Патент на изобретение №2181592

(54) СОСТАВ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к составу для местного применения в форме эмульсии для лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кож и кожных проявлений иммунологически опосредованных болезней. Состав включает соединение класса FK506 в количестве от 0,01 до 10% по весу, физиологически приемлемый алкандиол, эфир диола или диэфир спирта, содержащий до 8 атомов углерода, в качестве растворителя для соединения класса FK506 в количестве от 5 до 50% по весу, ненасыщенный жирный спирт С₈-С₂₂ в качестве стабилизатора при весовом соотношении между соединением класса FK506 и ненасыщенным жирным спиртом от 1:1000 до 1:5 и воду. Способ лечения воспалительных или гиперпролиферативных заболеваний кожи заключается в нанесении указанного состава на кожу пациента. Состав для местного применения обладает стабильностью, хорошо переносится кожей и проникает через кожу с высокой скоростью, эффективен при использовании. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 6 табл.

Настоящее изобретение касается фармацевтических составов для местного применения, включающих макролид, и в частности составов, включающих такой макролид, как аскомицин, рапамицин или соединение класса FK506.

FK506 – известный антибиотик макролидной природы, продуцируемый Streptomyces tsukubaensis 9993. Он также является сильнодействующим иммуносупрессором. Структура FK506 приведена в приложении к 11 Изданию Меркиндекса в пункте А5 (Merck Index, 11th Edition). Методы получения FK506 описаны в ЕР 184162.

Известно большое число производных, антагонистов, агонистов и аналогов FK506, сохраняющих основную структуру и по меньшей мере одно из биологических свойств (например иммунологических свойств) FK506. Эти соединения описаны в большом числе публикаций, например в ЕР 184162, ЕР 315978, ЕР 323042, ЕР 423714, ЕР 427680, ЕР 465426, ЕР 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, ЕР 484936, ЕР 532088, ЕР 532089, ЕР 569337, ЕР 626385, WO 93/5059 и им подобных. В целом эти соединения названы соединениями класса FK506.

Известны (ЕР 484936) составы, содержащие воду, кроме того, известно (ЕР 484936), что соединения класса FK506 включались в фармацевтические составы, представляющие собой мелкодисперсные суспензии.

Неожиданно оказалось, что соединения класса FK506 могут быть введены в фармацевтические составы, представляющие собой стабильные эмульсии. Эмульсии ввиду того, что они содержат водную фазу, гораздо менее окклюзивны по сравнению с составами на основе масла и вследствие этого лучше переносятся во многих случаях.

В соответствии с этим в одном из своих аспектов данное изобретение предусматривает состав для местного применения в форме эмульсии, включающий соединение класса FK506; физиологически приемлемый алкандиол, эфирдиол или диэфирный спирт, содержащий до 8 атомов углерода, в качестве растворителя для соединения класса FK506; ненасыщенный жирный спирт и воду.

Эти составы для местного применения эффективны, хорошо переносятся кожей и обладают стабильностью от умеренной до очень высокой.

В данном описании “соединение класса FK506” – это соединение, обладающее схожей с FK506 основной структурой и по меньшей мере одним из биологических свойств FK506 (например иммуносупрессорных свойств). Соединение может находиться в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, получаемой добавлением кислоты. Примерами соединений класса FK506 являются соединения формулы I:

в которой каждая из соседних пар остатков R₁ и R₂, R₃ и R₄, а также R₅ и R₆ независимо (а) является парой атомов водорода, но R₂, кроме того, может быть алкилом, или (б) образует вторую связь между атомами углерода, к которым они присоединены;
R₇ представляет собой Н, ОН, защищенную ОН-группу, формилоксигруппу или алкоксигруппу, либо R₇ вместе с R₁ образует оксогруппу;
R₈ и R₉ независимо являются Н или ОН;
R₁₀ представляет собой Н, алкильную группу, алкильную группу, замещенную одной или несколькими ОН-группами, алкенильную группу, алкенильную группу, замещенную одной или несколькими ОН-группами, либо алкильную группу, замещенную оксогруппой;
X₁ является Н или ОН;
X₂ является Н; либо
X₁ и X₂ вместе представляют собой оксогруппу или -CH₂O-;
Y₁ является Н или ОН;
Y₂ является Н; либо
Y₁ и Y₂ вместе представляют собой оксогруппу, N-NR₁₁R₁₂ или -N-OR₁₃;
R₁₁ и R₁₂ независимо являются Н, алкильной группой, арильной группой или тозильной группой;
R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉, R₂₂ и R₂₃ независимо являются Н или алкильной группой;
R₂₄ представляет собой возможно замещенную циклическую структуру, которая может содержать один или несколько гетероатомов;
n равно 1, 2 или 3; либо
Y₁, Y₂, R₁₀ или R₂₃ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атомы азота, серы или кислорода и возможно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из алкила, ОН, алкоксигруппы, бензила,
-CH₂Se(C₆H₅) и алкила, замещенного одной или несколькими ОН-группами, в форме свободного основания или соли, получаемой добавлением кислоты.

Предпочтительно, когда R₂₄ выбирают из (а) 3,4-диоксоциклогексильной группы; (б) 3-R₂₀-4-R₂₁-циклогексильной группы, в которой R₂₀ представляет собой ОН, алкоксигруппу или группу -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, a R₂₁ является ОН, -OCN, алкоксигруппой, группой -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, защищенной гидроксильной группой, хлор-, бром-, иод-, метилтиометокси-, изобутаноилокси-, аминооксалилокси-, азидогруппой, п-толилокситиокарбонилоксигруппой или группой ₂₅R₂₆CHCOO-, в которой R₂₅ является возможно защищенной гидрокси- или возможно защищенной аминогруппой, a R₂₆ представляет собой Н или метил, или R₂₀ и R₂₁ вместе образуют атом кислорода в эпоксидном кольце; либо (в) 5- или 6-членной циклоалкильной группы, которая может быть замещена. Например, R₂₄ может быть циклопентильной группой, замещенной метоксиметилом, возможно защищенным гидроксиметилом, ацилоксиметилом (в котором ацильная составляющая возможно содержит эфирную либо диметиламиногруппу, которая может быть кватернизована, либо карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована), либо одной или несколькими амино- и/или гидроксильными группами, которые могут быть защищены, либо аминооксалилоксиметилом. Предпочтительным примером является 2-формилциклопентильная группа.

Соответствующие алкильные группы, алкенильные группы, арильные группы, защитные группы и ацильные группы определены в ЕР 484936.

Применяемый в составах по данному изобретению макролид предпочтительно обладает иммуносупрессорными свойствами. Этим макролидом может являться рапамицин или О-замещенное производное, в котором гидроксильная группа в положении 40 формулы А, изображенной на странице 1 публикации WO 95/16691, приведенной здесь в качестве ссылки, заменена на группу -OR₁, в которой R₁ представляет собой гидроксиалкил, гидроалкоксиалкил, ациламиноалкил и аминоалкил; например 40-O-(2-гидрокси)этил-рапамицин, 40-O-(3-гидрокси)пропил-рапамицин, 40-O-[2-(2-гидрокси)-этокси]этил-рапамицин и 40-О-(2-ацетаминоэтил)рапамицин. Эти О-замещенные производные могут быть получены в результате взаимодействия рапамицина (либо дигидро- или дезоксорапамицина) с органическим радикалом, присоединен к отщепляемой группе (например RX, где R является органическим радикалом типа алкильной, аллильной или бензильной составляющей, который требуется в качестве О-заместителя, а Х представляет собой отщепляемую группу, например ССl₃С(NН)O или СF₃SО₃) в соответствующих условиях реакции. Данные условия могут быть кислыми или нейтральными, например в присутствии кислоты, подобной трифторметансульфоновой кислоте, камфорсульфоновой кислоте, п-толуолсульфоновой кислоте, или их соответствующих солей пиридиния или замещенного пиридиния, если Х представляет собой ССl₃С(NН)O, либо в присутствии основания, подобного пиридину, замещенному пиридину, диизопропилэтиламину или пентаметилпиперидину, если Х является СF₃SО₃.

Предпочтительным соединением является 40-O-(2-гидрокси)-этил-рапамицин (в дальнейшем соединение А), которое описано в WO 94/09010.

Предпочтительное соединение класса FK506 описано в ЕР 427680, в частности в Примере 66а (называемое также 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицином), в дальнейшем соединение В. Другие предпочтительные соединения класса FK506 описаны в ЕР 465426, ЕР 569337 и ЕР 626385, например соединение из Примера 6d в ЕР 569337, в дальнейшем соединение С, или соединение из Примера 8 в ЕР 626385, в дальнейшем соединение D.

Примерами алкандиоловых растворителей, способных растворять соединения класса FK506, являются пропиленгликоль (1,2-пропандиол), бутиленгликоль, 2-этил-1,3-гександиол, гексиленгликоль (2-метил-2,4-пентандиол) и им подобные. Примерами эфирных диодов как растворителей являются дипропиленгликоль, диэтиленгликоль и им подобные. Примерами диэфирных спиртов как растворителей являются моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и ему подобные. Предпочтительным растворителем является гексиленгликоль. Предпочтительное содержание растворителя в эмульсии составляет приблизительно от 5 до 50%, более предпочтительное от 5 до 20% и наиболее предпочтительное от 5 до 10% по весу.

Масляная фаза эмульсии может составлять приблизительно от 20 до 80% по весу, более предпочтительно от 25 до 75% и наиболее предпочтительно от 35 до 65% от веса состава. Эмульсия может быть как эмульсией масла в воде, так и эмульсией воды в масле. Эмульсия масла в воде может быть в форме эмульсионного геля (в этом случае сплошная водная фаза может быть сгущена с помощью полимерного загустителя) или в форме крема.

Ненасыщенные жирные спирты образуют часть масляной фазы эмульсии и предпочтительными из них являются ланолиновый спирт или C₁₆-C₁₈ жирный спирт; более предпочтительными – олеиловый спирт или элаидиловый спирт, наиболее предпочтителен олеиловый спирт. Состав предпочтительно содержит достаточные для повышения адсорбции на коже соединения класса FK506 количества ненасыщенного жирного спирта, более предпочтительно приблизительно от 2 до 10% по весу и наиболее предпочтительно от 5 до 10% по весу.

Масляная фаза, кроме этого, может содержать другие жидкие масла, загущающие агенты и жирные основы, обычно используемые в составах для местного применения.

Соответствующие жидкие масла включают триглицериды с цепью средней длины, получаемые из фракционированных растительных масел, такие как триглицериды каприловой/каприновой кислоты. Один из примеров такого триглицерида представляет собой имеющийся в продаже продукт с торговым названием Miglyol 812 (молекулярный вес составляет приблизительно 520, n_D ²⁰ приблизительно от 1,448 до 1,450, а вязкость от 0,28 до 0,32 Пас). Жидкие масла могут составлять приблизительно от 5 до 60% от веса эмульсии и предпочтительно составляют от 5 до 15% по весу.

Соответствующие загущающие агенты включают традиционные загустители, такие как цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, гидрогенизированное касторовое масло (Cutina HR), желтый воск, белый воск, воск на основе цетилового эфира, эмульгирующий воск, микрокристаллический воск и им подобные. Предпочтительно загущающий агент составляет приблизительно от 2 до 30% от веса эмульсии и более предпочтительно от 2 до 10% по весу.

Соответствующие жирные основы включают такие основы, как натуральный воск, вазелин (вазелиновое желе, также имеющееся в продаже под названием Petrolatum), густой парафин, спирты на основе волокнистого воска (например, имеющиеся в продаже под торговыми названиями Eucerinum или Eucerin), производные волокнистого воска, триглицеридные воски (например, имеющиеся в продаже под торговым названием Softisan 378) и им подобные.

Состав может также содержать соответствующие эмульгаторы, обычные для эмульсионных составов. Подобные эмульгаторы описаны в литературе (Fiedler, H. P.; 1989; Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, Germany и Handbook of Pharmaceutical Excipients, A Joint Publication of the American Pharmaceutical Association, Washington DC, USA and the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK; 1986). Примеры соответствующих эмульгаторов включают:
а) моно- и диэфиры жирных кислот и пропиленгликоля, например пропиленгликольдикаприлат (имеющийся в продаже под торговым названием Miglyol 840), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольгидроксистеарат, пропиленгликольизостеарат, пропиленгликольлаурат, пропиленгликольрицинолеат и пропиленгликольстеарат;
б) эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, а именно моно- и трилауриловые, пальмитиловые, стеариловые и олеиловые эфиры. В продаже имеются, например, эфиры под торговыми названиями Tween (см. Fiedler, с. 1300-1304), в особенности Tween 60 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоностеарат) и Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат);
в) эфиры жирных кислот и полиоксиэтилена, например эфиры стеариновой кислоты и полиоксиэтилена типа имеющегося в продаже под торговым названием Myrj (см. Fiedler, с. 834 и 835) и в особенности Myrj 52 (имеющий значение D²⁵, приблизительно равное 1,1, точку плавления от 40 до 44^oС и величину HLB (гидрофильно-липофильный баланс), приблизительно равную 16,9);
г) сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен и блоксополимеры типа известных и имеющихся в продаже под торговыми названиями Pluronic, Emkalyx и Poloxamer (см. Fiedler, с. 959), в особенности Pluronic F68 (имеющий точку плавления приблизительно 52^oС и величину молекулярного веса приблизительно от 6800 до 8975) и Poloxamer 188;
д) диоктилсульфосукцинат или ди-[2-этилгексил]-сукцинат;
е) фосфолипиды и в особенности лецитины (см. Fiedler, с. 943 и 944);
ж) соли сульфатов жирных спиртов, а именно лаурилсульфат натрия и цетилстеарилсульфат натрия;
з) эфиры сорбитана и жирных кислот, а именно сорбитанмоностеарат и сорбитанмоноолеат, имеющиеся в продаже под торговыми названиями Arlacel 60 (имеющий значение HLB приблизительно 4,7 и точку плавления приблизительно 53^oС) и Span 80 (имеющий значение D²⁵ приблизительно 1, HLB приблизительно 4,3 и вязкость приблизительно от 950 до 1100 сП);
и) глицеринмоностеарат, имеющийся в продаже под торговым названием Imwitor (см. Fiedler, с. 645) и в особенности Imwitor 960;
к) эфиры алифатических С₆-С₂₂карбоновых кислот и простых эфиров полиэтиленгликоля и глицерина, имеющих по меньшей мере одну свободную гидроксильную группу. Примеры включают PEG-20 глицеринмоностеарат;
л) продукты взаимодействия природного или гидрогенизированного касторового масла и этиленоксида, имеющиеся в продаже под торговым названием Cremophor, а именно Cremophor RH 40 (число омыления которого составляет приблизительно от 50 до 60, кислотное число <1, величина n_D ⁶⁰ составляет приблизительно от 1,453 до 1,457, а HLB составляет приблизительно от 14 до 16), Cremophor RH 60 (число омыления которого составляет приблизительно от 40 до 50, кислотное число <1, значения n_D ²⁵ приблизительно от 1,453 до 1,457 и HLB приблизительно от 15 до 17) и Cremophor EL (число омыления которого составляет приблизительно от 65 до 70, кислотное число приблизительно 2, значение n_D ²⁵ приблизительно 1,471 и молекулярный вес приблизительно 1630). Подходящими являются также различные тензиды, имеющиеся в продаже под торговыми названиями Niccol, Emulgin, Mapeg и Incrocas (см. Fiedler).

м) стеариновая кислота;
н) эмульгаторы на основе масла или воска, как, например, цетиловый спирт и эмульгирующий воск;
о) полиоксиэтиленглицериды, как, например, имеющиеся в продаже под торговыми названиями Labrafil M2130 CS (см. Fiedler, с. 707);
п) полиоксиэтилалкиловые эфиры, как, например, полиоксиэтиленстеариловый эфир, полиоксиэтиленолеиловый эфир и полиоксиэтиленцетиловый эфир, имеющиеся в продаже под серией торговых название Brij и Cetomacrogol (см. Fiedler, с. 222-224 и 284);
р) эфиры жирных кислот и сорбитанглицерина, а именно имеющийся в продаже под торговым названием Arlacel 481 (величина молекулярного веса которого составляет приблизительно 630, а HLB приблизительно 4,5) и
с) их смеси.

Предпочтительно эмульгатор выбирается из полиэтиленгликоль(20)глицеринмоностеарата, сорбитанмоностеарата (Arlacel 60), сорбитанмоноолеата (Span 60), Tween 60, Tween 80, глицеринмоностеарата (Imwitor 960), стеариновой кислоты, цетилового спирта, производных и спиртов на основе волокнистого воска, Labrafil M2130 CS и их смесей. В случае когда эмульсия представляет собой эмульсию воды в масле, выбранный эмульгатор имеет предпочтительно значение HBL от 10 до 15. В случае когда эмульсия представляет собой эмульсию масла в воде, предпочтительное значение HLB выбранного эмульгатора составляет от 4 до 8. Предпочтительное содержание эмульгатора в эмульсии составляет приблизительно от 1 до 30% по весу, предпочтительно от 10 до 25% по весу.

Для получения гелеобразной эмульсии в ее состав, кроме этого, могут быть введены загустители. Соответствующими загустителями являются карбомеры (производные полиакриловой кислоты), например имеющиеся в продаже под торговыми названиями Carbopol (см. Fiedler, с. 254-256). Предпочтительными являются Carbopol 974 и Carbopol 1342. Предпочтительное содержание загустителей составляет от 0,2 до 2% по весу, более предпочтительно содержание менее 1% по весу.

Эмульсия может также содержать консерванты и антиокислители, такие как бензиловый спирт, бутилгидрокситолуол, аскорбилпальмитат, пиросульфит натрия, бутилгидроксианизол, пропил-п-гидроксибензоат (имеющийся в продаже, например, под торговым названием Paraben), метил-п-гидроксибензоат (имеющийся в продаже, например, как Paraben), сорбиновая кислота и токоферол. Консерванты и антиокислители служат для предотвращения бактериального роста и предпочтительно присутствуют в количестве приблизительно от 0,01 до 2,5% по весу. Для подведения рН эмульсии до значения в интервале от 4 до 6 в нее могут быть введены рН-модифицирующие агенты или фармацевтически приемлемая буферная система. Значение рН в интервале от 4 до 6 желательно для того, чтобы не вызывать раздражения кожи.

Водная фаза эмульсии может составлять приблизительно от 20 до 80% по весу, более предпочтительно от 25 до 75%, еще более предпочтительно от 35 до 65% от веса эмульсии. Предпочтительной формой водной фазы является стерилизованная вода.

Соединение класса FK506 предпочтительно присутствует в эмульсии в количестве приблизительно от 0,01 до 10% по весу и более предпочтительно от 0,1 до 1% по весу.

Предпочтительное весовое соотношение между соединением класса FK506 и ненасыщенным жирным спиртом составляет от 1:1000 до 5:1, предпочтительно от 1:100 до 1:5.

Неожиданно оказалось, что макролиды могут быть введены в состав стабильных лекарственных средств в виде суспензии.

В соответствии с этим другой аспект настоящего изобретения охватывает фармацевтические составы для местного применения, включающие макролиды в виде суспензии.

Термин “макролид” употребляется в том же значении, что описано ранее.

Фармацевтический состав может иметь твердую форму, но предпочтительной является полутвердая форма, пригодная для местного применения.

Данные составы по изобретению в форме суспензий эффективны, хорошо переносятся кожей и обладают стабильностью от умеренной до очень высокой.

Суспензия содержит частицы макролида приблизительно от 5, например от 10, до 90 микрон в диаметре. Частицы макролида могут быть получены обычным способом, например путем растирания или дробления.

Суспензия может быть приготовлена в виде крема, не содержащей воды мази, водной эмульсии в масле, масляной эмульсии в воде, эмульсионного геля или геля.

Другой аспект настоящего изобретения охватывает состав для местного применения в виде масляно-водного эмульсионного геля, включающего:
а) макролид в количестве до 5% по весу,
б) загуститель в количестве до 20% по весу,
в) гидрофильный компонент в количестве до 40% по весу,
г) одну или более органических кислот в общем количестве до 5% по весу,
д) один или несколько стабилизаторов в общем количестве до 5% по весу,
е) воду в количестве до 90% по весу.

Соответствующие загустители определены выше и могут включать парафин, воски и вазелин.

Соответствующие гидрофильные компоненты включают пропиленгликоль, спирты типа цетилового, стеарилового и олеилового спирта.

Примеры соответствующих органических кислот, предусмотренных для использования в данном изобретении, включают сорбиновую кислоту. Кислота действует в качестве консерванта и служит в основном для предотвращения бактериального роста.

В другом своем аспекте настоящее изобретение охватывает составы для местного применения в виде эмульсии или суспензии, как определено выше, применяемые для лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных болезней.

В следующем своем аспекте настоящее изобретение охватывает способ лечения воспалительных или гиперпролиферативных заболеваний кожи или кожных проявлений иммунологически опосредованных болезней, включающий назначение определенного выше состава для местного применения нуждающемуся в нем пациенту.

Еще в одном из своих аспектов данное изобретение охватывает применение соединения класса FK506; физиологически приемлемого алкандиола, эфирдиола или диэфирного спирта, содержащего до 8 атомов углерода, в качестве растворителя для соединения класса FК506; ненасыщенного жирного спирта и воды для приготовления лекарственного средства в форме эмульсии для лечения воспалительных или гиперпролиферативных заболеваний кожи либо кожных проявлений иммунологически опосредованных болезней.

Составы в виде эмульсий могут быть получены путем растворения соединения класса FK506 в растворителе и ненасыщенном жирном спирте с получением масляной фазы. При желании с масляной фазой могут быть смешаны жидкие масла, жирные основы и загустители. После этого масляная фаза эмульгируется с водной фазой и при необходимости с соответствующими эмульгаторами. В нужный момент времени к нужной фазе эмульсии могут быть добавлены в соответствии с обычными правилами другие эксципиенты.

Авторами настоящей заявки было обнаружено, что макролиды могут быть нестабильными в составах для местного применения. Предполагается, что эта нестабильность обусловлена не до конца понятными реакциями разложения и перегруппировки. В результате огромной исследовательской работы авторами заявки было установлено, что для стабилизации составов, содержащих макролиды, может быть использован ненасыщенный жирный спирт.

В следующем своем аспекте данное изобретение охватывает применение ненасыщенного жирного спирта для стабилизации макролида в фармацевтическом составе.

В другом своем аспекте данное изобретение охватывает способ стабилизации макролида в фармацевтическом составе, заключающийся в смешении ненасыщенного жирного спирта с макролидом.

Ненасыщенный жирный спирт может представлять собой C₈-C₂₂спирт или может включать в себя смесь спиртов. Ненасыщенный жирный спирт может содержать одну, две или три двойных связи. Предпочтительно ненасыщенный жирный спирт содержит одну двойную связь и имеет цис-конфигурацию. Предпочтительным является олеиловый спирт. Стабилизирующий эффект можно наблюдать при весовом соотношении между ненасыщенным жирным спиртом и активным агентом, составляющем по меньшей мере около 1: 5, например при соотношении от 1:2 до 1:1 или большем, например 5:1.

Авторы настоящей заявки обнаружили, что ненасыщенный жирный спирт, например олеиловый спирт, пригоден для стабилизации макролида в фармацевтическом составе для местного применения. Примеры подобных фармацевтических составов для местного применения описаны в заявке.

Ненасыщенный жирный спирт, например олеиловый, может быть использован для стабилизации макролида, имеющего по меньшей мере одну структуру, изображенную ниже:

Авторы настоящей заявки обнаружили, что олеиловый спирт пригоден для стабилизации аскомицинов и соединений класса FK506, например FK506, аскомицина и 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицина.

Составы для местного применения, определенные выше, полезны при лечении воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных болезней. Примерами подобных заболеваний являются псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиоэдема, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, красная волчанка и гнездная алопеция.

Эффективность составов для местного применения может быть продемонстрирована в стандартных клинических тестах, например в тесте, представленном ниже в Примере 12, в котором соединение класса FK506 используется в концентрации от 0,01 до 10% по весу (предпочтительно от 0,1 до 1% по весу). Кроме этого, показана (ЕР 315978) эффективность данных составов в стандартных модельных опытах с животными.

Точное количество необходимого для введения соединения класса FK506 и состава зависит от нескольких факторов, например от необходимой продолжительности лечения и скорости выведения соединения класса FK506. Успешные результаты получены на более крупных млекопитающих, например людях, при местном наложении соединения класса FK506 на обрабатываемую поверхность в концентрации от 0,01 до 10% по весу, предпочтительно от 0,1 до 3% по весу однократно (например, от 2 до 5 раз в день). В общем таким составом возможно обработать поверхность кожи площадью от 1 см² до 1 м². Приемлемые нагрузки соединения класса FK506 на кожу лежат в интервале от 0,1 мг/см² до 1 мг/см².

Составы по данному изобретению хорошо переносятся кожей. При использовании составов по данному изобретению может быть достигнуто хорошее проникновение через кожу и высокие скорости введения.

Составы, описанные ниже в Примерах 13, 14 и 19, являются предпочтительными эмульсионными составами, предназначенными для применения на млекопитающих, например на людях.

Для соединений
(i) [3S-[3R*{E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*, 9E, 12R*,14R*,15S*,16R*,18S*, -19S*, 26aR*] ] -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26а-гексадекагидро-5, 19-дигидрокси-3-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилэтенил)] -14, 16-диметокси-4,10,12,18, -тетраметил-8-(2-пропенил)-15,19-эпокси3Н-пиридо[2,1-с][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н, 23Н)-тетрон;
(ii) [3S-[3R*{E(1S*,3S*,4S*)],4S*,-5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*, -19S*, 26aR*] ] -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26а-гексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилэтенил)] -14,16-диметокси-4,10,12,18,-тетраметил-8-этил-15,19-эпокси-3Н-пиридо[2,1-с] [1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н,23Н)-тетрон; и
(iii) [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*, 19S*, 26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26а-гексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-(3-гидроксиметилциклопентил)-1-метилэтенил)] -14,16-диметокси-4,10,12,18, -тетраметил-8-этил-15,19-эпокси-3Н-пиридо[2,1-с] [1,4] оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н, 23Н)-тетрон
эффективными при лечении хронического бляшковидного псориаза у людей при местном применении один раз в день являются концентрации от 0,01 до 1% по весу. При такого рода применениях данные составы столь же эффективны, как и сильнодействующий состав Clobetasol (0,05%).

Последующие примеры описывают составы по данному изобретению.

В примерах:
“Соединение 1” представляет собой соединение [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],
4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,
19S*, 26aR*] ] -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26а-гексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилэтенил)] -14,16-диметокси-4,10,12,18, -тетраметил-8-(2-пропенил)-15,19-эпокси-3Н-пиридо[2,1-с] [1,4] оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н,23Н)-тетрон. Данное соединение более известно как FK506.

“Соединение 2” представляет собой соединение [3S-[3R*[E(1 S*,3S*,4S*)],
4S*,5R*,8S*,9E,12R*,-14R*,15S*,16R*,18S*,
19S*, 26aR*] ] -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26а-гексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-(3-гидроксиметилциклопентил)-1-метилэтенил)] -14,16-диметокси-4,10,12,18, -тетраметил-8-этил-15,19-эпокси-3Н-пиридо[2,1-с] [1,4] оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н,23Н)-тетрон. Это соединение и способ его получения описаны в ЕР 465426.

“Соединение 3” представляет собой [3S-[3R*[E(1S*,3S*, 4S*)],
4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,
19S*, 26aR*] ]-5, 6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26а-гексадекагидро-5,19-дигидрокси-3-[2-(4-гидрокси-3-метокси-циклогексил)-1-метилэтенил)] -14,16-диметокси-4,10,12,18, -тетраметил-8-этил-15,19-эпокси-3Н-пиридо[2,1-с][1,4]оксаазациклотрикозин-1,7,20,21(4Н, 23Н)-тетрон. Данное соединение известно как аскомицин.

Соединение А, соединение В, соединение С и соединение D описаны выше.

Термин “стабильно”, используемый в последующих примерах, следует понимать в том смысле, что в соответствующих составах не наблюдалось разделения компонентов в процессе хранения при комнатной температуре за период времени от четырех месяцев и более.

Химический анализ активного агента проведен с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ с УФ-детектированием; =210 нм. Предел определения составляет 0,1% по весу.

Переносимость данных составов проверена in vivo на коже свиньи и коже человека. Визуальные оценки сделаны через 0,5, 1, 2 и 4 часа после применения.

Пример 1
Готовят эмульсию масла в воде, содержащую следующие ингредиенты (в весовых частях):
Соединение 2 – 0,10
Олеиловый спирт – 10,00
Miglyol 812 – 10,00
Гексиленгликоль – 10,00
Цетиловый спирт – 5,00
Стеарилрвый спирт – 5,00
Бензиловый спирт – 1,00
Сорбитанмоностеарат – 2,00
Tween 80 – 4,00
Глицеринмоностеарат – 3,00
Вода – 49,90
Состав готовят путем смешения вместе соединения 2, олеилового спирта, Miglyol 812, гексиленгликоля, цетилового спирта и стеарилового спирта и нагревания до 65^oС до полного растворения всех компонентов. После этого в масляную фазу добавляют Аrlacel 60, Tween 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитанмоноолеат) и глицеринмоностеарат и перемешивают до полного растворения всех компонентов. Затем в сосуде, снабженном мешалкой и гомогенизатором, нагревают воду. Далее добавляют бензиловый спирт. Вслед за этим медленно добавляют масляную фазу при перемешивании и гомогенизации до получения гомогенной эмульсии с размером капель менее 20 мкм. Эмульсию затем охлаждают до комнатной температуры. Указанная эмульсия стабильна.

Пример 2
Эмульсия масла в воде готовится аналогично Примеру 1 и содержит следующие ингредиенты (в весовых частях):
Соединение 1 – 0,10
Олеиловый спирт – 10,00
Miglyol 812 – 10,00
Гексиленгликоль – 10,00
Цетиловый спирт – 5,00
Стеариловый спирт – 5,00
Бензиловый спирт – 1,00
Сорбитанмоностеарат – 2,00
Tween 80 – 4,00
Глицеринмоностеарат – 3,00
Вода – 49,90
Данная эмульсия стабильна. Разделения компонентов не наблюдается.

Пример 3
Эмульсию воды в масле готовят аналогично Примеру 1 за исключением того, что воду медленно добавляют в масляную фазу. Состав содержит следующие ингредиенты (в весовых частях):
Соединение 2 – 0,10
Олеиловый спирт – 5,00
Гексиленгликоль – 5,00
Желтый воск – 3,00
Бензиловый спирт – 1,00
Arlacel 481 – 7,00
Белая нефть – 15,00
Густой парафин – 5,00
Вода – 58,4
MgSO₄7H₂O – 0,5
Эмульсия стабильна.

Пример 4
Эмульсия масла в воде готовится аналогично Примеру 1 и содержит следующие ингредиенты (в весовых частях):
Соединение 2 – 0,10
Олеиловый спирт – 7,50
ПЭГ-глицеринмоностеарат – 7,00
Пропиленгликоль – 10,00
Цетиловый спирт – 6,00
Глицеринмоностеарат – 4,00
Парафин (густой) – 10,00
Белая нефть – 15,50
Сорбиновая кислота – 0,01
Вода – 39,89
Примеры 5, 6 и 7
Эмульсии масла в воде готовятся аналогично Примеру 1 и содержат ингредиенты (в весовых частях), приведеные в Таблице 1 (см. в конце описания)
Примеры 8-11
Эмульсии готовят аналогично Примеру 1 (см. Таблицу 2 в конце описания).

Составы из Примеров 4-11 стабильны.

Пример 12
Для определения эффективности составов из Примеров 4-7 в отношении хронического бляшковидного псориаза проводят одноцентровое двойное слепое и контролируемое с помощью плацебо исследование. Отбирают 10 пациентов в возрасте старше 18 лет, страдающих хроническим бляшковидным псориазом и не получавших общего или местного лечения против хронического бляшковидного псориаза в течение 1 месяца и 1 недели соответственно. В день номер -1 у больных с помощью состава для местного применения, содержащего 10%-ную салициловую кислоту в вазелине, удаляют чешуйки. В день номер 0 на шелушащиеся бляшки накладывают, полуприкрывая их, составы из Примеров 4-7, 0,05%-ный состав Сlоbestasol, имеющийся в продаже под торговым названием Dermovate, и плацебо и оставляют в таком состоянии на 24 часа.

Пациентам позволяют принять ванну, а пораженные места аккуратно подсушивают. Поражение оценивают визуально (эритема) и путем пальпации (инфильтрация) с присвоением баллов в интервале от 0 (отсутствие) до 30 (тяжелое состояние). Процедуру повторяют ежедневно до 10-11 дня.

Совокупные баллы представлены в Таблицах 3 и 4.

В результате действия составов из Примеров 4-7 не было обнаружено никаких побочных эффектов, а у двух пациентов, получавших Dermovate, наблюдали атрофию кожи. При этом составы из Примеров 4-7 по меньшей мере столь же эффективны, как и Dermovate.

Активный агент, используемый в составах, описанных в Примерах 1-11, может быть заменен на Соединение А, В, С или D.

Примеры 13-16
Эмульсии масла в воде готовятся аналогично Примеру 1 и содержат составляющие, приведеные в Таблице 5 (см. в конце описания).

Составы из Примеров 13-16 хорошо переносятся кожей свиньи и человека. Результат количественного анализа основного продукта деградации для составов 15 и 16 после 72 часов инкубации при 70^oС составил 0,1% (предел количественного определения); при замене олеилового спирта на Miglyol 812 результат анализа основного продукта деградации повысился до 0,5%. При хранении при комнатной температуре в течение четырех месяцев не наблюдалось никакого разделения компонентов.

Примеры 17-19
Составы, представляющие собой эмульсии масла в воде, готовят с 1%-ный весовым содержанием активного агента (см. Таблицу 6 в конце описания).

Эмульсии из Примеров 17, 18 и 19 стабильны, разделения компонентов эмульсий не наблюдается. Установлено, что составы хорошо переносятся кожей человека. После хранения составов при 40^oС в течение восьми недель был произведен их химический анализ с использованием ВЭЖХ. Результат анализа основного продукта деградации для составов 17, 18 и 19 составил 1,1, 0,8 и 0,4% соответственно.

В составах из Примеров 13-19 активный агент – соединение В может быть заменено на соединение А, соединение С, соединение D, соединение 1, соединение 2 или соединение 3.

Пример 20
Состав на основе эмульсии масла в воде готовится в виде крема с использованием в качестве активного агента соединения С:
Соединение – Количество в весовых %
Соединение С – 0,3
Гексиленгликоль – 10
Олеиловый спирт – 10
Miglyol 812 – 10
Метилпарабен – 0,07
Пропилпарабен – 0,03
Цетиловый спирт – 5
Глицеринмоностеарат – 10
Вода – До 100
Крем стабилен, разделения компонентов не наблюдается.

Примеры 21-30
В Примерах 21-30 описано приготовление составов в виде суспензий.

Пример 21
Готовят состав в виде суспензии для местного применения, содержащий следующие ингредиенты (в весовых частях):
Соединение 1, 2, 3, А, В, С или D – 0,10
Вазелин – 99,9
Состав готовят путем смешивания соединения и остальных эксципиентов.

Пример 22
Для определения эффективности составов из Примера 21 в отношении хронического бляшковидного псориаза проводят одноцентровое двойное слепое и контролируемое с помощью плацебо исследование. Были выбраны 10 пациентов в возрасте старше 18 лет, страдающих хроническим бляшковидным псориазом и не получавших общего или местного лечения против хронического бляшковидного псориаза в течение 1 месяца и 1 недели соответственно. В день номер -1 у больных с помощью состава для местного применения, содержащего 10 %-ную салициловую кислоту в вазелине, удаляют чешуйки. В день номер 0 на шелушащиеся бляшки накладывают, полуприкрывая их, составы из Примера 21, 0,05%-ный состав Сlоbestasol, имеющийся в продаже под торговым названием Dermovate, и плацебо и оставляли в таком состоянии на 24 часа.

Пациентам позволяют принять ванну, пораженные места аккуратно подсушивают. Поражение оценивают визуально (эритема) и путем пальпации (инфильтрация) с присвоением баллов в интервале от 0 (отсутствие) до 30 (тяжелое состояние). Процедуру повторяют ежедневно до 10-11 дня; наблюдается излечение от псориаза.

Пример 23
Готовят состав в виде суспензии для местного применения в форме эмульсионного геля типа масло-в-воде, содержащий следующие ингредиенты (в весовых частях):
Соединение В – 0,3
Парафин, густой – 15
Глицеринмоностеарат – 0,3
Пропиленгликоль – 10
Carbopol 974р – 0,5
Carbopol 1342 – 0,5
NaOH 5%-ный – 2,5
Сорбиновая кислота – 0,1
Вода – 70,8
Состав готовят путем смешивания соединения и остальных ингредиентов. Состав подвергают нагрузкам в центрифуге в течение 24 часов при температуре до 95^oС. При этом никакой деградации активного агента по данным ВЭЖХ не наблюдается.

Составы в виде суспензий готовят в Примерах 24-30.

Пример 24
Количество (г/100 г)
Соединение В – 0,1
Парафин, густой – 48
Глицеринмоностеарат – 8
Вазелин, белый – 43,9
Пример 25
Количество (г/100 г)
Соединение В – 0,1
Парафин, жидкий – 20
Вазелин, белый – 71,9
Воск, микрокристаллический – 8
Пример 26
Количество (г/100 г)
Парафин, густой – 30
Цетиловый спирт – 5
Стеариловый спирт – 5
Сорбитанмоностеарат – 2
Polysorbate 80 (полигидрокси этиленсорбитанмоноолеат) – 4
Глицеринмоностеарат – 3
Аскорбилпальмитат – 0,05
Соединение В – 0,1
Сорбиновая кислота – 0,1
Пропиленгликоль – 5
Вода – 45,75
Пример 27
Количество (г/100 г)
Пропиленгликоль – 10
Парафин, густой – 15
Соединение В – 0,1
Carbopol 1342 (Полиакриловая кислота, частично длинноцепный алкильный эфир) – 1
Метилпарабен – 0,07
Пропилпарабен – 0,03
NaOH, 5%-ный водный раствор – 2,5
Вода – 71,30
Пример 28
Количество (г/100 г)
Соединение В – 0,1
Carbopol 947 – 1
NaOH, 1N водный раствор – 2,5
Вода – 96,4
Пример 29
Количество (г/100 г)
Соединение В – 0,1
Цетилстеариловый спирт – 0,5
Спирты волокнистого воска – 6
Вазелин, белый – 93,4
Пример 30
Количество (г/100 г)
Соединение В – 0,1
Цетилстеариловый спирт – 0,25
Спирты волокнистого воска – 3
Вазелин, белый – 46,65
Вода – 50
Для составов в виде суспензий из Примеров 24-30 наблюдается стабильность от хорошей до очень хорошей. Испытания суспензий на здоровых добровольцах показывают их хорошую переносимость. Соединение В может быть заменено соединением 1, 2, 3, А, С или D в любом из составов, описанных в Примерах 23-30.

Формула изобретения

1. Состав для местного применения в форме эмульсии для лечения воспалительных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных болезней, отличающийся тем, что он включает соединение класса FK506 в количестве от 0,01 до 10% по весу, физиологически приемлемый алкандиол, эфир диола или диэфир спирта, содержащий до 8 атомов углерода, в качестве растворителя для соединения класса FK506 в количестве от 5 до 50% по весу, ненасыщенный жирный спирт С₈-С₂₂ в качестве стабилизатора при весовом соотношении между соединением класса FK506 и ненасыщенным жирным спиртом от 1: 1000 до 1: 5 и воду.

2. Состав для местного применения по п. 1, отличающийся тем, что соединение класса FK506 представляет собой аскомицин, 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин или FK506.

3. Состав для местного применения по п. 1 или 2, отличающийся тем, что растворитель представляет собой гексиленгликоль или пропиленгликоль.

4. Состав для местного применения по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что ненасыщенный жирный спирт представляет собой олеиловый спирт.

5. Способ лечения воспалительных или гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений иммунологически опосредованных болезней, отличающийся тем, что включает нанесение состава для местного применения по любому из пп. 1-4 на кожу нуждающегося в нем пациента.

6. Применение ненасыщенного жирного спирта С₈-С₂₂ для стабилизации соединения класса FK506 от деградации в фармацевтическом составе.

7. Способ стабилизации соединения класса FK506 от деградации в фармацевтическом составе, при котором ненасыщенный жирный спирт С₈-С₂₂ смешивают с указанным соединением.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что ненасыщенный жирный спирт представляет собой олеиловый спирт.

Приоритет по пунктам:
04.11.1994 по пп. 1-5;
26.10.1995 по пп. 6-8.

РИСУНКИ

ND4A Продление срока действия патента Российской Федерации на изобретение

с указанием продлеваемого пункта формулы при наличии в патенте группы изобретений

(в соответствии с п.3 ст.3 Патентного закона Российской Федерации – не более чем на 5 лет)

Дата, до которой продлен срок действия: 30.12.2017

Действие патента продлено по 1, 2, 3 и 4 пунктам формулы

Номер и год публикации бюллетеня: 18-2004

Извещение опубликовано: 27.06.2004