙНОГО ОЛЕФИНОВОГО ПОЛИМЕРА ДЛЯ ХРАНЕНИЯ ЖИДКОГО МЕДИКАМЕНТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медикаментозному контейнеру для хранения жидкого медикамента, такого как инсулин, содержащему дальний и ближний концы и стенку, причем, по меньшей мере, две противоположные части стенки выполнены из полимерного материала. Толщина полимерных частей стенки составляет 0,3 – 3 мм, а светопропускание через полимерные части стенки при 400 нм составляет не менее 25%. Полимерные части стенки выполнены из материала, содержащего не менее 70 мас.% линейного, возможно разветвленного полиолефинового материала, причем олефиновый мономер выбирают из этилена, пропилена, бутилена или их смеси. Материал имеет кристалличность выше 35%. Контейнер из полимерного материала является по существу инертным по отношению к лекарственному препарату и, кроме того, прозрачным, в результате чего можно визуально контролировать содержимое контейнера, чтобы гарантировать, что лекарственный препарат не кристаллизовался и не полимеризовался. Кроме того, стенки контейнера обеспечивают хороший барьер для консервантов (метакрезол-фенол-бензиловый спирт) и для воды соответственно. Изобретение обеспечивает хороший барьер для метакрезола, бензилового спирта и воды, длительное хранение препарата в контейнере и удобство пользования. 2 с. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к медикаментозному контейнеру для хранения жидкого медикамента, применению такого медикаментозного контейнера и к медикаментозному контейнеру, по меньшей мере частично заполненному медикаментом.

Традиционно медикаментозные контейнеры для хранения жидких медикаментов выполняют из стекла. Для некоторых медикаментов, таких как лекарственные препараты для перорального введения, также используют контейнеры из непрозрачных полиэтиленов или полиэфиров. Такой полимерный контейнер, выполненный из полиэфира полигликолевой кислоты и терефталевого полиэфира, описан, например, в патенте США 4.565.851. Этот контейнер обеспечивает очень хороший барьер для кислорода и других газов, но он не обеспечивает достаточных барьерных свойств по отношению к консервантам и воде.

Лекарственные препараты, такие как инсулин или гормон роста, поставляют в небольших контейнерах или ампулах. Такие ампулы обычно содержат от 1,5 до 10 мл готового к применению лекарственного препарата. Эти ампулы хранятся на складе при больнице или аптеке, а также у использователя. Это значит, что срок их годности должен быть достаточно большим. Водные растворы или суспензии лекарственных препаратов, таких как инсулин или гормоны роста, обычно снабжают консервантом, таким как фенол, и/или бензиловый спирт, и/или метакрезол. Введение консервантов является необходимым, поскольку стерилизация препаратов невозможна из-за чувствительности медикаментов, содержащих протеины, пептиды и/или последовательности оснований ДНК. Медикаменты в контейнерах, содержащих более одной дозы, например, для использования в пен-системах (ручка-шприц), имеют высокую степень риска загрязнения. Поэтому консерванты являются основными ингредиентами таких лекарственных препаратов, в частности лекарственных препаратов для парентерального введения. Фенол, бензиловый спирт и метакрезол могут использоваться в небольших количествах в парентеральных лекарственных препаратах, например, для внутривенного введения. Водные растворы или суспензии лекарственных препаратов, содержащие консервант, могут храниться в стеклянных контейнерах до 2-х лет.

В статье T.J. McCarthy “Interaction between aqueous preservative solutions and their plastic containers” Pharm. Weekblad, 107(1972) описывается влияние хранения некоторых водных растворов консервантов в контейнерах из полипропилена (ПП), окрашенного белым перламутровым пигментом, и поливинилхлорида (ПВХ), соответственно, в частности, на потери консервантов из растворов. В этой статье не обсуждается хранение водных растворов консервантов в прозрачных контейнерах. Кроме того, выводом данной статьи является то, что большие количества некоторых видов консервантов теряются из растворов, хранившихся в ПП. Похоже, однако, что ПВХ обеспечивает хороший барьер для консервантов. Однако вследствие содержания хлора ПВХ не пригоден для применения благодаря загрязнению окружающей среды.

В ЕР-А-0622410 описано медицинское изделие, полученное из смеси синдиотактического полипропилена и изотактического полипропилена с получением смеси, имеющей “исключительную прозрачность”. Улучшенное светопропускание полипропилена достигается путем снижения кристаллизации полимера, а поэтому снижения его мутности. ЕР-А-0622410, однако, не указывает конкретных значений кристаллизации и не касается улучшения барьерных свойств.

ЕР 564206 относится к медицинским контейнерам, имеющим многослойную структуру, содержащую линейный полиолефиновый материал и кристаллический полиолефин, выбранный из пропилена или бутена-I. Материал содержит аморфный некристаллический атактический полипропилен для снижения кристалличности и при этом повышения мягкости материала. Данное изобретение не относится к барьерным свойствам материала.

Tarr et al, в статье “Stability and sterility of biosynthetic human insulin stored in plastic insulin syringe for 28 days”. American Society of Hospital Pharmacists, vol. 48, pages 2631-34, 1991 описывает похожее испытание на хранение водных растворов фенола, бензилового спирта и метакрезола соответственно в полипропилен-полиэтиленовых шприцах, в частности, на потери фенола, бензилового спирта и метакрезола соответственно из растворов.

Испытание охватывает только 28 дней, однако из этого испытания делается вывод, что полипропилен-полиэтиленовые шприцы не могут использоваться для хранения лекарственных препаратов, содержащих фенол, и/или бензиловый спирт, и/или метакрезол. Ампулы, содержащие инсулин или гормон роста, обычно хранят в холодильнике при температуре около 5^oС при хранении на складе, в больнице или аптеке. При хранении пользователем они часто хранятся при комнатной температуре до 1 месяца. В частности, инсулин хранится при комнатной температуре, потому что пользователь носит инсулин с собой все время. Концентрация инсулина и консерванта должна сохраняться постоянной на протяжении всего периода хранения. Если концентрация консерванта является слишком низкой, лекарственный препарат не будет достаточно сохранен. Можно предложить изготавливать лекарственный препарат с высокой начальной концентрацией консерванта. Это, однако, неприемлемо для парентерального введения. Потери воды в процессе хранения должны быть также очень низкими, потому что потеря слишком большого количества воды приводит к слишком высокой концентрации активного лекарственного препарата и, возможно, к слишком высокой концентрации консервантов. Если теряется слишком много воды, пользователь может получить чрезмерную дозу активного лекарственного препарата, такого как инсулин.

Кроме того, важно, чтобы пользователь мог визуально контролировать лекарственный препарат, чтобы гарантировать, что лекарственный препарат не кристаллизуется и не полимеризуется в результате, например, самоассоциирования или денатурирования или что отсутствует какое-либо другое видимое изменение лекарственного препарата, такое как окисление активного лекарственного препарата.

Задачей настоящего изобретения является создание медикаментозного контейнера из полимерного материала, причем этот материал является по существу инертным по отношению к лекарственному препарату, а контейнер является прозрачным и обеспечивает хороший барьер для метакрезола/фенола/бензилового спирта и воды соответственно.

Другой задачей изобретения является создание медикаментозного контейнера, который является дешевым и простым в изготовлении.

Еще одной задачей изобретения является создание медикаментозного контейнера для длительного хранения водных медикаментов, таких как водные растворы инсулина или гормона роста человека.

Медикаментозные контейнеры по изобретению для хранения жидкого медикамента, содержащего один или более активных лекарственных препаратов, воду и метакрезол, и/или фенол, и/или бензиловый спирт, имеют дальний и ближний концы и стенку, причем, по меньшей мере, две части стенки выполнены из полимерного материала. Эти полимерные части стенки имеют толщину от 0,3 мм до 3 мм, предпочтительно от 0,5 мм до 1 мм, светопропускание при 400 нм 25% или более, измеренное через обе противоположные части стенки контейнера, когда контейнер заполнен водой, с использованием стандартного спектрофотометра и воздуха в качестве эталона, причем полимерные части стенки выполнены из материала, содержащего не менее 70% маc. линейного, возможно разветвленного полиолефинового материала, причем олефиновый мономер выбран из этилена, пропилена, бутилена или их смеси, причем материал имеет кристалличность выше 35%, предпочтительно выше 37% маc., определенную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, при вырезании кусков из стенок контейнера и нагревании их в алюминиевой кювете от 10 до 270^oС со скоростью сканирования 10^oС/мин, с записью и интегрированием эндотерм плавления и с использованием значения 209 Дж/г для 100% кристаллического полипропилена в качестве эталона.

Материал может содержать до 5% маc. добавок, в частности, выбранных из антиоксидантов, смазывающих веществ, таких как стеараты и силиконы, поверхностно-активных веществ, зародышеобразователей и осветлителей, и до 30% маc. инертных наполнителей, таких как стеклянные частицы, имеющие показатель преломления, примерно равный показателю преломления полимерного материала, причем общее количество добавок и наполнителей составляет до 30% маc.

Как указано выше, рассеяние и поглощение видимого света материала должно быть небольшим, чтобы можно было контролировать качество лекарственного препарата в контейнере. Контроль качества может быть визуальным контролем инородных частиц, гомогенности суспензии, седиментации кристаллов, образования хлопьев, фибриллирования или полимеризации пептидов или протеинов в растворах и изменения спектра поглощения раствора лекарственного препарата.

Наиболее критическими являются изменения с влиянием на концентрацию активного лекарственного препарата (или лекарства) в растворе, и полимеризация или осаждение в них могут быть трудными для обнаружения пользователем, особенно, если контейнер имеет низкое светопропускание.

Для некоторых инсулиновых рецептур важно, чтобы больной диабетом мог визуально обнаружить, что полимеризовано более 3% инсулина. Полимеризованный инсулин может визуально и с помощью спектрофотометра наблюдаться в виде изменения светопропускания. Типичное изменение светопропускания инсулинового раствора, в котором полимеризовано более 3% инсулина, соответствует изменению светопропускания 1:400 Ph. Eur. стандарта, а типичное изменение светопропускания инсулинового раствора, в котором полимеризовано 30% инсулина, соответствует изменению светопропускания 1:40 Ph. Eur. стандарта (1997 European Pharmacopeia section 2.2 Physical and Physicochemical Methods. 2.2.1 Clearity and Degree of Opalescence of Liquids).

В стеклянном контейнере светопропускание обычно изменяется от примерно 94% до примерно 45% с 1:40 Ph. Eur. при 400 нм и толщине стенки 0,9 мм. В аморфном циклическом полиолефине светопропускание обычно изменяется от примерно 85% до примерно 41% с 1:40 Ph. Eur. (изменения, визуально различимые глазом). У высокопрозрачного полипропилена светопропускание обычно изменяется от примерно 40% до примерно 18%. У менее прозрачного полипропилена светопропускание обычно изменяется от примерно 15% до примерно 6% или даже от примерно 4% до примерно 3%, причем все изменения определяют с использованием 1:40 Ph. Eur.

Очевидно, что больной лучше всего может обнаружить такую проблему в медикаментозном контейнере, в котором светопропускание является высоким, а изменения являются большими. На практике рекомендуется, чтобы светопропускание в 3 мл контейнере с толщиной стенки 0,9 мм, заполненном серийным инсулиновым раствором, таким как Актрапид 100 ед./мл (НовоНордиск A/S), составляло более 25% при 400 нм для того, чтобы можно было визуально наблюдать полимеризацию более 3%.

Несколько пригодных материалов для упаковки парентеральных лекарств, консервированных метакрезолом, было неожиданно найдено в группе полиолефиновых материалов.

Как указано выше, любой материал должен отвечать ряду требований, чтобы предотвратить утечку метакрезола и воды из лекарственной рецептуры и обеспечить визуальный контроль качества продукта.

Кристаллические полимеры часто имеют очень низкое светопропускание при 400 нм, главным образом, потому, что часть кристаллов имеет размер более 400 нм, и таким образом рассеивают свет. Размер кристаллов часто снижается при введении зародышеобразователя в полимер. Полимеры иногда приобретают легкую желтизну после переработки, что отрицательно влияет на светопропускание тем, что 400 нм свет поглощается и поэтому снижается возможность обнаружения продуктов окисления интересующего лекарства.

Медикаментозные контейнеры по изобретению должны, предпочтительно, отвечать следующим требованиям:
Полимерные части стенки должны иметь проницаемость для метакрезола менее 0,0072 г/м²/24 ч, измеренную после периода хранения 3 месяца при 37^oС и 12% относительной влажности (отн. вл.) при контактировании полимерной стенки с водным 3 мг/мл метакрезольным раствором, и водопроницаемость менее 0,4 г/м²/24 ч, измеренную после периода хранения 3 месяца при 37^oС и 12% отн.вл. , более предпочтительно, полимерные части стенки должны иметь проницаемость метакрезола менее 0,0070 г/м²/24 ч, более предпочтительно менее 0,0055 г/м²/24 ч и еще более предпочтительно менее 0,0045 г/м²/24 ч, измеренную после периода хранения 3 месяца при 37^oС и 12% отн.вл. при контактировании полимерной стенки с водным 3 мг/мл метакрезольным раствором, и предпочтительно полимерные части стенки должны иметь водопроницаемость менее 0,35 г/м²/24 ч, более предпочтительно менее 0,30 г/м²/24 ч и еще более предпочтительно менее 0,20 г/м²/24 ч, измеренную после периода хранения 3 месяца при 37^oС и 12% отн. вл. Предпочтительно, полимерные части стенки имеют водопроницаемость менее 0,025 г/м²/24 ч, измеренную после периода хранения 3 месяца при 8^oС и 13% отн. вл. в течение 36 месяцев, более предпочтительно менее 0,021 г/м²/24 ч.

Метакрезол, бензиловый спирт и фенол являются органическими растворителями с очень низкой растворимостью в воде. Метакрезол является менее полярным, чем фенол и бензиловый спирт, и будет поэтому быстрее диффундировать, чем фенол и бензиловый спирт в гидрофобную среду, такую как полиолефиновая матрица. Кроме того, растворимость метакрезола будет выше в гидрофобной среде, такой как полипропиленовый полимер. И хотя фенол и бензиловый спирт являются меньшими молекулами, чем метакрезол, и что размер может быть важным для скорости диффузии, нами установлено, что потери фенола или бензилового спирта будут меньше потерь метакрезола, и этого поэтому достаточно для определения потерь метакрезола.

Согласно изобретению даже более предпочтительно, чтобы медикаментозный контейнер, в частности, для парентерального применения лекарств отвечал следующим требованиям:
Светопропускание должно составлять предпочтительно более 30% при 400 нм и еще более предпочтительно более 50% при 400 нм.

Потеря воды должна составлять менее 1,5% после хранения при 37^oС и 12% отн. вл. в течение 3 месяцев и менее 1% после хранения при 8^oС и 13% отн.вл. в течение 36 месяцев. Для 3 мл контейнера с внутренним диаметром 9,25 мм и толщиной стенки 0,9 мм это соответствует проницаемости при 37^oС примерно 0,35 г/м²/24 ч и при 8^oС – примерно 0,021 г/м²/24 ч.

Потеря метакрезола должна составлять менее 10% для всего контейнера и предпочтительно 7,5% для полимерных частей стенки контейнера после хранения при 37^oС и 12% отн.вл. в течение 3 месяцев. Для 3 мл контейнера с внутренним диаметром 9,25 мм и толщиной стенки 0,9 мм это соответствует проницаемости примерно 0,0053 г/м²/24 ч.

Настоящее изобретение относится к медикаментозному контейнеру, по меньшей мере, частично заполненному жидким медикаментом, содержащим один или более активных лекарственных препаратов, воду и метакрезол, и/или фенол, и/или бензиловый спирт.

Согласно изобретению установлено, что группа полимерных контейнеров отвечает указанным требованиям, а именно контейнеры, содержащие кристаллические полимеры линейного, возможно, разветвленного полиолефинового материала, причем олефиновый мономер выбирается из этилена, пропилена, бутилена или их смеси, причем материал имеет кристалличность выше 35% мас., например выше 37% мас., определенную методом дифференциальной сканирующей калориметрии при вырезании кусков из стенок контейнера и нагревании их в алюминиевой кювете от 10^oС до 270^oС со скоростью сканирования 10^oС/мин, с записью и интегрированием эндотерм плавления и использованием значения 209 Дж/г для 100% кристаллического полимера в качестве эталона.

В настоящем изобретении полимерный материал стенки содержит не менее 75%, предпочтительно более 95% и наиболее предпочтительно более 98% мас. полиолефинового материала.

Кристаллическим полимером является, предпочтительно, линейный или разветвленный полипропилен или линейный или разветвленный полиэтилен, более предпочтительно выбранный из гомополимера пропилена, пропилен-этиленового сополимера или их смеси. Содержание этилена в пропилен-этиленовом сополимере составляет предпочтительно до 1,8% мас., предпочтительнее от 0,5 до 1,8% мас. и еще более предпочтительно от 1% до 1,8% мас. от общей массы полимерного материала стенки.

Содержание этилена определяется с использованием ИКСФП (инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием) спектрофотометра при 730 см^-1 и использованием поглощения пропилена при 460 см^-1 в качестве внутреннего эталона и составляет, предпочтительно, между 0,5 и 1,8% мас., более предпочтительно между 1% и 1,8% мас. от общей массы полимерного материала стенки.

Слишком низкое содержание этилена в большинстве случаев дает высококристаллический полиолефиновый материал с крупными кристаллами, что дает материал со слишком низким светопропусканием при 400 нм. Однако полиолефины, полученные с использованием технологии металлоценовых катализаторов, могут быть разветвленными таким образом, что кристалличность и размер кристаллов регулируются так, чтобы оптимизировать прозрачность материала. Воздействие на кристалличность, подобное воздействию, полученному от этилена в полипропилене, поэтому может быть достигнуто путем использования полимеризации с металлоценовыми катализаторами пропилена с или без других олефиновых мономеров.

Слишком большое содержание этилена в материале в большинстве случаев приводит к низкой кристалличности, а следовательно, к плохим барьерным свойствам.

Кристалличность полимерного материала стенки должна составлять предпочтительно до 50%, предпочтительнее до 45% и еще более предпочтительно до 42% мас. при определении ее, как указано выше. Кроме того, предпочтительно, чтобы части стенки из кристаллического полимера имели светопропускание выше 30% при 400 нм.

Вообще, ожидается, что кристаллы статистически (т.е. беспорядочно) распределяются в полимерной массе. Однако условия формирования могут отрицательно влиять на процесс кристаллизации и приводить к асимметричному распределению кристаллов. Теоретически концентрация кристаллов на поверхности может быть выше, чем в массе, и действительно 200 нм высококристаллический слой может быть стадией ограничения скорости диффузии в процессе, и такой слой не будет влиять на прозрачность материала.

Согласно изобретению медикаментозные контейнеры, предпочтительно, получают с использованием технологии инжекционного формования (т.е. литьем под давлением).

Плотность пластического материала зависит от плотности кристаллической фазы и плотности аморфной фазы. Вообще, степень проницаемости кристаллов по сравнению с аморфной фазой является незначительной. Плотность кристаллической фазы, между прочим, зависит от материала, добавок, а также от условий переработки. Плотность аморфной фазы, между прочим, зависит от свободного объема в аморфной фазе и от температуры стеклования. Таким образом, можно было бы ожидать, что плотность аморфной фазы кристаллических полимерных материалов будет важна для их барьерных свойств. Однако плотность не имеет большого значения для барьерных свойств кристаллических полимерных материалов.

Предпочтительно, кристаллический полимерный материал частей стенки контейнера, предпочтительно, имеет температуру стеклования, по меньшей мере, 20^oС и предпочтительнее, по меньшей мере, 15^oС и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 10^oС.

Остальной частью материала могут быть до 5% мас. добавок, в частности, выбранных из антиоксидантов, смазочных веществ, таких как стеараты и силиконы, поверхностно-активных веществ, зародышеобразователей и осветлителей, и инертные наполнители, такие как стеклянные частицы, имеющие показатель преломления, примерно равный показателю преломления полимерного материала, причем общее количество добавок и наполнителей составляет до 30% мас.

Контейнер по изобретению, имеющий полимерные части стенки из кристаллического материала, может иметь любую пригодную форму. Предпочтительно, внутренняя поверхность стенки и, предпочтительно, также наружная поверхность стенки контейнера имеют по существу цилиндрическую форму, потому что, если упругий резиновый поршень поворачивается до некоторой степени в контейнере, он может сохранять свое уплотняющее действие, только если, по меньшей мере, внутренняя поверхность контейнера имеет по существу цилиндрическую форму.

Контейнер может быть, предпочтительно, гильзой, дальний конец которой содержит прокалываемое уплотнение, а ближний конец которой содержит поршень. Такие гильзы являются известными в технике.

Полимерные части стенки составляют не менее 30%, предпочтительно более 50% и более предпочтительно более 80% площади стенки.

Контейнер может иметь толстые и тонкие части стенки. Улучшенное светопропускание может быть получено при уменьшении толщины одной или более частей стенки контейнера. Это, очевидно, отрицательно влияет на барьерные свойства этих частей. Улучшенные барьерные свойства контейнера могут быть получены при увеличении толщины одной или более частей стенки контейнера.

В предпочтительном варианте изобретения контейнер является гильзой, имеющей полимерную стенку с цилиндрической внутренней стороной, с дальним концом, содержащим прокалываемое уплотнение, и ближним концом, содержащим поршень, причем стенка имеет различную толщину так, чтобы обеспечить очень прозрачное окно.

Стенка контейнера может быть, предпочтительно, получена инжекционным формованием, в частности, если главная часть или вся стенка выполняется из полимерного материала.

Изобретение также относится к применению контейнеров для хранения медикамента, содержащего один или более консервантов.

Медикаментом является, предпочтительно, водный раствор или суспензия гормонов роста человека, или водный раствор инсулина или суспензия инсулина, предпочтительно, содержащие между 25 и 600 единиц инсулина, между 0,1 и 5 мг фенола или бензилового спирта и между 0,5 и 5 мг метакрезола на 1 мл лекарственного препарата.

В примерах используются следующие методы определения свойств материалов:
Проницаемость.

Материалы формуют в 3 мл контейнеры с наружным диаметром 11,05 мм, внутренним диаметром 9,25 мм и толщиной стенки 0,90 мм. Контейнеры герметизируют бром-бутиловой каучуковой пробкой на одном конце и ламинатом из бром-бутилового/натурального каучука – на другом конце.

Проницаемость для метакрезола определяют после хранения контейнера с инсулином (Актрапид, 100 межд.ед./мл, НовоНордиск A/S) при 37^oС и 13% отн. вл. в течение 3 месяцев.

Водопроницаемость определяют после хранения контейнера с инсулиновой рецептурой (Актрапид, 100 межд.ед/мл, НовоНордиск A/S) при 37^oС и 13% отн. вл. в течение 3 месяцев и при 8^oС и 13% отн.вл. в течение 6, 12 и 18 месяцев.

Проницаемость метакрезола.

Потери метакрезола определяют после периода хранения 3 месяца при 37^oС методом ЖХВД (жидкостной хроматографии высокого давления) с исключением по размеру с использованием изократного элюирования подвижной фазой на колонке Уотерс Протеин-Пак 1-125 со следующей композицией: 600 г ледяной уксусной кислоты, 600 г ацетонитрила, 2,8 г 1-аргинина и воды, добавленной до 4000 г. Замороженные эталоны используются для корректирования смещения в ЖХВД-системе.

Стеклянные контейнеры с такими же размерами, как пластиковые контейнеры, используют для корректирования потерь через резиновую пробку и резиновое уплотнение. Проницаемость рассчитывают.

Водопроницаемость.

Водопроницаемость определяется как потери веса после периода испытаний 3, 6 и 18 месяцев. Потери являются линейными от времени в период испытаний и результаты поэтому могут быть экстраполированы до 36 месяцев при 8^oС. Для сравнения используют стеклянные контейнеры с такими же размерами.

Пропускание.

Светопропускание определяют на стандартном спектрофотометре с использованием воздуха в качестве эталона. Контейнер размещают так, чтобы световой луч был перпендикулярен пластиковой поверхности, и так, чтобы световой луч проходил через стенку контейнера, водный раствор или воду, содержащиеся в нем, и противоположную стенку контейнера в детектор. На этой стадии свет проходит через двойную толщину стенки. Диаметр светового луча поддерживают небольшим по сравнению с диаметром контейнера, чтобы избежать отражения от поверхности контейнера.

Плотность.

Плотность пластиковых материалов определяют путем измерения изменения объема водного раствора, содержащего детергент, при добавлении известного веса пластика и жидкости.

Кристалличность.

Массовый процент кристаллической фазы, т.е. кристалличность полипропиленовых материалов определяют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Образцы вырезают из контейнеров и помещают в алюминиевые кюветы. Образцы затем нагревают от 10 до 270^oС со скоростью сканирования 10^oС/мин. Пики, зарегистрированные на эндотермах плавления, интегрируют. Кристалличность определяют путем сравнения значений интегрированных пиков с эталонным значением 209 Дж/г для 100% кристаллического полипропилена.

Содержание этилена.

Содержание этилена определяют с использованием ИКСФП-спектрофотометра при 730 см^-1 и с использованием поглощения пропилена при 460 см^-1 в качестве внутреннего эталона.

Методика калибруется при использовании двух образцов сополимера пропилена с известным содержанием этилена и одного образца, не содержащего этилен. Если полимер содержит добавки, содержащие 3-4 повторяющиеся метиленовые группы, эти добавки могут быть признаны полимеризованным этиленом. Однако этот источник ошибки обычно незначителен.

Материалы.

В примерах использованы материалы, приведенные в таблице 1.

Материалы от фирмы Мелитек Aps были разработаны по запросу от 5 авторов настоящего изобретения в связи с настоящим изобретением. Другие разработанные материалы были получены от компаний в виде не выпускаемых серийно прозрачных материалов при разработке для дальнейшего серийного внедрения. Поэтому разработанные материалы не являются коммерчески доступными как таковые, но могут быть получены от поставщика при запросе.

Пример 1
Литьевым формованием получают контейнеры из 12 различных прозрачных полипропиленовых материалов (смотри таблицу 1). У всех 3 мл контейнеров имеются наружные диаметры 11,05 мм, внутренние диаметры 9,25 мм и толщина стенки 0,90 мм. Контейнеры герметизируют бром-бутиловой каучуковой пробкой на одном конце и ламинатом из бромбутилового/натурального каучука – на другом конце. Плотность, содержание этилена, кристалличность, водопроницаемость и проницаемость метакрезола и светопропускание образцов контейнеров определяют, как указано выше. Результаты определения приводятся в таблице 2.

Как показано в таблице 2, светопропускание находится в пределах от 11,7 до 60,0%. Образцы финаПро 10042GP, Рексена 41Е12 и Рексена 23М10 не отвечают требованию минимального пропускания 25%.

Кристалличность материалов стенки контейнера находится в пределах между 32 и 43%. Как описано выше, пределы проницаемости воды и метакрезола могут быть, например, 0,35 г/м²/24 ч и 0,0053 г/м²/24 ч соответственно. Как можно видеть из данных по проницаемости, приведенных в таблице 1, степень кристалличности выше 37% требуется, если они должны соответствовать предпочтительным пределам проницаемости. 5 образцов 2, 3, 10, 11 и 12 по изобретению помечены “ОК” в таблице.

Данные как по проницаемости для метакрезола, так и по проницаемости для воды, получают при 37^oC, как описано выше.

Содержание этилена влияет на степень кристалличности, а следовательно, также и на проницаемость.

Плотность находится в очень ограниченном интервале 0,89-0,92 г/см³. Отсутствует корреляция между плотностью и данными по проницаемости. Следовательно, этот параметр не может использоваться при выборе соответствующего материала для контейнера для того, чтобы отвечать требованиям проницаемости.

Пример 2
Осветленный полипропиленовый материал от фирмы Ферро, использованный для образца контейнера 3 в примере 1, используют для дальнейшей оптимизации композиций, с точки зрения пропускания и барьерных свойств. Температура переработки и рецептура композиции являются различными, а свойства контейнеров, полученных из готовых материалов, определяются, как в примере 1. Результаты приводятся в таблице 3.

Данные как по проницаемости для метакрезола, так и по водопроницаемости, получают при 37^oC, как указано выше.

Различие между образцом контейнера 15 из Ферро NPPOO NQ3246NA-22 и образцом контейнера 14 из Ферро NPPOO NQ3246NA-25, соответственно, заключается в температуре формования. Материал Ферро NPPOO NQ3246NA-25 перерабатывается при 250^oC, что дает контейнер слегка желтого цвета, и поэтому светопоглощение при 400 нм увеличивается. Это приводит к снижению светопропускания по сравнению с образцом 13, переработанным при 220^oC. Этот пример показывает влияние условий переработки, а не только самой композиции, на светопропускание.

Образцы с 15 по 17 выполняют из различных рецептур Ферро, причем все образцы 13 и 1517 имеют светопропускание и барьерные свойства в соответствии с изобретением и поэтому помечаются “ОК”. Это указывает на то, что возможна дальнейшая оптимизация рецептуры (Ферро NPPOO NQ3246NA-22) в определенных пределах барьерных свойств.

Пример 3
Влияние соотношения поверхности к объему на проницаемость метакрезола исследуется в контейнерах, выполненных из Ферро NPPOO NQ3246NA-25 и герметизированных бром-бутиловой каучуковой пробкой на одном конце и ламинатом из бром-бутилового/натурального каучука – на другом конце.

Было установлено, что потери метакрезола должны составлять 8,5% для всего контейнера и 6% для полипропиленовой части. 6% соответствует потере 0,58 мг метакрезола на контейнер (площадь 14,62 см² и объем 3,22 мл) или проницаемости 0,0042 г/м²/24 ч (0,9 мм толщины).

При увеличении соотношения поверхности к объему с 4,5 см²/мл до 5,7 см²/мл потери метакрезола увеличиваются с 6 до 7,6%.

При использовании другого цилиндрического контейнера объемом 3 мл, у которого высота равна диаметру, соотношение поверхности к объему составляет 2,5 см²/мл. Таким образом, ожидаемые потери метакрезола должны быть 3,5%. В 3 мл контейнере, у которого высота равна диаметру, это будет соответствовать диаметру 15,7 мм. Потери метакрезола через каучуковую пробку и каучуковое уплотнение, вероятно, должны быть увеличены. Для практического применения диаметр 3 мл контейнера должен быть, предпочтительно, 7-12 мм, что дает потери между 4,5 и 7,6%.

Потери метакрезола зависят от растворимости метакрезола в полимерном материале стенки, диффузии через материал и адсорбции на поверхности стенки. Для Ферро NPPOО NQ3246NA-25 потери будут снижаться, если толщина стенки увеличится. Однако увеличение толщины стенки также снижает светопропускание и поэтому снижает возможность визуального контроля лекарства.

Было установлено, что потери воды составляют 1,1% для всего контейнера (отношение поверхности к объему 4,5 см²/мл) и 1,0% для полипропиленовой стенки. 1,0% соответствует потере 32 мг воды на контейнер или проницаемости 0,23 г/м²/24 ч (0,9 мм толщины).

Формула изобретения

1. Медикаментозный контейнер для хранения жидкого медикамента, содержащего один или более активных лекарственных препаратов, воду и метакрезол, и/или фенол, и/или бензиловый спирт, причем контейнер содержит два конца и стенку, по меньшей мере две противоположные части которой выполнены из полимерного материала и эти полимерные части имеют толщину 0,3-3 мм, светопропускание при 400 нм 25% или более, предпочтительно 30% или более, измеренное через обе указанные противоположные части стенки, когда контейнер заполнен водой, с использованием спектрофотометра и воздуха в качестве эталона, причем полимерные части стенки выполнены из материала, содержащего не менее 70 мас. % линейного или разветвленного полиолефинового материала, причем олефиновый мономер выбран из этилена, пропилена, бутилена или их смеси, материал имеет кристалличность выше 35 мас.%, предпочтительно выше 37 мас.%, определенную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, при вырезании кусков из стенок контейнера и нагревании их в алюминиевой кювете от 10 до 270^oС со скоростью сканирования 10^oС/мин, записи и интегрирования эндотерм плавления и использования значения 209 Дж/г для 100% кристаллического полипропилена в качестве эталона.

2. Контейнер по п.1, отличающийся тем, что полимерный материал стенки содержит не менее 75 мас.%, предпочтительно более 95 мас.% и наиболее предпочтительно более 98 мас.% полиолефинового материала.

3. Контейнер по п.1 или 2, отличающийся тем, что полиолефиновым материалом является линейный или разветвленный полипропилен или линейный или разветвленный полиэтилен, более предпочтительно полипропиленовый гомополимер.

4. Контейнер по п.1 или 2, отличающийся тем, что полиолефиновым материалом является пропилен-этиленовый сополимер, имеющий содержание этилена до 1,8 мас.%, определенное с использованием инфракрасного спектрофотометра при 730 см^-1 и с использованием поглощения пропилена при 460 см^-1 в качестве внутреннего эталона, предпочтительно 0,5-1,8 мас.%, более предпочтительно 1-1,8 мас.% от общей массы полимерного материала стенки.

5. Контейнер по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что полимерный материал стенки имеет кристалличность до 50 мас.%, предпочтительно до 45 мас.% и более предпочтительно до 42 мас.%, определенную, как указано в п.1.

6. Контейнер по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что полимерные части стенки имеют светопропускание при 400 нм выше 30%, измеренное, как указано в п.1.

7. Контейнер по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что полимерный материал стенки имеет температуру стеклования по меньшей мере 20^oC, предпочтительно по меньшей мере 15^oC и более предпочтительно выше 10^oC.

8. Контейнер по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что полимерный материал стенки до 5 мас.% добавок, предпочтительно выбранных из антиоксидантов, смазок, поверхностно-активных веществ, зародышеобразователей и осветлителей, и до 30 мас. % инертных наполнителей, предпочтительно стеклянных частиц, имеющих показатель преломления, примерно равный показателю преломления полимерного материала, причем общее количество добавок и наполнителей составляет до 30 мас.%.

9. Контейнер по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что стенки контейнера имеют внутреннюю поверхность и наружную поверхность, причем внутренняя поверхность имеет по существу цилиндрическую форму.

10. Контейнер по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что стенка контейнера имеет внутреннюю поверхность и наружную поверхность, причем наружная поверхность стенки имеет по существу цилиндрическую форму.

11. Контейнер по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что контейнер является гильзой, один конец которой содержит прокалываемое уплотнение, а другой конец содержит поршень.

12. Контейнер по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что полимерные части стенки составляют не менее 30%, предпочтительно более 50% и более предпочтительно более 80% площади стенки.

13. Контейнер по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что полимерные части стенки имеют проницаемость метакрезола менее 0,0072 г/м²/24 ч, определенную после периода хранения 3 месяца при 37^oС и 12% относительной влажности при контактировании полимерной стенки с водным 3 мг/мл раствором метакрезола, и водонепроницаемость менее 0,4 г/м²/24 ч, определенную после периода хранения 3 месяца при 37^oС и 13% относительной влажности.

14. Контейнер по п.13, отличающийся тем, что полимерные части стенки имеют проницаемость метакрезола менее 0,0070 г/м²/24 ч, предпочтительно менее 0,0055 г/м²/24 ч и более предпочтительно менее 0,0045 г/м²/24 ч, определенную после периода хранения 3 месяца при 37^oС и 13% относительной влажности при контактировании полимерной стенки с водным 3 мг/мл раствором метакрезола.

15. Контейнер по п. 13 или 14, отличающийся тем, что полимерные части стенки имеют водонепроницаемость менее 0,35 г/м²/24 ч, предпочтительно менее 0,30 г/м²/24 ч, определенную после периода хранения 3 месяца при 8^oС и 13% относительной влажности.

16. Контейнер по любому из пп.13-15, отличающийся тем, что полимерные части стенки имеют водонепроницаемость менее 0,025 г/м²/24 ч, предпочтительно менее 0,021 г/м²/24 ч, определенную после периода хранения 3 месяца при 8^oС и 13% относительной влажности.

17. Контейнер, содержащий медикаментозный контейнер и, по меньшей мере, частично заполняющий его жидкий медикаментозный раствор, содержащий один или более активных лекарственных препаратов, воду и метакрезол, и/или фенол, и/или бензиловый спирт, при этом в качестве медикаментозного контейнера использован медикаментозный контейнер по любому из пп.1-16.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.12.2003

Извещение опубликовано: 10.05.2005 БИ: 13/2005