Патент на изобретение №2181727
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 10,13,15-ТРИОКСАТРИЦИКЛО (9.2.1.1.9.6)-ПЕНТАДЕКАНОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ СОЕДИНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
(57) Реферат: Изобретение относится к производным [(1’R), 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11-(1′-гидроксипропил)-2,4,6,8,11,14-гексаметил-10,13,15-триоксатрицикло [9.2.1.1. 9.6] -пентадекан-1-она общей формулы (I), где R1 означает метил или водород, и их стабильным и физиологически приемлемым солям. Описывается способ получения этих производных путем обработки соединений формулы (II) кислотой. Также описывается лекарственное средство для лечения и/или профилактики нарушений подвижности желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагального оттока, диспепсии и/или нарушений опорожнения желудка, содержащее фармакологически эффективное количество соединения формулы (I). 3 c. и 1 з.п. ф-лы. ![]() ![]() Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным [(1’R), 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R]-11-(1′-гидроксипропил)-3-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил- ![]() ![]() (см. формулу (I)), где R’ означает метил или водород, и их стабильным и физиологически приемлемым солям. В особенности благоприятным оказывается соединение формулы (I), где R1 означает метил. Соединения формулы (I) можно получать тем, что известным образом производные [2R(2’R, 3’R), 3S, 4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2′,3′-дигидроксипент-2′-ил)-2,4,6,8,10-пентаметил-12,13-диоксабицикло[8.2.1] тридец-8-ен-1-она общей формулы (II): (см. формулу (II), где R’ имеет вышеуказанное значение, путем обработки кислотой переводят в соединения формулы (I) и, при необходимости, в полученное соединение формулы (I), где R1 означает водород, вводят метильный остаток R1, или от полученного соединения формулы (I), где R1 означает метил, отщепляют метильный остаток R1, и, при необходимости, свободные соединения формулы (I) переводят в их стабильные соли или соли переводят в свободные соединения формулы (I). Соединения формулы (I) получают из соединений формулы (II) путем катализируемой протонами внутримолекулярной спироциклизации. Спироциклизацию осуществляют известным образом путем обработки кислотой предпочтительно в водной среде, при низких значениях рН, например при значениях рН самое большее 3, целесообразнее при значениях рН от 1,5 до 3. В качестве кислот можно использовать инертные по отношению к остальным функциональным группам соединений формулы (I) и формулы (II) водорастворимые неорганические или органические кислоты. Целесообразно избегать снижения значения рН ниже 1, чтобы не протекали побочные реакции гидролиза. Пригодными реакционными средами являются, например, водный раствор соляной кислоты или водный раствор уксусной кислоты. Предпочтительно реакция циклизации протекает в водном растворе соляной кислоты при комнатной температуре. Полученное соединение формулы (I), где R1 означает водород, при необходимости, можно дополнительно известным образом алкилировать с получением соответствующего N-метильного соединения. Алкилирование можно осуществлять известным образом путем взаимодействия с метилгалогенидом или как восстановительное алкилирование путем взаимодействия с формальдегидом в восстановительных условиях и можно проводить, например, в условиях, указанных для алкилирования соединений формулы (III). От соединения формулы (I), где R1 означает метил, дополнительно можно отщеплять, при необходимости, метильный остаток R1. Деметилирование можно осуществлять известным образом путем обработки соединения галогеном, в особенности иодом и/или бромом, в инертном растворителе в присутствии пригодного основания. В качестве оснований пригодны, например, алкоголяты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов и соли щелочных металлов слабых органических кислот. Соединения формулы (I) можно известным образом выделять из реакционной смеси и очищать. Соли присоединения кислоты обычным образом можно переводить в свободные основания и, при желании, эти основания можно переводить известным образом в фармакологически приемлемые соли. Для избежания побочных реакций гидролиза целесообразно использовать для солеобразования только эквивалентные количества кислот. В качестве фармакологически приемлемых солей соединений формулы (I) пригодны, например, их соли с неорганическими кислотами, как, например, угольная кислота, галогенводородные кислоты, в особенности соляная кислота, или с органическими кислотами, как, например, низшие алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, как малеиновая, фумаровая, молочная, винная или уксусная кислоты. В случае образующегося за счет реакции спироциклизации хирального центра, атома углерода в положении 8, могут получаться две эпимерные формы, так что возможны два изомера соединений формулы (I). Настоящее изобретение включает как смесь изомеров, так и чистые изомерные соединения формулы (I). При реакции циклизации образуется смесь изомеров. Чистые изомеры из этой смеси можно выделять известным образом путем обычных способов разделения, например путем хроматографического разделения. Исходные соединения формулы (II) известны из ЕР-А-0 550 895 и их можно получать описанными там способами. Так, соединения формулы (II) можно получать способом, в котором в соединения общей формулы (III): (см. формулу (III)), где R1 имеет вышеуказанное значение, известным образом вводят изопропильный остаток. Для введения изопропильного остатка соединения формулы (III) можно алкилировать известным образом. Предпочтительно алкилирование осуществляют как восстановительное алкилирование известным образом путем взаимодействия соединений формулы (III) с ацетоном в восстановительных условиях. Например, соединения формулы (III) можно вводить во взаимодействие с ацетоном в присутствии восстановителя, как, например, комплексное соединение гидрида бора, как натрийцианоборгидрид, натрийтриацетоксиборгидрид или натрийборгидрид. При желании, алкилирование, в особенности тех соединений формулы (III), где R1 означает метил, можно осуществлять также путем взаимодействия с изопропилгалогенидом, в особенности изопропилиодидом, или изопропилсульфатом, или сложным эфиром изопропилсульфокислоты. Целесообразно алкилирование осуществлять в инертном в условиях реакции органическом растворителе. Для восстановительного алкилирования может служить в качестве растворителя, например, избыток ацетона. Далее, в качестве растворителя пригодны также простые циклические эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан, ароматические углеводороды, как толуол, или также низшие спирты. Алкилирование можно проводить при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя. При алкилировании с помощью изопропильного производного, например изопропилгалогенида, как изопропилиодид, целесообразно работать в присутствии основания, как, например, карбонат щелочного металла или третичный органический амин. При желании, в полученное соединение формулы (II), где R1 означает водород, можно вводить метильный остаток R1 или от полученного соединения формулы (II), где R1 означает метил, можно отщеплять метильный остаток R1. Такого рода метилирование и деметилирование можно осуществлять известным образом, например, в условиях, описываемых для введения или отщепления метильной группы в соединениях формулы (I). Соединения формулы (III) можно получать известными способами, исходя из эритромицина А формулы (IV): (см. формулу IV). Так, эритромицин А сначала известным образом, например согласно способу DE-OS 21 54 032, можно моно- или дидеметилировать путем взаимодействия с галогеном, предпочтительно с иодом, в инертном растворителе в присутствии пригодного основания. В качестве оснований пригодны, например, алкоголяты, гидроксиды и карбонаты щелочных металлов и соли щелочных металлов слабых карбоновых кислот, как, например, ацетаты или пропионаты щелочных металлов. Можно использовать от 1 до 10 эквивалентов галогена в расчете на количество деметилируемого эритромицина. Для монодеметилирования в качестве оснований предпочтительно используют гидроксиды и/или соли щелочных металлов. Количество основания предпочтительно выбирают так, чтобы обеспечивалось значение рН в области 5-9. В качестве растворителей пригодны метанол, простые циклические эфиры, как диоксан или тетрагидрофуран, диметилформамид или смеси указанных растворителей с водой. Монодеметилирование целесообразно осуществлять при температурах от комнатной до 50oС. Реакцию можно ускорять путем облучения светом, например светом с длиной волны выше 290 нм от ртутной лампы низкого давления с фильтром из кварца или жаростойкого стекла (например, марки Пирекс ![]() (см. формулу (V)), где R1 означает водород или метил. Полукеталь можно получать, например, путем обработки органической кислотой, как лимонная, муравьиная или ледяная уксусная кислоты, или разбавленной неорганической кислотой при температурах от комнатной до примерно 50oС. В соединениях формулы (V) известным образом путем внутримолекулярной транслактонизации можно осуществлять сужение 14-членного лактонового цикла эритромицинового скелета до 12-членного лактонового кольца с образованием соответствующих соединений формулы (III). Для этой цели соединения формулы (V) известным образом нагревают в низшем спирте в присутствии основания, например, при температурах от 40oС до 70oС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. В качестве оснований в особенности пригодны карбонаты щелочных металлов, также органические основания, как третичные амины, в особенности третичные низшие алкиламины. При этом сужении цикла конфигурация хиральных центров не изменяется. Новые соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли обладают представляющими интерес фармакологическими свойствами, в особенности агонистическими мотилину, стимулирующими подвижность желудочно-кишечного тракта свойствами. При этом они характеризуются благоприятным профилем действия с хорошей оральной активностью. Они лишены антибиотического действия и обладают высоким селективным сродством к рецепторам мотилина, в то время как в агонистически эффективных мотилину диапазонах доз не проявляют практически никакого релевантного сродства к другим рецепторам в желудочно-кишечном тракте, как адреналиновые, ацетилхолиновые, гистаминные, допаминные или серотониновые рецепторы. Соединения характеризуются неожиданно хорошей переносимостью печенью, что позволяет их применять в течение продолжительного времени. Для того чтобы обеспечить правильное переваривание употребленной пищи, в здоровом состоянии действуют одновременно автономная нервная система и гормоны желудочно-кишечного тракта, чтобы создать правильную сокращаемость желудочно-кишечного тракта не только после приема пищи, но и в случае пустого желудочно-кишечного тракта. Мотилин представляет собой известный желудочно-кишечный пептидный гормон, который стимулирует подвижность желудочно-кишечного тракта и индуцирует координированную подвижность во всем желудочно-кишечном тракте натощак, а также после приема пищи. Соединения формулы (I) обладают мотилинообразным физиологическим действием тем, что они эффективны в качестве агонистов для рецепторов мотилина. Так, соединения формулы (I) оказывают ярковыраженные стимулирующие воздействия желудочно-кишечной области и в нижнем сфинктере пищевода. В особенности они вызывают ускорение опорожнения желудка, повышение тонуса желудка и продолжительное повышение тонуса в покое эзофагусного сфинктера. На основании своего мотилинообразного профиля действия вещества пригодны для лечения заболеваний, которые связаны с нарушениями подвижности в желудочно-кишечном тракте и/или оттоком пищевой кашицы из желудка в пищевод. Так, соединения формулы (I), например, показаны при парезе желудка различного происхождения, нарушениях тонуса желудка, нарушениях опорожнения желудка и гастроэзофагального оттока, диспепсии и послеоперационных нарушениях подвижности. Эффективные в отношении желудочно-кишечного тракта свойства соединений формулы (I) можно подтвердить фармакологическими стандартными методами испытаний in vitro и in vivo. Описание методов испытаний. 1. Определение способности испытуемых соединений связываться с рецепторами мотилина. Сродство соединений формулы (I) к рецепторам мотилина определяют in vitro при использовании фракции тканевого гомогенизата из полости пазуха кролика. Определяют вытеснение радиоактивно маркированного иодированного мотилина из связи мотилин-рецептор испытуемыми соединениями. Изучение связывания рецептора осуществляют согласно модификации метода Бормана и др. (Borman и др. Regulatory Peptides, 15, 143-153 (1986)). Для получения маркированного с помощью 125I-мотилина мотилин известным образом, например аналогично методу, описанному Bloom и др. (Scand. J. Gastroenterol. 11, 47-52 (1976)), ферментативно иодируют при использовании лактопероксидазы. Для получения используемой в тесте фракции тканевого гомогенизата из полости пазуха кролика освобожденную от слизистых оболочек полость пазуха размельчают и гомогенизируют в десятикратном объеме холодного раствора буфера для гомогенизации (50 ммоль ТРИС-НСl-буфера; 250 ммоль сахарозы; 25 ммоль хлорида калия; 10 ммоль хлорида магния; рН 7,4) с добавкой ингибиторов (1 ммоль иодацетамида, 1 мкмоль пепстатина, 0,1 ммоль метилсульфонилфторида, 0,1 г/л ингибитора трипсина, 0,25 г/л бактрацина) с помощью гомогенизатора в течение 15 секунд с числом оборотов 1500 в минуту. Гомогенизат затем центрифугируют в течение 15 минут при 1000 g, полученный остаток промывают четырехкратно раствором буфера для гомогенизации и, наконец, снова суспендируют в 0,9%-ном растворе хлорида натрия (в объеме, соответствующем пятикратному массовому количеству полости пазуха). Таким образом полученная тканевая фракция, которая называется “сырая мембранная композиция”, используется для испытания. Для испытания на связывание 200 мкл сырой мембранной фракции (0,5-1 мг протеина) в 400 мкл буферного раствора А (50 ммоль ТРИС-НСl-буфера, 1/5% бычьего сывороточного альбумина, 10 ммоль хлорида магния, рН 8,0) вместе со 100 мкл иодированного мотилина, разбавленного в буферном растворе Б (10 ммоль ТРИС-НСl-буфера, 1% бычьего сывороточного альбумина, рН 8) (конечная концентрация 50 пмоль), инкубируют в течение 60 минут при температуре 30oС. Реакцию прекращают путем добавления 3,2 мл холодного буферного раствора Б, и связанный и несвязанный мотилин отделяют друг от друга путем центрифугирования (15 минут; 1000 g). Полученный после центрифугирования в виде осадка остаток промывают буферным раствором Б и подсчитывают число импульсов в гамма-счетчике. Изучение вытеснения осуществляют путем добавления возрастающих количеств испытуемого вещества в инкубационную среду. В качестве растворов испытуемых веществ используют водные растворы, которые получают путем пригодного разбавления 60 ![]() [(1’R), 2R, 3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1′-Гидроксипропил)-3-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил- ![]() ![]() 20 г Эритромицина А (27,2 ммоль) и 11,2 г (136,2 ммоль) ацетата натрия растворяют в 200 мл смеси метанола с водой в соотношении 8:2. Раствор нагревают до 47oС. Затем добавляют 6,9 г (136,2 ммоль) иода. рН-Значение поддерживают равным 8-9 путем добавления разбавленного водного раствора гидроксида натрия. Спустя 3 часа реакционную смесь с целью обработки выливают в смесь из 1 л воды и 20 мл раствора гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают содержащей гидроксид аммония водой и концентрируют. Получаемый после удаления растворителя сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона с раствором гидроксида аммония в соотношении 50:3. Т. пл. 143-148oС. Б) Получение N-дезметид-8,9-ангидроэритромицин-А-6,9-полукеталя (соединение формулы (V); R1=метил). 21 г Полученного на стадии А продукта растворяют в 110 мл ледяной уксусной кислоты, и раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем с целью обработки реакционную смесь при охлаждении льдом прикапывают к 400 мл концентрированного раствора гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают водой, и растворитель удаляют. Получаемый в виде остатка сырой продукт перекристаллизовывают сначала из эфира и затем из метанола. Получают 14 г чистого продукта с т. пл. 145oС. В) Получение [2R(2’R, 3’R), 3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2′,3′-дигидроксипент-2′-ил)-3-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил- ![]() ![]() (соединение формулы (III); R1=метил). 9,4 г (13,4 ммоль) Полученного на стадии Б продукта вместе с 1,9 г (13,4 ммоль) карбоната калия в метаноле кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. С целью обработки реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Получаемый после удаления растворителя сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 7,1 г чистого продукта с т. пл. 199-200oС; величина оптического вращения: [ ![]() ![]() ![]() ![]() (соединение формулы (III); R1=метил). 2 г (2,8 ммоль) Полученного на стадии В продукта растворяют в метаноле и значение рН раствора устанавливают равным 4 путем добавления разбавленной соляной кислоты. К раствору добавляют 2 г молекулярного сита (алюмосиликат кальция, диаметр пор 4 ![]() ![]() ![]() Д) Получение целевого соединения 30 г Полученного на стадии Г продукта вносят в 2250 мл воды. При перемешивании к смеси прикапывают концентрированную соляную кислоту вплоть до достижения рН, равного 2-3. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 7 часов при комнатной температуре. С целью обработки к реакционной смеси добавляют концентрированный раствор аммиака вплоть до достижения значения рН, равного 11. После этого реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт концентрируют. Получаемый после концентрирования дихлорметанового экстракта сырой продукт очищают путем перекристаллизации из ацетонитрила. Получают 19,6 г целевого соединения с т. пл. 181-183oС; величина оптического вращения: [ ![]() ![]() Разделение изомеров Изомеры разделяют путем полупрепаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (сокращенно ВЭЖХ) на готовой колонке с размерами 300 мм (высота) х 7,8 мм (внутренний диаметр) фирмы ВОТЕРС. Используют колонку с обращенной фазой “Symmetry-Prep ![]() [(1’R), 2R, 3S, 4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1’Гидроксипропил)-3-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил- ![]() ![]() ![]() ![]() Смесь из 7,3 г метилата натрия и 500 мл метанола в атмосфере азота охлаждают до 0oС. Затем прикапывают раствор 20 г полученного в примере 1 Г соединения формулы (II) (R1=метил) в 100 мл метанола. После этого порциями добавляют 34,1 г иода и реакционную смесь в течение 24-х часов выдерживают при температуре 0-5oС. С целью обработки реакционную смесь вносят в раствор 58 г тиосульфата натрия и 48 мл концентрированного раствора аммиака в 1,5 л воды. Водную фазу экстрагируют четырехкратно по 100 мл хлороформом. Объединенные органические фазы промывают один раз с помощью смеси из 5 мл концентрированного раствора аммиака и 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получаемый остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Получают 0,5 г очищенного продукта с т. пл. 147-155oС; величина оптического вращения: [ ![]() ![]() Б) Получение целевого соединения 1 г Вышеполученного продукта вводят во взаимодействие согласно описанному в примере 1 Д способу. Получают 0,47 г целевого соединения с т. пл. 201-209oС; величина оптического вращения: [ ![]() ![]() Пример I [(1R’), 2R, 3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1′-Гидроксипропил)-3-[(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил- ![]() ![]() Тальк – 5 мг Стеарат магния – 5 мг Кукурузный крахмал – 9 мг и после этого прессуют в таблетки массой по 240 мг. Формула изобретения
![]() где R1 означает метил или водород, или их стабильные и физиологически приемлемые соли. 2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что R1 означает метил. 3. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики нарушений подвижности желудочно-кишечного тракта, гастроэзофагального оттока, диспепсии и/или нарушений опорожнения желудка, содержащее фармакологически эффективное количество соединения по п. 1 и обычные фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители. 4. Способ получения производных [(1’R), 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11-(1′-гидроксипропил)-2,4,6,8,11,14-гексаметил-10,13,15-триоксатрицикло[9.2.1.1. 9.6] -пентадекан-1-она общей формулы (I) ![]() где R1 означает метил или водород, или их стабильных и физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что производное [2R (2’R, 3’R), 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R] -11-(2′, 3′-дигидроксипент-2′-ил)-2,4,6,8,10-пентаметил-12, 13-диоксабицикло[8.2.1] тридец-8-ен-1-она общей формулы (II) ![]() где R1 имеет вышеуказанное значение, путем обработки кислотой переводят в соединение формулы (I) и, в случае необходимости, в полученное соединение формулы (I), где R1 означает водород, вводят метильный остаток R1 или от полученного соединения формулы (I), где R1 означает метил, отщепляют метильный остаток R1, и, в случае необходимости, свободные соединения формулы (I) переводят в их стабильные соли присоединения кислот или соли присоединения кислот переводят в свободные соединения формулы (I). РИСУНКИ
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 24.10.2009
Извещение опубликовано: 20.09.2010 БИ: 26/2010
|
||||||||||||||||||||||||||