Патент на изобретение №2180796

(54) СПОСОБ ПОДБОРА ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗЫ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, к кардиологии. До приема лекарственных препаратов и на пике их действия определяют числа сердечных сокращений (ЧСС), систолического артериального давления (САД), конечно-систолического объема (КСО) при эхокардиографии. Рассчитывают двойное произведение (ДП) и конечно-систолический индекс (КСИ) по средним показателям. Сопоставляют их результаты. При снижении ДП в диапазоне от 10 до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5 до 200 подобранную дозу считают эффективной. Все показатели гемодинамики определяют трижды с 5-минутным интервалом. Изобретение позволяет повысить чувствительность, специфичность, прогностическую значимость и точность подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных с ишемической болезнью сердца. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии, и касается способов подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Известны способы подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных ИБС путем применения нагрузочных тестов, например метод парных велоэргометрий (1, 2). В ряде работ этот метод был использован в качестве эталона в поиске других способов и объективных критериев индивидуального подбора препарата для проведения антиангинальной терапии: метода повторных идентичных нагрузок на тредмиле в работах С.Ю. Марцевича (3), метода повторных суточных мониторирований ЭКГ с воспроизведением идентичного режима двигательной активности по дневнику больного (4).

Однако все вышеперечисленные методы объективного подбора антиангинальной терапии относятся к разряду нагрузочных проб и отличительной их чертой является провоцирование ангинозного приступа у пациентов, что не безразлично для больного.

Во-вторых, в 40-50% наблюдений пациенты не в состоянии выполнить физическую нагрузку из-за детренированности, наличия сопутствующих заболеваний или противопоказаний к велоэргометрий и другим нагрузочным методам (1, 2). Противопоказаниями к проведению нагрузочных методов исследования являются: заболевания опорно-двигательного аппарата, острые нарушения мозгового кровообращения, прогрессирующая стенокардия, острый инфаркт миокарда, тяжелые нарушения ритма и проводимости, тяжелые стадии сердечной недостаточности и другие.

В-третьих, такие сопутствующие заболевания, как хронические обструктивные заболевания легких с дыхательной недостаточностью, анемия могут приводить к появлению ложноположительных результатов депрессии сегмента ST на ЭКГ в период осуществления физической нагрузки. Это осложняет интерпретацию электрокардиограммы (ЭКГ).

В-четвертых, у больных без депрессии сегмента ST на ЭКГ при нагрузке возможны затруднения в оценке результатов парных велоэргометрий или суточного мониторирования ЭКГ. Поэтому большой практический интерес представляет разработка критериев эффективности антиангинальных препаратов с помощью не нагрузочного метода эхокардиографии в покое с привлечением анализа показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики. Авторы других исследований не ставили задачу разработать критерии эффективности бета-адреноблокаторов с помощью метода эхокардиографии. Сопоставление антиангинального и гемодинамических эффектов бета-адреноблокаторов в этих работах были проведены на фоне приема фиксированных доз или доз, подобранных методом титрования, или с анализом только среднегрупповых данных, что отрезало путь к индивидуальной оценке эффекта препарата (5-9).

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокатора у больных ИБС путем определения частоты сердечных сокращений (ЧСС), предложенный Р. Горлиным (10). При этом критерием эффекта дозы препарата является снижение ЧСС в покое не менее, чем на 20%.

Однако чувствительность, специфичность, прогностическая значимость и точность данного способа низка.

Задачей, решаемой данным изобретением, является повышение чувствительности, специфичности, прогностической значимости и точности способа.

Поставленная задача решается путем определения до приема лекарственных препаратов и на пике их действия ЧСС, систолического артериального давления (САД), конечно-систолического объема (КСО) при эхокардиографии и расчета двойного произведения (ДП), конечно-систолического индекса (КСИ) по средним показателям, сопоставления их результатов, и при снижении ДП в диапазоне от 10% до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5% до 20% подобранную дозу считают эффективной. Причем все показатели гемодинамики определяют трижды с 5-минутным интервалом.

Новым в изобретении является то, что дополнительно определяют САД, КСО, рассчитывают КСИ и ДП по средним показателям, сопоставляют полученные результаты, и при снижении ДП в диапазоне от 10% до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5% до 20% подобранную дозу считают эффективной, все показатели гемодинамики определяют трижды с 5-минутными интервалами.

Данные отличительные признаки не найдены авторами в проанализированной ими патентной и научно-медицинской литературе. Они явным образом не следуют для специалиста из уровня техники. Данный способ прошел клинические испытания в Сибирском медицинском университете и в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН г. Томска.

Таким образом, предлагаемый способ соответствует критериям изобретения: “новизна”, “изобретательский уровень”, “промышленно применимо”.

Способ осуществляют следующим образом:
Больному проводят эхокардиографию по стандартной общепринятой методике (11).

На период проведения острых лекарственных проб отменяют все препараты кроме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. В лаборатории, где проводят исследования, поддерживают постоянный температурный режим 18-20^oС. Любые исследования для каждого больного начинают в одно и тоже время – утром натощак или через 3 часа после легкого завтрака. Для достижения стабильности результатов у больных после 20-30 мин отдыха 3 раза с 5-минутным интервалами регистрируют и измеряют исходные показатели гемодинамики, а именно:
1. Конечно-систолический объем (КСО)
2. Число сердечных сокращений (ЧСС)
3. Систолическое АД (САД)
4. Определяют средние арифметические значения этих показателей.

5. По среднему показателю КСО рассчитывают конечно-систолический индекс (КСИ) по формуле:
КСИ мл/м²=КСО/S,
где S – площадь поверхности тела, определяемая по таблице-нормограмме.

6. Рассчитывают двойное произведение (ДП) по формуле
ДП=САДсрЧССср/100,
где САДср – среднее арифметическое значение систолического АД,
ЧССср – среднее арифметическое значение ЧСС.

Больному дают лекарственный препарат бета-адреноблокатор для приема внутрь и на максимуме действия препарата повторяют определение и расчеты тех же показателей по вышеизложенной схеме.

Затем определяют процент снижения или увеличения показателей (%) по формуле:
%КСИ=(КСИисх-КСИmах)(100%/КСИисх,
%ДП=(ДПисх-ДПmах)(100%/ДПисх,
и при снижении ДП в диапазоне от 10% до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5% до 20% доза бета-адреноблокатора является эффективной. При % КСИ и % ДП выше или ниже указанных значений доза бета-адреноблокатора не эффективна.

Пример расчета:
Больной К. , 49 лет, рост 1,60 м, масса тела 63 кг, площадь поверхности тела 1,7 м².

До приема препарата больному трижды с 5-минутным интервалом измерили:
1. ЧСС₁=71, ЧСС₂=70, ЧСС₃=68 уд/мин,
ЧСС_ср=(71+70+68)/3=69,7 уд/мин.

2. САД₁=134, САД₂=130, САД₃=130 мм рт.ст.,
САД_ср=(134+130+130)/3=131,3 мм рт.ст.

3. KCO₁=34, KCО₂=33, КСО₃=34 мл,
КСО_ср=(34+33+34)/3=33,7 мл.

4. Рассчитываем КСИ= 33,7/1,7=19,8 мл/м²,
ДП=131,369,7/100=91,5 усл.ед.

Через 2 часа после приема 40 мг пропранолола измерения повторили:
5. ЧCC₁=62, ЧСС₂=59, ЧСС₃=56 уд/мин,
ЧСС_ср=(62+59+56)/3=59 уд/мин.

6. САД₁=128, САД₂=124, САД₃=124 мм рт.ст.,
САД_ср=(128+124+124)/3=125,3 мм рт.ст.

7. KCO₁=39, КСО₂=39, КСО₃=40 мл,
KCO_ср=(39+39+40)/3=39,3 мл.

8. Рассчитываем КСИ=39,3/1,7=23,1 мл/м²,
ДП=125,359/100=73,9 усл.ед.

9. Рассчитываем изменение КСИ и ДП в процентах
%КСИ=100(23,1-19,8)/19,8=16,7%
%ДП=100(73,9-91,5)/91,5=-19,2%
Вывод: доза пропранолола 40 мг эффективна.

Обоснование способа
Возможность использования для подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов только 2 показателей гемодинамики (ДП, КСИ) была обоснована нами клиническим материалом.

Обследовано 105 мужчин в возрасте от 36 до 59 лет (средний возраст 50,72,3 лет), страдающих ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функциональных классов. Все больные были без клинических проявлений сердечной недостаточности, с фракцией выброса (ФВ) более 50%. Обязательным условием включения пациентов в исследование было появление на пике велоэргометрии воспроизводимого типичного ангинозного приступа и (или) депрессии сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа на 1 мм и более на расстоянии 0,08 сек от точки j.

Основная группа (1-я группа) включала больных со стенокардией напряжения, которым были назначены индивидуальные дозы бета-адреноблокаторов, подобранные с помощью метода парных велоэргометрий: пропранолол – у 70 (67%) больных (группа 1 А), атенолол – у 84 (80%) пациентов (группа 1Б). Контрольную группу (2-я группа) составили больные, которым не удалось подобрать эффективные дозы с помощью метода парных велоэргометрий и были назначены неэффективные дозы бета-адреноблокаторов: пропранолол – у 35 (33%) больных (группа 2А), атенолол – у 21 (20%) пациентов (группа 2Б).

У обследуемых больных частота приступов стенокардии составила 21,52,6 в неделю, потребление таблеток нитроглицерина – 14,22,1 в неделю. Инфаркт миокарда перенесли в прошлом 54,3% пациентов. У 52 (43%) больных проведена коронарография, при которой поражение 1 сосуда выявлено в 35% случаев, 2-х сосудов – в 20%, 3-х сосудов – в 30% и диффузное поражение – в 15% случаев. Воспроизводимая депрессия сегмента ST была зарегистрирована у 75% больных. Исходная максимально достигнутая мощность нагрузки была не менее 30 Вт3 мин и не превышала 120 Вт1 мин.

В исследование не включали больных с противопоказаниями к серии велоэргометрий; с инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией давностью менее года; ФВ менее 50%; сопутствующей патологией, требующей регулярного приема лекарств; лиц старше 59 лет.

Схема исследования
В рамках рандомизированного, контролируемого, с вводным курсом плацебо, сравнительного исследования одиночным слепым, перекрестным методом были изучены следующие препараты: пропранолол (фирма “Nycomed”, Норвегия), атенолол – препарат тенормин (фирма “ICI Pharmaseuticals”, Англия).

Исследование проходило в несколько этапов:
Этап отбора больных в исследование включал:
– верификацию диагноза типичной стенокардии напряжения по опроснику Роуза;
– физикальное обследование с 3-кратным измерением артериального давления (АД);
– регистрацию ЭКГ в 12 общепринятых отведениях; оценку исходной толерантности к физической нагрузке по результатам отборочной велоэргометрии;
– проведение эхокардиографии по общепринятой методике для выявления зон дискинезий и расчета размеров полостей сердца и фракции выброса.

2. На амбулаторном этапе за 10 дней до исследования постепенно отменяли все препараты кроме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Больных, получавших до включения в исследование терапию бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, в исследование не включали. В этот период больные заполняли дневники самонаблюдения, отмечая уровень физической и психической нагрузки, количество приступов стенокардии и таблеток принятого нитроглицерина в сутки. В конце этого этапа проводили острую пробу с плацебо: исходную велоэргометрию и через 2 часа после приема плацебо.

3. На госпитальном этапе помимо общепринятых клинических и параклинических методов обследования проводили индивидуальный подбор антиангинальных препаратов методом парных велоэргометрий (1, 2). Острый скрининг препаратов включал также оценку центральной гемодинамики с использованием эхокардиографии в В- и допплер-режимах по стандартной методике (11). Все исследования были парными с регистрацией показателей в состоянии покоя больного исходно и через 2 часа – на максимуме действия препаратов или плацебо.

На период проведения острых фармакологических тестов отменяли все препараты кроме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Любые исследования для каждого больного начинали в одно и то же время – утром натощак или через 3 часа после легкого завтрака. Для достижения стабильности результатов у больных после 20-30 мин отдыха трижды с 5-минутными интервалами регистрировали исходные показатели гемодинамики. В лабораториях, где проводили исследования, поддерживали постоянный температурный режим 18-20^oС. Затем с помощью слепого случайного метода с интервалом в 1 -2 дня давали один из препаратов или плацебо, на максимуме действия которых исследования повторяли. Диапазон оцениваемых доз составлял: для пропранолола 20-40-80-120-160 мг, атенолола 25-50-75-100 мг.

Этапы рандомизации больных:
I этап – деление пациентов на 8 групп по следующим рандомизирущим признакам: 1) возраст больных (от 35 до 50 лет и от 50 до 59 лет); 2) признаков рубцовых изменений на ЭКГ (ранг 1-1, 1-2 по Миннесотскому коду) и (или) локальных зон акинезии по данным эхокардиографии; 3) наличие депрессии сегмента ST на пике велоэргометрии.

II этап – формирование контрольных групп. В I группе после завершения обследования в стационаре каждый второй больной должен был “служить сам себе контролем”, а именно: пройти периоды лечения плацебо фиксированными и эффективными дозами. В эту группу были включены 35 больных. Остальным 70 больным назначали только монотерапию индивидуально подобранными дозами (II группа). У части больных проводили терапию неэффективными дозами. Пропранолол назначали 3 раза в день, атенолол – 2 раза в день.

III этап – случайное распределение каждой группы на подгруппы: I”А” и II”А” – первоначальное лечение пропранололом, а затем атенололом; I”Б” и II”Б” – первоначальное лечение атенололом с последующим назначением пропранолола.

Амбулаторный этап представлял собой рандомизированное, контролируемое, с вводным курсом плацебо, сравнительное исследование одиночным слепым, перекрестным методом с курсами монотерапии эффективными индивидуально подобранными дозами по 12 недель. Продолжительность периода монотерапии неэффективными дозами была 2 недели. Схема исследования представлена на фиг. 1.

Больные контрольной группы начинали амбулаторный этап лечения с приема плацебо по 1 таблетке x 3 раза в день. Курс лечения пациенты 1-й группы начинали с приема фиксированных доз препаратов: либо пропранолола по 40 мг x 3 раза в день (II”А”), либо атенолола по 25 мг x 2 раза в день (II”Б”). Препарат выбирали с помощью слепого случайного метода с последующим “перекрестом” в лечении (III этап рандомизации). Остальные пациенты по тому же принципу (I”А” и I”Б”) сразу начинали курс монотерапии индивидуально подобранными дозами с той же частотой приема. Применение такой схемы исследования приводило к соблюдению однородности этих групп по возрастному составу, клиническим проявлениям стенокардии, исходным показателям толерантности к физической нагрузке (ТФН) и гемодинамики. Между курсами был обязательным перерыв в лечении до восстановления исходных показателей ТФН по данным велоэргометрии.

Обязательные контрольные осмотры проводили каждые 2 недели терапии, при учащении приступов или появлении побочных эффектов – в незапланированные сроки. После проведения контрольных исследований решали вопрос об отмене препарата и досрочном “перекресте” на другой препарат или назначении комбинированной антиангинальной терапии с выводом больного из исследования.

При завершении каждой фазы исследования на максимуме действия препаратов регистрировали все изучаемые параметры, включая результаты велоэргометрии и эхокардиографии. Последующую отмену препаратов осуществляли постепенно в амбулаторных условиях (у тяжелых больных – в стационаре) до восстановления исходной ТФН по результатам ВЭМ и дневникам самонаблюдения. Длительность периода отмены составляла индивидуально от 2 недель до 1,5-2 месяцев. Перед началом новой фазы повторяли острый тест с конкретной дозой данного препарата.

Инструментальные методы исследования
Метод парных велоэргометрий
Изучение антиангинального эффекта препаратов, индивидуальный подбор доз и оценку эффективности курсового лечения пациентов осуществляли с помощью метода парных велоэргометрий (1, 2).

Пробы с физической нагрузкой проводили на велоэргометре фирмы “Сименс-Элема” (ФРГ) в положении больного сидя методом непрерывной ступенчатой нагрузки, начиная с мощности 30 Вт с последующим увеличением на 30 Вт через каждые 3 мин. Критерием прекращения нагрузки служил типичный приступ стенокардии средней интенсивности и (или) депрессия сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа не менее 1 мм на расстоянии 0,08 с от точки j при ЧСС менее 120 в 1 мин и 0,06 с – при ЯСС 120 в мин и выше. До начала велоэргометрий у больного в покое записывали ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, измеряли АД тонометром с плавающим нулем. Контроль ЭКГ при проведении велоэргометрий осуществляли непрерывно визуально по экрану 2-канального осциллоскопа. В конце каждой минуты нагрузки и в момент ее прекращения регистрировали ЭКГ в отведениях с V₁ по V₆ со скоростью 50 мм/с на полиграфе “Bioset-6000” (ФРГ), измеряли АД и ЧСС. Все эти параметры фиксировали в конце каждой минуты восстановительного периода продолжительностью 10 мин.

Первоначально проводили исходную велоэргометрию для определения толерантности больного к физической нагрузке. Затем осуществляли индивидуальный подбор доз препаратов методом парных велоэргометрий (1, 2). Для этого в один и тот же день проводили две велоэргометрии: контрольную – непосредственно перед приемом препарата и вторую – через 2 часа во время максимального эффекта лекарственного средства или плацебо. Начальную мощность нагрузки подбирали таким образом, чтобы общая продолжительность нагрузки составляла от 3 до 6 мин, ориентируясь на результаты первой исходной велоэргометрии. Критерии прекращения контрольной велоэргометрии и велоэргометрии после приема препарата были строго одинаковыми для каждого больного: типичный для этого больного ангинозный приступ средней интенсивности и (или) депрессия сегмента ST в одном из отведений горизонтального или косонисходящего типа не менее 1 мм.

Об эффективности доз препаратов судили по увеличению показателей ТФН при велоэргометрии после приема препарата не менее чем на 120 с в сравнении с соответствующей контрольной велоэргометрией. Оценку прироста ТФН проводили по двум критериям:
1. При наличии депрессии сегмента ST при велоэргометрии:
Tst, с=Tst₂-Tst₁,
где Tst – прирост ТФН по появлению депрессии сегмента ST в секундах (прирост времени пороговой нагрузки),
Tst₁, с – время появления депрессии сегмента ST при исходной велоэргометрии (исходное время пороговой нагрузки) в секундах,
Tst₂, с – время появления депрессии сегмента ST на максимуме действия препарата (время пороговой нагрузки на максимуме действия препарата) в секундах.

2. При развитии ангинозного приступа средней интенсивности как критерия прекращения нагрузочной пробы:
Т, с=Т₂-Т₁,
где T – прирост ТФН по продолжительности педалирования эргометра в секундах,
T₁, с – продолжительность исходной велоэргометрии в секундах,
Т₂, с – продолжительность нагрузки на максимуме действия препарата в секундах.

Наиболее информативным показателем эффективности антиангинальных препаратов является Tst, при отсутствии депрессии ST – прирост продолжительности нагрузки до приступа средней интенсивности (T).

Эхокардиография
Эхокардиографическое исследование выполнено в отделении функциональных методов исследования (руководитель – д.м.н., проф. В.А. Дудко) НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН у 105 больных ИБС со стенокардией напряжения II-III функциональных классов на эхокамере “SIM-5000 Plus” фирмы “BIOMEDICA” (Италия) с фазово-электронным датчиком 2,5 МГц. Ультразвуковые исследования в В- и доплер-режимах выполняли в положении пациента лежа на левом боку по общепринятой методике, предложенной в 1980 г. Американской ассоциацией кардиологов (11). Использовали апикальный доступ – 2-, 4- и 5-камерного сечения. Точки установки датчика на грудную клетку и угол наклона регистрировали в протоколах для каждого больного. Регистрацию эхокардиографии производили при задержке больным дыхания в фазе нефорсированного выдоха. С целью улучшения воспроизводимости измерений в анализ включали средние величины показателей 3 сердечных циклов.

Оценивали следующие показатели:
1. Конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка (ЛЖ) рассчитывали по формуле “площадь-длина” – в В-режиме
V=0,85А²/L,
где V – объем ЛЖ в мл, А – площадь ЛЖ на изображении в соответствующие фазы сердечного цикла – систолу или диастолу, L – его длинная ось в позиции верхушечного 2- или 4-камерного изображения сердца в диастолу или систолу. Затем вычисляли конечно-диастолический (КДИ) и конечно-систолический (КСИ) индексы как отношение объемов ЛЖ в соответствующую фазу цикла к площади поверхности тела.

2. Ударный объем (УО) определяли как разность конечно-диастолического (КДО) и конечно-систолического (КСО) объемов ЛЖ
УО, мл=КДО-КСО
3. Ударный индекс (УИ) определяли как отношение ударного объема к величине площади поверхности тела (S):
УИ, мл/м²=УО/S
4. Сердечный индекс (СИ) определяли как отношение минутного объема (МО) к величине площади поверхности тела (S):
СИ, л/минм²=MO/S
5. Фракцию выброса (ФВ) рассчитывали как отношение УО к КДО, выраженное в процентах:

5. Степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу (%S) вычисляли по формуле:

6. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) рассчитывали по формуле

где 79920 – переводной коэффициент, МО – минутный объем сердца в л/мин, АДср – среднее АД, вычисляемое по формуле

где САД – систолическое АД, ДАД – диастолическое АД.

Доплер-эхокардиографию выполняли в импульсном режиме из апикального доступа в 2- или 4-камерной проекции. Во всех случаях старались добиться максимальных скоростных характеристик изучаемого потока. Для этого контрольный объем располагали в центре сосуда в случае использования систолических потоков и на уровне кольца митрального клапана – в случае исследования диастолических потоков; уровень глубины стробируемого объема подбирали индивидуально; косинус угла между направлением потока и ультразвуковым импульсом был близок к единице.

Для оценки диастолической функции левого желудочка определяли пиковые скорости трансмитрального потока в фазу раннего (Е, см/с) и позднего (А, см/с) наполнения, их соотношение (Е/А), интегральные скорости трансмитрального потока в фазу раннего диастолического наполнения (Ei, см) и предсердную систолу (Аi, см), их соотношение (Ei/Ai), время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР, с) – как время между окончанием кровотока в выносящем тракте ЛЖ и началом трансмитрального кровотока в 5-камерной позиции.

Все параметры систолической и диастолической функции ЛЖ регистрировали в исходном состоянии после однократного и курсового приема пропранолола, атенолола и плацебо по описанной выше схеме исследования.

Результаты исследования
С помощью известного эталонного метода парных велоэргометрий был произведен подбор индивидуальных доз препаратов. По результатам острых лекарственных проб пропранолол был эффективен у 70 (67%) пациентов (группа 1А), атенолол – у 84 (80%) больных ИБС со стенокардией напряжения (группа 1Б). Распределение эффекта в зависимости от доз пропранолола было следующим: 40 мг – у 50 (71%) больных, 80 мг – у 6 (9%), 120 мг – у 14 (20%) пациентов. Средняя эффективная доза пропранолола составила 58,13,8 мг. Отсутствие положительного антиангинального эффекта пропранолола было отмечено у 35 (33%) больных (группа 2А), из них в дозе 40 мг – у 3 больных, 80 мг – у 7, 120 мг – у 16, 160 мг – у 9. Атенолол вызывал положительный антиангинальный эффект: в дозе 25 мг – у 5 (6%) больных, 50 мг – у 74 (88%), 75 мг – у 5 (6%) больных. Средняя эффективная доза атенолола была равна 50,93,6 мг. Отсутствие эффекта атенолола наблюдали у 21 (20%) пациентов (группа 2Б), из них в дозе 25 мг – у 2 больных, 50 мг – у 8, 75 мг – у 8, 100 мг – у 3. Дальнейшее увеличение дозы пропранолола и атенолола для получения положительного антиангинального эффекта ограничивалось развитием побочных эффектов препаратов.

По результатам индивидуального подбора доз с помощью метода парных велоэргометрий были выделены следующие группы: группа 1А – больные с положительным эффектом пропранолола у 70 (67%) больных, группа 1Б – атенолола у 84 (80%) пациентов, группа 2А – с назначением неэффективных доз пропранолола 35 (33%) больным, группа 2Б – атенолола 21 (20%) пациенту.

В группе 1А терапия пропранололом сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии в 3,1 раза уже через 2 недели курса (р<0,001). Клинический эффект препарата оставался стабильным в течение 12 недель лечения (табл. 1). По данным парных велоэргометрий в острой лекарственной пробе был отмечен прирост времени пороговой нагрузки (Tst) на 155,012,7 с (р<0,001; табл. 2). В дальнейшем в течение всех 12 недель терапии был сохранен стабильный эффект пропранолола: через 2 недели курса прирост Tst составлял 151,514,6 с, через 4 недели – 162,415,4 с, через 8 недель – 136,715,8 с, через 12 недель – 183,714,4 с (все р<0,001).

В группе 2А назначение неэффективных доз пропранолола не приводило к достоверному уменьшению числа приступов стенокардии и к приросту Tst при курсовом лечении (табл. 1, 2).

По данным острых проб прием индивидуально подобранных эффективных доз пропранолола у больных со стенокардией напряжения приводил к недостоверному снижению САД на 5,30,6% (табл. 3). ДАД практически не изменялось. Обращает внимание развитие явного отрицательного хронотропного эффекта препарата со снижением ЧСС на 15,60,9% (р<0,001), что привело к достоверному снижению ДП на 19,14,7% (р<0,001). Увеличение ОПСС, КСИ, КДИ, снижение УИ, ФВ носило характер тенденции. Изменения этих показателей на фоне курсового приема имели аналогичную направленность и выраженность. Снижение СИ на 17,93,4% (р<0,05), уменьшение ВИР на 20,23,7%(р<0,01) и увеличение Ei/Ai на 30,04,3% (р<0,05) было достоверным только в остром тесте. При курсовом лечении изменения данных показателей носили характер тенденции. Увеличение Е/А на 31,44,4% (р<0,01) наблюдали в остром тесте, через 4 недели курса оно утрачивало достоверность.

По результатам острых проб прием неэффективных доз пропранолола вызывал снижение САД на 10,10,7% (р<0,05; табл. 4), ЧСС на 23,22,1% (р<0,001), ДП на 30,32,5% (р<0,001), ФВ на 16,71,4% (р<0,05), СИ на 23,73,8% (р<0,05), увеличение КСИ на 58,63,4% (р<0,05). Увеличение КДИ, Е/А носило характер тенденции.

Сопоставление гемодинамических действий эффективных и неэффективных доз пропранолола в острой пробе показало, что только по степени снижения ДП и увеличения КСИ различия между группами были достоверными. Так, на максимуме действия эффективной дозы пропранолола (группе 1А) наблюдали снижение значений ДП на 19,14,7%, а в группе 2А – на 30,32,5%, (р<0,05 между группами). В группе 1А отмечали увеличение КСИ на 16,94,5%, а в группе 2А – на 58,65,3% (р<0,05 между группами). Поэтому в основу дальнейшего анализа были положены только 2 показателя – КСИ и ДП.

В группе 1Б лечение эффективными дозами атенолола вызывало снижение числа приступов стенокардии через 2 недели курса в 3,3 раза (р<0,001). Антиангинальный эффект препарата был стабильным в течение всего курса терапии (табл. 1). Это подтверждали результаты парных велоэргометрий: прирост Tst в острой лекарственной пробе составил 168,411,7 с (р<0,001; табл. 2), через 2 недели курса – 164,312,5 с, через 4 недели – 177,813,4 с, через 8 недель – 174,714,8 с, через 12 недель – 174,715,2 с (все р<0,001).

В группе 2Б назначение неэффективных доз атенолола не вызывало достоверного уменьшения числа приступов стенокардии и прироста Tst на фоне лечения (табл. 1, 2).

По данным эхокардиографии прием эффективных доз атенолола в острой пробе приводил к снижению САД на 5,90,5% (р<0,05; табл. 3), ДАД на 8,70,6% (р<0,05), ЧСС на 21,30,8% (р<0,001), ДП на 24,50,9% (р<0,001). Достоверных изменений ОПСС, УИ, СИ не было. Отмечали увеличение КСИ на 17,41,1% (р<0,05), КДИ на 13,4%0,9% (р<0,05). Было выявлено снижение ФВ на 5,60,5% (р<0,05), начиная со 2-й недели курса. Подобные сдвиги показателей гемодинамики наблюдали на протяжении всех 12 недель терапии. Под действием эффективных доз атенолола отмечали стабильное в течение всех 12 недель лечения улучшение показателей диастолической функции миокарда, которое выражалось в увеличении значений отношения Ei/Ai на 22,22,6% (р<0,05), ВИР на 25,02,8% (р<0,05).

Назначение неэффективных доз атенолола сопровождалось достоверным снижением САД в острой пробе на 11,33,5% (р<0,05; табл. 4), ДАД и ОПСС через 2 недели курса на 14,10,5% (р<0,05) и 15,80,9% (р<0,05) соответственно. Отрицательный хронотропный эффект препарата проявлялся в уменьшении ЧСС в острой пробе на 34,30,7% (р<0,001), через 2 недели курса – на 31,82,9% (р<0,01). Это приводило к снижению ДП на 41,73,6% (р<0,001) в острой пробе и на 36,83,2% (р<0,001) через 2 недели приема препарата. Разовый прием неэффективных доз атенолола приводил к увеличению КСИ на 51,44,9% (р<0,05), снижению ФВ на 17,52,4% (р<0,05), через 2 недели терапии – на 56,34,1% (р<0,05) и на 19,62,5% (р<0,05) соответственно. Показатели, характеризующие диастолическую функцию миокарда (Е/А, Ei/Ai, ВИР) достоверно не изменялись.

Сопоставление гемодинамичеcких действий эффективных и неэффективных доз атенолола в острой пробе показало, что только по степени снижения ДП и увеличения KСИ различия между группами были достоверными. Так, в группе 1Б на максимуме действия эффективной дозы атенолола наблюдали снижение значений ДП на 24,54,5%, а в группе 2Б на пике неэффективной дозы препарата – на 41,74,1% (р<0,05 между группами). В группе 1Б отмечали увеличение КСИ на 17,44,3%, а в группе 2Б – на 51,44,9% (р<0,05 между группами). Динамика всех других показателей гемодинамики достоверно не различалась по степени выраженности и направленности в группах с положительным и отрицательным эффектом препарата. В связи с этим именно динамика КСИ (%) и ДП (%) в острой лекарственной пробе была положена а основу разработки индивидуальных критериев эффективности бета-адреноблокаторов.

С целью разработки четких количественных гемодинамических критериев для индивидуальной оценки эффективности бета-адреноблокаторов для больных ИБС был применен математический метод ранжирования непараметрических данных. Было проведено сопоставление данных 210 фармакодинамических исследований гемодинамики с результатами парных велоэргометрий с ранжированием их результатов: положительный антиангинальный эффект – 1, нет эффекта – 2. Критерий эффективности результатов парных велоэргометрий был известен – Tst120 с (1, 2). Варьирование уровней нижних границ %ДП и верхних %КСИ позволило определить оптимальные их значения, которые соответствовали наиболее высокому коэффициенту корреляции с методом парных велоэргометрий. У больных ИБС со стенокардией напряжения по результатам острых лекарственных проб наиболее высокий коэффициент корреляции r=0,79 (р<0,001) соответствовал увеличению КСИ в диапазоне от 5% до 20% (5%<%КСИ<20%) на фоне снижения ДП в диапазоне от 10% до 20% (-20%<%ДП<-10%; фиг. 2). При оценке стабильности эффекта через 2-12 недель курсового приема бета-адреноблокаторов с помощью разработанных нами критериев наблюдали высокие коэффициенты корреляции между результатами велоэргометрий и данными показателями гемодинамики (r=0,68-0,79; р<0,001), что указывает на хорошую прогностическую значимость метода.

Мы провели оценку антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов (пропранолола и атенолола) по методу Р. Горлина (10), предусматривающего анализ динамики только одного показателя – снижения ЧСС. При сопоставлении с данными парных велоэргометрий было выявлено: количество истинно отрицательных результатов (ИО) – 32, ложно положительных результатов (ЛП) – 29, истинно положительных (ИП) – 114, ложно отрицательных (ЛО) – 35.

Специфичность метода Р. Горлина = ИО 100%/(ИО + ЛП) = 32 100%/(32 + 29) = 52%.

Чувствительность метода Р. Горлина = ИП 100% / (ИП + ЛО) = 114 100%/(114 + 35) = 77%.

Комплексная оценка антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов по двум показателям гемодинамики (КСИ и ДП) позволила сократить количество ложноположительных результатов с 29 до 12, ложноотрицательных результатов с 35 до 25 в сравнении с методом оценки по снижению только одного показателя ЧСС и достичь более высокого коэффициента корреляции с методом парных велоэргометрий. Истинно отрицательных результатов (ИО) было 42, ложноположительных (ЛП) – 12, истинно положительных (ИП) – 131, ложно отрицательных (ЛО) – 25. Специфичность предложенного нами метода составила 78%, а чувствительность – 84%.

Специфичность = ИО 100%/(ИО + ЛП) = 42 100%/(42 + 12) = 78%.

Чувствительность = ИП 100%/(ИП + ЛО) = 131 100%/(131 + 25) = 84%.

Выводы
1. Изменения только двух показателей гемодинамики (КСИ, ДП) имеют достоверные различия при сравнении эффективных и неэффективных доз бета-адреноблокаторов в острой лекарственной пробе.

2. Критериями индивидуальной оценки положительного антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов по результатам острой лекарственной пробы с помощью метода эхокардиографии у больных ИБС со стенокардией напряжения являются: увеличение КСИ в диапазоне от 5% до 20% (5%<%КСИ<20%) на фоне снижения ДП в диапазоне от 10% до 20% (-20%<%ДП<-10%). При значениях КСИ и ДП выше или ниже указанных границ препарат бета-адреноблокатор не эффективен.

3. Разработанные критерии индивидуальной оценки антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов по комплексу двух показателей (КСИ, ДП) значительно увеличивают специфичность, чувствительность, точность и прогностическую значимость метода эхокардиографии в оценке эффекта данных препаратов у больных ИБС со стенокардией напряжения в сравнении с методом анализа динамики только показателя ЧСС (метод Горлина Р.).

4. Предложенный нами способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов является безопасным, не трудоемким, простым в применении и может быть использован у широкого круга больных ИБС, в том числе с противопоказаниями к нагрузочным пробам или при наличии затруднений в интерпретации их результатов.

Литература
1. Профилактическая фармакология в кардиологии. / Под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова. – М.: Медицина. – 1988. – 384 с.

2. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. М.: Медицина. – 1989. – 253 с.

3. Марцевич С.Ю. Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления, клиническая значимость, возможность предупреждения: Автореф. дисс…. доктора мед. наук. – М., 1994.

4. Метелица В.И., Водопьянова Р.С., Кокурина Е.В., Марцевич С.Ю., Бочкарева Е.В. Методические подходы к оценке эффективности антиангинальных препаратов у больных со стенокардией с помощью суточного мониторирования ЭКГ. Кардиология 1988; 12: 61-65.

5. Зейналов Ф.И., Малов А.Г., Мазур Н.А., Сергиенко В.Б., Сумароков А.Б. , Рубанович А.И. Антагонисты кальция и региональная сократимость левого желудочка у больных стенокардией. Тер арх 1990; 10: 145-149.

6. Каценович Р.А. Возможности прогнозирования терапевтической эффективности некоторых классов кардиологических препаратов по острым лекарственным пробам. Тезисы IV Всесоюзного съезда кардиологов. 1986; 094:54.

7. Фуркало Н.К., Зайцева В.И., Дорогой А.П. Функциональное состояние миокарда у больных ишемической болезнью сердца при длительном лечении -адреноблокаторами. Кардиология 1987; 3: 29-33.

8. Alteri P.L., Ramirez E., Hartiner-Toro I., Banchs H. Left ventricular shape changes produced by propranolol. Philippine J Cardiol 1990; 19:01.

9. Silber S. , Vogler A.S., Spiegelsberger F. The insufficient nitrate response: patients characterization and response to beta and calcium blockade. Eur Heart J 1988; 9 Suppl A: 125-134.

10. Горлин Р. Болезни коронарных артерий. М.: Медицина. – 1980. – 335 с.

11. Шиллер H., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. – М., – 1993. – 347 с.

Формула изобретения

1. Способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца путем определения числа сердечных сокращений до приема и на пике действия препаратов, отличающийся тем, что дополнительно определяют систолическое артериальное давление, конечно-систолический объем (КСО) левого желудочка, рассчитывают по средним показателям двойное произведение (ДП) и конечно-систолический индекс (КСИ) по формуле КСИ= KCO/S, где S – площадь поверхности тела, сопоставляют результаты, и при снижении ДП в диапазоне от 10 до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5 до 20% подобранную дозу считают эффективной.

2. Способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца по п. 1, отличающийся тем, что все показатели гемодинамики измеряют трижды с 5-минутным интервалом.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 15.07.2002

Номер и год публикации бюллетеня: 16-2004

Извещение опубликовано: 10.06.2004