Патент на изобретение №2182008

(54) ВВОДИМАЯ ПЕРОРАЛЬНО, РЕКТАЛЬНО ИЛИ ИНТРАВАГИНАЛЬНО КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЖИВЫЕ БАКТЕРИИ

(57) Реферат:

Изобретение касается композиций, содержащих живые лакто- и бифидобактерии, и может найти применение при создании фармацевтических препаратов для лечения и профилактики дисбактериозов и заболеваний урогенитальной сферы. Композиция содержит сухую смесь (1:1:1) Lactobacillus fermenti, штамм 90Т-С4, Lactobacillus asidophilus, штамм К/А^R-08, Bifidobacterium bifidum, штамм N I или ЛВА-3 (30-45%), Na-соль гиалуроновой кислоты (0,8-1,2%), при этом в случае пероральной формы (таблеток) композиция дополнительно включает селенит натрия [(1-2,5)10^-3%] и витамин С (7-10%), сахарный гранулят (50-60%), фитин (1-3%), стеарат кальция (0,8-1,2%) и тальк (0,8-1,2%), а в случае ректальной и интравагинальной формы (свечи) композиция дополнительно включает витамин С (7-10%), селенит натрия [(1-2,5)10^-3%], парафин (5-10%) и кондитерский жир или масло какао (50-57%). Изобретение обеспечивает расширение арсенала современных композиций на основе живых бактерий. 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медико-биологической промышленности, конкретно к композициям, содержащим живые бактерии и находящим применение, в частности, для профилактики и лечения инфекционных заболеваний урогенитальной сферы, дисбактериоза желудочно-кишечного тракта и т.п.

Композиции, содержащие живые бактерии и используемые для создания и поддержания нормальной микрофлоры кишечника или для борьбы с инфекциями, известны. Так, в заявке РСТ 98/26787 в качестве пребиотика и пробиотика предложена композиция, содержащая бифидобактерии, молочнокислые бактерии и дрожжи, а в патенте США 5219642 описана смесь бифидобактерий, молочнокислых бактерий и гентиобиозы.

Согласно авт. свид. СССР 1286212, используемая для лечения дисбактериоза кишечника смесь содержит аутоштаммы бифидобактерий и лактобактерий в соотношении 10⁹:10⁷ клеток. Воспалительные заболевания женских гениталий лечат, в соответствии с патентом Российской Федерации 2026681, интравагинальным введением бифидо- и лактобактерий, а в патенте Российской Федерации 2139070 описан аутопробиотик, представляющий собой естественный комплекс бифидум – и лактобактерий из толстой кишки хозяина.

Далее, лекарственный препарат по патенту Российской Федерации 2073520, выполненный в форме свечи, мази или крема и предназначенный для профилактики и лечения урогенитальных инфекций, содержит: микробную массу живых бифидобактерий Bifidobacterium bifidum, штаммов N I, N 791 или ЛВА-3, гиалуроновую кислоту, лизоцим, интерфероны, иммуноглобулины, биологически активные пептиды.

Выбранный в качестве ближайшего аналога лечебно-профилактический препарат в твердой (таблетки) и мягкой (свечи, мази) формах, используемый для профилактики и лечения дисбактериоза и урогенитальных инфекций, включает в себя, согласно патенту Российской Федерации 2146526:
– бифидобактерии Bifidobacterium bifidum, штамм N 791 иди ЛВА-3, или
– молочнокислые бактерии Lactobacillus acidophilus, штамм 317/402, или
– их смесь в соотношении 1:1, или
– смесь (1:1:1) молочнокислых бактерий Lactobacillus acidophilus, штамм 100 аш, Lactobacillus acidophilus NK_I, Lactobacillus acidophilus K₃Ш₂₄, – при общем количестве не менее 110⁷ КОЕ (колониеобразующих единиц) на дозу (2 грамма);
– гиалуроновую кислоту;
– витамины Е и С;
– лизоцим или альфа-2-интерферон;
– основу: лактозу, стеарат кальция, ацетилфталилцеллюлозу – в случае таблеток; лактозу и желатин – в случае капсул; парафин, жир кондитерский или масло какао – в случае свечей.

Изобретение решает задачу расширения арсенала современных композиций на основе живых бактерий, предназначенных для профилактики и лечения дисбактериоза и инфекций мочеполовой сферы.

Поставленная задача решена благодаря созданию вводимой перорально (в форме таблеток), ректально или интравагинально (в форме свечей) бактериальной композиции, предназначенной для профилактики и лечения дисбактериоза и инфекционных заболеваний мочеполовой сферы, содержащей:
– смесь (1: 1: 1) сухих молочнокислых бактерий Lactobacillus fermenti, штамм 90Т-С4, и Lactobacillus acidophilus штамм К/А^R-08, а также бифидобактерий Bifidobacterium bifidum, штамм N 1 или ЛВА-3 (в сумме – не менее 110⁷ клеток на дозу);
– гиалуроновую кислоту (в форме натриевой соли),
при этом
– в случае таблеток такая композиция дополнительно включает:
– селенит натрия Nа₂SeO₃,
– сахарный гранулят,
– витамин С,
– фитин,
– стеарат кальция и
– тальк,
а в случае свечей: –
– витамин С,
– селенит натрия Na₂SeO₃,
– парафин,
– жир кондитерский или масло какао (в качестве основы), при следующих массовых соотношениях между ингредиентами:
в случае таблеток
– сухая смесь (1: 1:1) Lactobacillus fermenti, штамм 90Т-С4, Lactobacillus acidophilus штамм К/А^R-08, Bifidobacterium bifidum, штамм N 1 или ЛВА-3 – 30-45%
– гиалуроновая кислота (натриевая соль) – 0,8-1,2%
– селенит натрия – (1-2,5)10^-3%
– сахарный гранулят – 50-60%
– витамин С – 7-10%
– фитин – 1-3%
– стеарат кальция – 0,8-1,2%
– тальк – 0,8-1,2%
в случае свечей
– сухая смесь (1:1:1) перечисленных выше лакто- и бифидобактерий – 30-45%
– гиалуроновая кислота (натриевая соль) – 0,8-1,2%
– витамин С (аскорбиновая кислота) – 7-10%
– селенит натрия – (1-2,5)10^-3%
– парафин – 5-10%
– кондитерский жир или масло какао – 50-57%
Выбранные соотношения обеспечивают согласованное, “оркестрованное” действие всех ингредиентов композиции, а не “солирование” одного из них.

Молочнокислые бактерии Lactobacillus fermenti, штамм 90Т-С4, и бифидобактерии Bifidobacterium bifidum, штамм N 1 или ЛВА-3, проявляют антагонизм в отношении широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, способствуют эффективному фагоцитозу, участвуют в синтезе витаминов группа В, способствуют всасыванию через стенки кишечника витаминов группы D, ионов кальция и железа, стимулируют продуцирование эндогенных интерферонов, которые играют важную роль в защите от вирусов и опухолевых клеток.

Живые бактерии Lactobacillus acidophilus, штамм К/А^R-08, содержат ферменты, способствующие полному расщеплению белков, липидов и углеводов, продуцируют незаменимые аминокислоты, в том числе лизин и метионин, синтезируют витамины B₁, B₂, биотин, фолиевую кислоту, а молочный жир превращают в лецитин – вещество, обладающее бактерицидной активностью и предохраняющее печень от избыточного отложения жира. Кроме того, эти бактерии угнетают рост энтеробактерий, патогенных стафилококков, усиливают активность нормальной кишечной палочки, стимулируют продукцию альфа- и гамма-интерферонов.

Гиалуроновая кислота (присутствующая в более удобной форме натриевой соли) способствует повышению жизнеспособности лакто- и бифидобактерий, оказывает адаптогенное и иммуностимулирующее действие, восполняет недостаток в углеводах, ассимилируемых в желудочно-кишечном такте.

Витамин С, особенно в сочетании с солью селена – селенитом натрия Na₂SeO₃-, является эффективным антиоксидантом, “ловушкой” свободных радикалов, которые оказывают губительное действие на клетки и играют известную роль в канцерогенезе.

Стеарат кальция облегчает проскальзывание таблетки по пищеводу, тальк препятствует слипанию таблеток при хранении, сахарный гранулят улучшает вкусовые характеристики таблеток, фитин обеспечивает защитное действие в отношении бактериальных клеток. Парафин, кондитерский жир и масло какао представляют собой основы для свечей.

В целом, заявляемая композиция может применяться
– при длительных дисфункциях кишечника,
– для устранения дисбактериоза желудочно-кишечного тракта,
– после длительной антибактериальной терапии на фоне угнетения микрофлоры кишечника,
– для лечения вагинальных или ректальных бактериозов различной этиологии.

Детально изобретение поясняется следующими примерами его осуществления.

Пример 1 (приготовление таблеток). В сосуд, снабженный шнековой мешалкой, последовательно загружали:
60 г сухой массы Lactobacillus fermenti, штамм 90Т-С4;
60 г сухой массы Lactobacillus acidophilus, штамм К/А^R-08;
60 г сухой массы бифидобактерий Bifidobacterium bifidum, штамм N 1 или ЛВА-3;
5 г натриевой соли гиалуроновой кислоты (ТУ 9358-005-12466809-98, производитель – НПП “Тульская индустрия”, Россия);
10 мг селенита натрия (в виде 1 мл заранее приготовленного раствора 1 г Na₂SeO₃ в 100 мл воды);
10 г фитина (ГФ 52), предварительно подвергнутого стерилизации в автоклаве (110^oС, 30 мин);
45 г витамина С;
5 г талька;
5 г стеарата кальция (ТУ 6-09-4233-76);
250 г сахарного гранулята, приготовленного равномерным орошением сахарной пудры (ГОСТ 22-76) дистиллированной водой с последующим размолом и сушкой до остаточной влажности 2-4%.

Смесь гомогенизируют в течение 30 минут и из полученного порошка известным способом прессуют 1000 таблеток по 0,5 г каждая.

Пример 2 (приготовление свечей). В ступке гомогенизируют растиранием смесь, составленную из 21 г смеси (1:1:1) Lactobacillus fermenti, штамм 90 Т-С4, Lactobacillus acidophilus, штамм К/А^R-08, и Bifidobacterium bifidum, штамм N 1 (или ЛВА-3), 0,5 г натриевой соли гиалуроновой кислоты, 5 г витамина С, 3,75 г парафина, 1,25 мг селенита натрия (125 мг селенита натрия предварительно растворили в 100 мл дистиллированной воды и отпипетировали соответствующую аликвоту, т.е. 1 мл) и 19,7 г масла какао. После гомогенизации из смеси известными в технологии лекарственных форм методами получают 25 свечей массой по 2 г каждая.

Пример 3 (применение таблеток). В условиях стационара наблюдались 60 больных (42 женщины и 18 мужчин в возрасте от 26 до 75 лет), страдавших хроническим энтероколитом, вызванным антибиотикотерапией по поводу различных соматических заболеваний. Больные случайным образом были разделены на 2 группы, по 30 человек в каждой, при этом больные в первой группе (20 женщин и 10 мужчин) получали по одной таблетке бифидумбактерина 3 раза в день, а больные во второй группе – по одной таблетке, полученной согласно примеру 1, три раза в день. Спустя 2 недели из больных 1-й группы клиническая ремиссия (прекращение поноса и т.д.) отмечалась у 10 человек, в то время как среди больных 2-й группы этот показатель составил 26 больных. На 21-й день соответствующие величины были равны 22-м больным в первой группе и 30-ти больным – во второй. Катамнез, собранный через 6 месяцев, свидетельствовал об исчезновении каких-либо клинических проявлений дисбактериоза у всех без исключения больных 2-й группы, в то время как семеро больных из 1-й группы все еще предъявляли жадобы на жидкий стул, урчание в животе и т.п.

Пример 4 (применение свечей). В условиях городской клинической больницы 4 г. Москвы 15-ти женщинам в возрасте от 30 до 65 лет, страдающим дисбактериозом на фоне антибиотикотерапии, было проведено лечение в форме интравагинальных (4 случая) или ректальных (11 случаев) свечей (по одной свече в день на протяжении 3-4 недель), полученных согласно примеру 2. Достигнутая эффективность лечения составила 12 случаев (80%) при длительности ремиссии (до появления первых симптомов дисбактериоза) от 6 до 12 месяцев.

Формула изобретения

1. Вводимая перорально, ректально или интравагинально бактериальная композиция, предназначенная для профилактики и лечения дисбактериозов и инфекционных заболеваний мочеполовой сферы и содержащая молочно-кислые и бифидобактерии Bifidobacterium bifidum, штамм N I или ЛВА-3 в количестве не менее 10⁷ клеток на дозу (таблетку или свечу), а также гиалуроновую кислоту, вспомогательные вещества и основу для соответствующих лекарственных форм, отличающаяся тем, что в качестве молочно-кислых выбраны бактерии Lactobacillus fermenti, штамм 90Т-С4 и Lactobacillus acidophilus, штамм К/А^R-08 при массовом соотношении между обоими видами молочно-кислых бактерий и бифидобактериями, равном 1: 1: 1.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в случае пероральной формы (таблеток) в качестве вспомогательных веществ выбраны селенит натрия, витамин С, фитин, стеарат кальция и тальк, а в качестве основы – сахарный гранулят при следующих массовых соотношениях между ингредиентами, %:
Сухая смесь (1: 1: 1) Lactobacillus fermenti, штамм 90Т-С4, Lactobacillus acidophilus, штамм К/А^R-08, Bifidobacterium bifidum, штамм N I или ЛВА-3 – 30 – 45
Гиалуроновая кислота (натриевая соль) – 0,8 – 1,2
Селенит натрия – (1 – 2,5)10^-3
Сахарный гранулят – 50 – 60
Фитин – 1 – 3
Витамин С – 7 – 10
Стеарат кальция – 0,8 – 1,2
Тальк – 0,8 – 1,2
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в случае ректальной или интравагинальной формы (свечи) в качестве вспомогательных веществ выбраны витамин С и селенит натрия, а в качестве основы – парафин и кондитерский жир или масло какао при следующих массовых соотношениях между ингредиентами, %:
Сухая смесь (1: 1: 1) Lactobacillus fermenti, штамм 90Т-С4, Lactobacillus acidophilus, штамм К/А^R-08, Bifidobacterium bifidum, штамм N I или ЛВА-3 – 30 – 45
Гиалуроновая кислота (натриевая соль) – 0,8 – 1,2
Витамин С – 7 – 10
Селенит натрия – (1 – 2,5)10^-3
Парафин – 5 – 10
Кондитерский жир или масло какао – 50 – 57