Патент на изобретение №2179859

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований почки с метастазами. Способ заключается в том, что пациенту с почечно-клеточным раком после установления стадии заболевания во время ангиографического исследования вводят в почечную артерию 12 млн. МЕ интерферона-альфа и 1 г 5-фторурацила с одновременной эмболизацией ее айвалоном, гемостатической губкой и металлическими спиралями. В послеэмболизационном периоде через 2-3 дня проводят курс иммунотерапии интерлейкином-2 один раз в 2 дня, чередуя его с внутримышечным введением рекомбинантного интерферона-альфа в дозе 3.0 млн. МЕ/м². В качестве интерлейкина-2 целесообразно использовать Ронколейкин, который вводят в дозе 500 тыс. МЕ внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора с добавлением 8 мл 10%-ного альбумина в течение 4 ч. В последующем пациенту проводят обследование каждые 3 месяца и при наличии признаков прогрессирования заболевания или реканализации почечной артерии курс лечения повторяют. При уменьшении размеров опухолевого узла и регрессе метастазов целесообразно проведение нефрэктомии. Способ обеспечивает удлинение ремиссии и длительности безрецидивного периода, а также в ряде случаев – достижения регресса метастазов в регионарных лимфатических узлах. 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований.

По статистическим данным различных авторов почечно-клеточный рак составляет 2-3% опухолей среди взрослого населения и встречается с частотой 5-13 человек на 100000 в странах Европы и США. По распространенности среди урологических опухолей он находится на третьем месте после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря и составляет около 85% всех первичных опухолей почек. В России ежегодно регистрируется 12000 новых случаев заболевания. Наиболее часто опухоли выявляются на шестом и седьмом десятке жизни со средним возрастом 57 лет. Мужчины страдают этим заболеванием в два раза чаще женщин.

Особенностью заболевания является медленный рост первичного очага (скорость роста составляет примерно 1 см в диаметре за три года) с одновременной агрессивностью и непредсказуемостью течения. Чаще всего опухоль выявляется в далеко зашедших стадиях, и первыми симптомами обычно являются: гематурия, боль, повышение температуры тела, пальпируемые опухолевые массы.

В настоящее время для лечения почечно-клеточного рака используются следующие методы лечения: иммунотерапия, химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия.

Известен способ хирургического лечения почечно-клеточного рака, относящийся к методам радикального лечения. Сущность способа заключается в резекции опухоли в пределах здоровых тканей или нефpэктомии (Weigel J.W., et al. Urology. 1985; 25:103-5). Резекция опухоли в пределах здоровых тканей возможна, если размер опухоли менее трех сантиметров в диаметре и если она не прорастает в капсулу и лоханку почки. Метод применяется в стадии T1 NO МО, то есть при размерах опухоли менее 7 см в диаметре при отсутствии прорастания в капсулу или лоханку почки.

При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах или при размерах опухоли более 7 см в диаметре хирургический способ лечения также применим, однако в этом случае он обычно сочетается с предварительной эмболизацией почечной артерии или высокодозной иммунотерапией рекомбинантным интерлейкином-2 (Disа Kalman. Scand. J. Urol. Nephrol. 33:162-170. 1999; А.М. Гранов, М. И. Карелин, П. Г. Таразов. Методические рекомендации N 96/249. Санкт-Петербург. 1997).

При наличии единичных метастазов в легких и опухоли, распространяющейся в пределах почечной паренхимы, возможно проведение санитарной нефрэктомии, так как известны случаи самопроизвольного регресса метастазов в легких при удалении первичного опухолевого очага. Некоторые авторы при аналогичных условиях рекомендуют проведение сочетанной операции, включающей нефрэктомию и клювовидную резекцию легкого (Мitсhеll H. Sokoloff, et al. СА Cancer J Clin. 1996; 46:284-302).

При маленьких размерах опухоли радикальная нефрэктомия является надежным способом лечения с пятилетней выживаемостью, достигающей 80%. С другой стороны, при лечении опухолей больших размеров недостатком является невозможность достигнуть высокой степени абластичности из-за неудобной анатомической локализации, что в конечном счете приводит к высокой частоте местных рецидивов.

Что касается методов комбинированного лечения местно-распространенных и метастатических форм почечно-клеточного рака, когда хирургическое лечение сочетается с иммунотерапией или эмболизацией, то вопрос о целесообразности включения хирургического компонента в их лечение является дискутабельным, так как выживаемость при комбинированном лечении с хирургическим компонентом и без него является примерно одинаковой, а показатели качества жизни более высоки при отсутствии хирургического компонента (Rоbеrtson CN, et al. J Urol. 1990; 144:614-б18).

Известен способ лечения почечно-клеточного рака путем эмболизации почечной артерии и ее ветвей (Disa Kalman, et al. Scand. J. Urol. Nephrol. 33: 162-170. 1999). Сущность метода заключается в том, что после пункции бедренной артерии по методу Сельдингера заводят металлические или полиэтиленовые проводники диаметром 0.035-0.038 и далее, по проводнику заводят в брюшную аорту рентгеноконтрастные катетеры (Ноок, Cobra, Rosch) до уровня отхождения почечных артерий, после чего делают 8-10 снимков, изучая сосудистое русло почек и структуру образования. В случае удовлетворительного кровоснабжения контралатеральной почки с достаточной васкуляризацией опухоли приступают к эмболизации почечной артерии или ее ветвей. В качестве эмболизата наиболее часто используют этанол, частицы аутологичной мышцы, авитен (микрофибриллярный коллаген), металлические спирали, баллоны, желатин, айвалон (поливинил алкоголь), лиодора, спонгиостан, тромбин, вилан.

Эмболизацию почечной артерии можно проводить в предоперационном и паллиативном режимах. Паллиативную эмболизацию применяют при наличии угрожающих жизни осложнений: гематурии, боли, вызываемой опухолью, эндокринной активности опухоли, а также как компонент комбинированного лечения при невозможности хирургического удаления опухоли. Главная задача предоперационной эмболизации состоит в уменьшении кровопотери во время операции.

Достоинством эмболизации является возможность лечения опухолей при двустороннем поражении почек, при наличии опухолевого узла, первичного или метастатического, в анатомически или функционально единственной почке, а также значительное снижение кровопотери при эмболизации в предоперационном режиме и воздейсвие на первичный опухолевый очаг, что является необходимым для предотвращения дальнейшего распространения опухоли.

Недостатками метода лечения посредством эмболизации почечной артерии являются: невозможность лечения аваскулярных и гиповаскулярных опухолей, возможность жировой эмболии при наличии выраженного артерио-венозного сброса, развитие коллатерального кровоснабжения опухоли через 1 – 2 месяца после эмболизации, что требует постоянного повторения процедуры, а также высокая частота аллергических реакций на контрастные вещества.

Известен способ лечения почечно-клеточного рака посредством иммунотерапии. Принципиально выделяют две группы методов иммунотерапии: системная иммунотерапия и локо-регионарная. Системная в свою очередь подразделяется на активную и пассивную. В настоящее время широко используют следующие варианты пассивной иммунотерапии: рекомбинантные цитокины (интерлейкины-2,4,10,12, интерфероны альфа и гамма, фактор некроза опухолей альфа), адоптивная иммунотерапия посредством лимфокинактивированных киллеров (LAK-терапия) или лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL-терапия), иммунотерапия с использовнием дендритных клеток. В качестве активной иммунотерапии используют различные противоопухолевые вакцины, которые при введении в организм вызывают синтез антител и продукцию эффекторных клеток против опухоли. На данный момент наиболее эффективными признаны методы химиоиммунотерапии, при которых используют комбинации цитокинов с химиопрепаратами.

Интерлейкин-2 является наиболее изученным из всех биопрепаратов, используемых при лечении почечно-клеточного рака. В процессе иммунного ответа он играет ключевую роль и фактически является пусковым фактором для синтеза и секреции других цитокинов, вовлеченных в иммунный ответ.

При использовании интерлейкина-2 существует два основных режима: высокодозный и низкодозный (Angevin Е, et al. J Immunother. 1995; 18:188-195).

При высокодозной иммунотерапии препарат вводят в виде пятнадцатиминутных внутривенных инфузий в дозе 600-700 тысяч МЕ/кг с 1 по 5 и с 15 по 18 дни месяца. Курс лечения повторяют обычно после двенадцатинедельного интервала. Максимальная длительность лечения составляет 3 курса. Достоинством указанного метода является сравнительно высокая эффективность по сравнению с любыми вариантами химиотерапии. Лечение эффективно примерно у 20-25% больных. Недостатком является высокая токсичность, проявляющаяся в виде лихорадки, ознобов, миалгий и поражений печени.

При низкодозной иммунотерапии чаще всего используют дозы 60-80 тыс. МЕ/кг в виде подкожных инъекций. Эффективность лечения при этом варианте несколько ниже – 15-20%. Однако существенным преимуществом его является низкая токсичность. Для повышения эффективности лечения низкодозная иммунотерапия интерлейкином-2 чаще всего сочетается с терапией интерфероном-альфа или другими цитокинами и химиопрепаратами.

Интерферон-альфа является вторым цитокином, который широко используется в лечении почечно-клеточного рака. Это полипептид с плейотропным эффектом, обладающий противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Препарат применяется подкожно, внутримышечно, внутривенно и местно. Оптимальные терапевтические дозы интерферона-альфа до сих пор не определены. Наиболее часто используются дозировки от 5 до 10 МЕ/м² от трех до пяти дней подкожно.

Частота регресса опухолей в режиме монотерапии составляет от 12 до 15%, причем наиболее часто в эту группу входят пациенты с метастазами в легкие. Недостатком указанного метода лечения, как и в предыдущем примере, является высокая токсичность применяемых схем.

В ряде работ приведены результаты применения комбинаций нескольких интерлейкинов с несколькими химиопрепаратами и с препаратами, используемыми для дифференцировочной терапии (J.Atzpodien, et al. World J. Urol. 1995; 13: 174-177; Jon S. Du Bois, et al. Journal of Clinical Oncology. Vol. 15. N 3. 1997: р. 1052-1062). В частности, использовались комбинации интерлейкина-2, интерферона-альфа, 5-фторурацила, винбластина и 13-цис-ретиноевой кислоты, а также рекомбинантного интерлейкина-2 с растворимым компонентом рецептора фактора некроза опухолей альфа. Частота положительных ответов в этом случае была в пределах 32-35%.

Другие цитокины, такие как интерлейкины-4,12, интефероны-бета и гамма, фактор некроза опухолей альфа, находятся на стадии изучения, и препараты, созданные на их основе, проходят I и II фазы клинических испытаний (Jun Cheon, et al. Int. J. Urol. 1996; 3:196-201).

Среди методов клеточной иммунотерапии выделяют терапию лимфокинактивированными киллерами (LAK-терапию), терапию инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (ТIL -терапию) и терапию с использованием дендритных клеток. Все эти методы имеют общее название – адоптивная иммунотерапия (Mitchell H.Sokoloff, et al. CA Cancer J Clin. 1996; 46:284-302; Ruth Whittington, et al. Drugs. January 1993, vol. 46, N 3, p 446-514).

LAK-терапия представляет собой метод, основанный на свойстве натуральных киллеров вызывать апоптоз опухолевых клеток независимо от их антигенной структуры. Сущность метода заключается в инкубации натуральных киллеров, полученных от пациента, с интерлейкином-2 и последующим введении в организм этого же пациента.

При проведении TIL-терапии используются лимфоциты, выделенные из опухолевой ткани. Отличие этих двух методов заключается в том, что при TIL-терапии клеточный состав представлен лимфоцитами разных классов, что обеспечивает протекание полноценных антигенспецифических реакций, в то время как при LAK-терапии используются так называемые натуральные киллеры (NK, CD 16), которые разрушают опухолевые клетки вне зависимости от доступности опухолевых антигенов.

Дендритные клетки – система специализированных клеточных популяций, которые распознают и представляют антигены Т- и В-лимфоцитам в ассоциации с антигенами главного комплекса гистосовместимости, костимулирующими молекулами и цитокинами для индукции иммунного ответа на чужеродные антигены или создания толерантности к собственным антигенам (И.А.Балдуева, В.М.Моисеенко, К. П. Хансон. Вопросы онкологии, 1999, том 45, N 5; Gilboa E, et al. Cancer Imunol Immunother. 1998; 46:82-87). Дендритные клетки играют важную роль в процессе опухолевой прогрессии. При введении в организм больного дендритных клеток даже на малые дозы антигена синтезируется большое количество антител и эффекторных клеток. Описанный метод в настоящий момент находится в стадии разработки, в связи с чем пока невозможно судить о его эффективности.

Достоинством методов клеточной иммунотерапии является возможность использования в лечении активированных эффекторных клеток, непосредственно полученных от этого же больного, что увеличивает эффективность данного лечения, а также меньшая токсичность по сравнению с другими методами иммунотерапии.

Общим недостатком этих методов является сложная технология получения клеток, требующая специальной техники, а для TIL-терапии, кроме того, необходимость удаления опухоли перед началом лечения, что ограничивает применение этого метода в IV стадии заболевания. Положительного эффекта удается достичь у 20-25% пациентов, то есть меньше, чем при использовании цитокинов.

Вакцинотерапия относится к методам активной специфической иммунотерапии опухолей (Gilbоа Е, et al. Cancer Imunol Immunother. 1998; 46:82-87; Simons JW, et al. Cancer Research 57: 1537-1546, 1997). Сущностью метода является введение в организм больного антигенов опухолей, модифицированных тем или иным образом, с костимулирующими молекулами или другими факторами, усиливающими продукцию антител и эффекторных клеток. Методы вакцинотерапии находятся в стадии изучения, однако на данный момент уже становится очевидным, что основным недостатком этих методов является отсутствие антигенов у опухолей, которые бы существенно отличались от антигенов нормальных клеток, и в связи с этим очень сложно добиться активной продукции эффекторных молекул.

В настоящее время иммунотерапия признана наиболее эффективным методом лечения почечно-клеточного рака.

Лучевая терапия в лечении почечно-клеточного рака используется лишь с целью уменьшения болевого синдрома при наличии отдаленных метастазов.

Предлагаемый способ лечения относится к методам неспецифической пассивной иммунотерапии и предназначен, в основном, для лечения местнораспространенных и метастатических форм почечно-клеточного рака.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения почечно-клеточного рака, при котором больным с метастатическим почечно-клеточным раком проводилось лечение рекомбинантным интерлейкином-2, рекомбинантным интерфероном-альфа и 5-фторурацилом по схеме: интерлейкин-2 – подкожно три раза в неделю в дозе 20 млн. МЕ/м² на 1 и 4 неделях лечения и 5 млн. МЕ/м² на 2 и 3 неделях. Рекомбинантный инерферон-альфа вводился внутримышечно в дозе 6 млн. МЕ/м² один раз в неделю на 1 и 4 неделях лечения, три раза в неделю в той же дозировке на 2 и 3 неделях и в дозе 9 млн. МЕ/м² три раза в неделю на 5-8 неделях восьминедельного цикла. 5-фторурацил в указанной схеме вводился в виде болюсных внутривенных инъекций на 5-8 неделях лечения в дозе 750 мг/м²

Цикл лечения повторялся при наличии хотя бы минимального эффекта от предыдущего цикла. У всех пациентов были диагностированы прогрессирующие отдаленные метастазы. Среднее число метастатических очагов – 2 (от 1 до 5). Среднее время жизни пациентов после лечения составило 16.5 мес. Средняя продолжительность безрецидивного периода составила в среднем 8.3 мес. Частичные положительные ответы, то есть стабилизация или небольшое уменьшение размеров метастатических очагов, были получены у 11.8% пациентов. Полных ответов на лечение, то есть полного регресса метастазов, не было получено ни у одного пациента.

Недостатками указанного метода лечения являются, во-первых, высокая частота токсических реакций III-IV степени (у 55.8%) в виде анорексии, тошноты, рвоты, лихорадки, токсической лейкопении; а во-вторых, практически полное отсутствие эффекта от терапии со стороны первичного опухолевого очага, местных рецидивов и метастазов в лимфатические узлы.

В своей работе авторы не указывают причину, по которой они использовали столь сложную схему, однако, по-видимому, чередованием высоких и низких доз препаратов они хотели избежать синтеза нейтрализующих антител, инактивирующих рекомбинантные интерлейкин-2 и интерферон-альфа. Тем не менее, использование этой методики не позволило достичь существенных результатов.

Технический результат настоящего изобретения состоит в удлинении ремиссии и безрецидивного периода за счет воздействия на опухоль и метастатические очаги комбинацией системной и локорегионарной иммунотерапии.

Согласно изобретению этот результат достигается тем, что больному почечно-клеточным раком производят эмболизацию почечной артерии частицами айвалона, гемостатической губки и металлическими спиралями с одновременным введением в нее 5-фторурацила в дозе 1 г и интерферона-альфа в дозе 12 млн. ME. А в послеэмболизационном периоде, через два-три дня, внутривенно капельно вводят рекомбинантный интерлейкин-2, чередуя его с внутримышечным введением интерферона-альфа в дозе 3 млн. MЕ/м² в течение трех недель. В качестве рекомбинантного интерлейкина-2 целесообразно использовать препарат Ронколейкин, который вводят в однократной лозе 500 тыс. МЕ внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора с 8 мл 10%-ного альбумина. При достижении регресса метастазов и уменьшения размеров опухоли целесообразно проведение нефрэктомии.

Занимаясь профессионально в течение ряда лет лечением почечно-клеточного рака, мы проводили разные схемы иммунотерапии с использованием Ронколейкина, интерферона-альфа и 5-фторурацила в разных дозировках. В частности, одна группа больных получала рекомбинантный интерферон-альфа в наиболее часто используемой дозировке – 9 млн. МЕ/м² 3 раза в неделю в течение 8 недель. При использовании этой схемы отмечалась высокая частота побочных эффектов в виде лихорадки, тошноты, рвоты, а, кроме того, не удалось получить существенного эффекта в отношении первичного очага и регионарных лимфатических узлов.

В дальнейшем мы проводили комбинированную терапию, включающую химиоэмболизацию почечной артерии и системную иммунотерапию интерфероном-альфа в дозировках 9,6,3 млн. МЕ/м², вводимого по схеме, описанной для первой группы. В качестве препарата для химиоэмболизации нами был выбран 5-фторурацил. Для химиожировой эмболизации этот препарат ранее не использовался, так как, во-первых, он не обладает одновременно свойствами жиро- и водорастворимости, что является одним из основных требований к препарату, использующемуся для этих целей, а во-вторых, традиционно считалось, что активные метаболиты 5-фторурацила образуются только в печени. Несмотря на вышеуказанные ограничения, мы решили попробовать ввести в почечную артерию именно 5-фторурацил, так как известно, что он проявляет хотя бы минимальную активность при опухолях, резистентных к другим видам химиотерапии, но в качестве эмболизата использовать не жировую основу, как при химиожировой эмболизации, а айвалон, гемостатическую губку и металлические спирали.

В результате комбинации внутрипочечного введения 5-фторурацила и системного введения интерферона-альфа нам удалось достичь уменьшения размеров первичного очага на 50% и более и в ряде случаев уменьшения размеров регионарных лимфатических узлов, причем не было выявлено существенных различий в эффективности лечения при использовании высоких и низких доз интерферона-альфа. В дальнейшем часть интерферона-альфа мы вводили непосредственно в почечную артерию, одновременно эмболизируя ее.

В группе пациентов, которым проводилось лечение по указанной выше методике, удалось достичь значительного уменьшения размеров первичного опухолевого очага, регресса метастазов в регионарных лимфатических узлах и некроза опухоли на 90% и более у пациентов, которые были впоследствии прооперированы.

Для ведения в почечную артерию мы использовали разные дозировки, однако, по нашим наблюдениям сочетание 12 млн. ME интерферона-альфа и 1 г 5-фторурацила представляет собой оптимальное соотношение для достижения максимального лечебного эффекта с минимальной токсичностью.

В процессе проведения иммунохимиотерапии у всех больных мы исследовали показатели иммунограммы, в частности, CD3 – общее число лимфоцитов, CD4 – Т-хелперы, CD8 – цитотоксические лимфоциты, CD 16 – натуральные киллеры, CD95 – апоптотические клетки, а также IFN-альфа – интерферон-альфа, TNF-алъфа – фактор некроза опухоли альфа. По нашим наблюдениям проведение иммунохимиотерапии по указанной методике приводит к резкому снижению всех показателей клеточного иммунитета, играющего ключевую роль в противоопухолевой защите. В то же время нами показано, что введение в схему Ронколейкина компенсирует отрицательное влияние интерферона-альфа и 5-фторурацила на иммунную систему. Ронколейкин мы использовали в рекомендованной дозировке, то есть по 500 тыс. ME внутривенно капельно в течение 4 ч. Введение пациенту Ронколейкина и интерферона-альфа в один день приводило к выраженным токсическим реакциям в виде лихорадки и миалгий, в связи с чем мы перешли к чередованию этих препаратов. Суммарная доза Ронколейкина также подобрана опытным путем. Нами показано, что наибольшая эффективность препарата, определяемая по его влиянию на показатели иммунитета, достигается при применении суммарной дозы 5-6 млн. ME. Дальнейшее повышение дозы приводит к выраженным побочным эффектам и не повышает эффективности лечения.

Таким образом, проанализировав результаты лечения больных, мы пришли к выводу, что наиболее оптимальной схемой лечения является введение в почечную артерию 5-фторурацила в дозе 1 г и интерферона-альфа в дозе 12 млн. ME с одновременной эмболизацией ее в сочетании с системным введением интерферона-альфа в дозе 3 млн. МЕ/м² и Ронколейкина в однократной дозе 500 тыс. ME до суммарной дозы 5.5 млн. ME по чередующейся схеме в течение трех недель.

Применение указанного способа впервые позволило достичь некроза опухолевой ткани более чем на 90% и регресса регионарных лимфатических узлов.

Сущность способа заключается в следующем.

Больному с опухолью почки при поступлении в клинику проводят общеклиничекское обследование, включающее компьютерные томограммы, УЗИ, изотопные и рентгенологические обследования, в результате чего устанавливают стадию заболевания. Далее производят диагностическую ангиографию и в случае удовлетворительного кровоснабжения опухолевого узла производят эмболизацию почечной артерии айвалоном, гемостатической губкой и металлическими спиралями с одновременным введением в нее 5-фторурацила и интерферона-альфа. В послеэмболизационном периоде, через 2-3 дня, начинают введение Ронколейкина (рекомбинантного интерлейкина-2) в дозе 500 тыс. МЕ, чередуя его с внутримышечным введением интерферона-альфа в дозе 3 млн. МЕ/м² В дальнейшем больному проводят контрольное обследование каждые три месяца и при наличии признаков прогрессирования заболевания или реканализации почечной артерии курс лечения повторяют. При достижении регресса метастазов и уменьшении размеров опухоли больному производят нефрэктомию.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1. Пациент С. 1960 г.р. История болезни N 101. Поступил в клинику впервые 11.01.1999. Из анамнеза известно, что 4.01.1999 был эпизод гематурии, в связи с чем обратился в поликлинику по месту жительства, где по данным ультразвукового исследования была выявлена опухоль правой почки, в связи с чем был направлен в ЦНИРРИ для дообследования и лечения.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения:
12.01.1999. УЗИ. В правой почке в верхней трети определяется образование 10х9 см, выходящее за контур почки. В воротах правой почки визуализируется увеличенный до 2 см в диаметре лимфатический узел. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Мочевой пузырь – без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа – без особенностей. Предстательная железа 40х23х32 мм однородной плотности.

12.01.1999. Рентгенограмма легких. Без патологии.

14.01.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Левая почка – без особенностей. В правой почке определяется образование размерами 12х11х9 см, неоднородной плотности, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа. Нижняя полая вена не расширена. В воротах почки определяется узел около 2.5 см в диаметре. На уровне L1-L2 (первый и второй поясничные позвонки) определяется цепочка лимфатических узлов до 1.5 см в диаметре.

15.01.1999. Остеосцинтиграфия – без патологии.

15.01.1999. Изотопная ренография. Правая почка плохо визуализируется. Кривая изостенурического типа. Левая почка – без патологии.

18.01.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны подвздошные и парааортальные лимфатические узлы справа. В остальном – без патологии.

20.01.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: опухоль правой почки Т2 N1 МО, то есть у пациента имеется опухоль более 7 см в диаметре при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах и отсутствии отдаленных метастазов.

Учитывая наличие у пациента опухоли правой почки больших размеров, решено произвести диагностическую ангиографию и при удовлетворительном кровоснабжении опухолевого очага выполнить эмболизацию правой почки с одновременным введением 5-фторурацила и интерферона-альфа, а в послеэмболизационном периоде провести курс иммунотерапии Ронколейкином и интерфероном-альфа.

25.01.1999. Аортография. Артериография и эмболизация правой почки.

На ангиограммах выявлено: в проекции средней трети правой почки определяется гиперваскулярное образование размерами 10х11см, содержащее патологические сосуды и экстравазаты. Накопление контрастного вещества в этой зоне неравномерное. Венозный отток не нарушен.

Выполнена эмболизация правой почки 0.25 см³ гемостатической губки, 1 см³ айвалона и одной металлической спиралью с одновременным введением в почечную артерию интерферона-альфа – 12 млн. ME, 5-фторурацила – 1 г. На контрольных ангиограммах кровоснабжение в проекции правой почки отсутствует.

С 27.01.1999 по 17.02.1999 проводился курс иммунотерапии Ронколейкином и интерфероном-альфа. Рост пациента 172 см, масса – 78 кг. Поверхность тела – 2.2 м – показатель, рассчитываемый по номограмме с учетом роста и массы. Доза интерферона-альфа для однократного введения – 6.6 млн. МЕ (3 млн. МЕ/м²). Ронколейкин вводили по 500 тыс. ME внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора с добавлением 8 мл 10% альбумина в течение 4 часов через день, чередуя с внутримышечным введением 6.6 млн. ME интерферона-альфа. Курс иммунотерапии перенес удовлетворительно.

19.02.1999. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

20.05.1999. Повторная госпитализация в ЦНИРРИ. История болезни N 958.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения:
21.05.1999. УЗИ. В правой почке в верхней трети определяется образование 5х6 см, выходящее за контур почки. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Лимфатические узлы не увеличены. Печень однородная. Желчные протоки не расширены Поджелудочная железа – без патологии. Предстательная железа 40х22х34 мм, однородной плотности. Мочевой пузырь – без патологических изменений. По сравнению с УЗИ от 12.01.1999 – уменьшение размеров с 10х9 см до 5х6 см, а также уменьшение размера лимфатического узла в воротах правой почки.

21.05.1999. Рентгенограмма легких. Без патологии.

24.05.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Левая почка – без особенностей. В правой почке определяется образование размерами 8х7х6 см, неоднородной плотности, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа. Нижняя полая вена не расширена. По сравнению с данными КТ от 14.01.1999 – 12х11х9 см – уменьшение размеров образования.

26.05.1999. Остеосцинтиграфия – без патологии.

26.05.1999. Ангионефросцинтиграфия. Левая почка обычной формы и положения. Правая тоже накапливает РФП, но меньше (сохранен кровоток в эмболизированной почке). В ангиофазе: слева – приток и отток нормальные, справа приток и отток меньше в три раза.

28.05.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны подвздошные и парааортальные лимфатические узлы справа. В остальном – без патологии.

31.05.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

Учитывая, что по данным ангионефросцинтиграфии наблюдается восстановление кровотока по правой почечной артерии, решено провести доэмболизацию правой почки и повторить курс лечения.

7.06.1999. Артериография и доэмболизация правой почки.

На контрольных ангиограммах по сравнению с ангиограммами от 25.01.1999 размеры опухоли правой почки уменьшились с 10х11см до 7х7 см. В латеральной части опухоли васкуляризация отсутствует. Правая почечная артерия реканализирована.

Выполнена доэмболизация правой почки 0.5 см³ айвалона, 0.5 см³ гемостатической губки и двумя металлическими спиралями с введением в почечную артерию 1.0 г 5-фторурацила и 12.0 млн. ME интерферона-альфа. На контрольных ангиограммах кровоснабжение в проекции правой почки отсутствует.

С 9.06.1999 по 30.06.1999 проводилась иммунотерапия Ронколейкином и интерфероном-альфа по методике, описанной выше. Курс иммунотерапии перенес удовлетворительно.

5.07.1999. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

7.10.1999. Госпитализирован в ЦНИРРИ. История болезни N 1127. При обследовании в клинике выявлены следующие изменения:
7.10.1999. УЗИ. В правой почке в верхней трети определяется образование 5х5 см, выходящее за контур почки. Лимфатические узлы не увеличены. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа – без патологии. Предстательная железа 41х22х34 мм, однородной плотности. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Мочевой пузырь – без патологических изменений. По сравнению с данными УЗИ от 12.01.1999 и 21.05.1999 – определяется уменьшение размера образования правой почки с 10х9 см до 5х5 см, а также уменьшение размеров лимфатического узла в воротах правой почки.

7.10.1999. Рентгенограмма легких. Без патологии.

11.10.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Левая почка – без особенностей. В правой почке определяется образование размерами 7х6х6.5 см, неоднородной плотности, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа. Нижняя полая вена не расширена. По сравнению с данными КТ от 14.01.1999 и 24.05.1999 – небольшое уменьшение размеров образования и регресс увеличенных лимфатических узлов.

14.10.1999. Остеосцинтиграфия – без патологии.

14.10.1999. Ангионефросцинтиграфия. Левая почка обычной формы и положения. Справа – функция отсутствует.

18.10.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Без патологии.

20.10.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

Учитывая, что в результате лечения у пациента удалось добиться уменьшения размеров опухоли и регионарных лимфатических узлов, решено произвести нефрэктомию.

26.10.1999. Операция: правосторонняя нефрэктомия поясничным доступом. Во время операции при ревизии забрюшинного пространства увеличенных лимфатических узлов не выявлено. Почка резко уменьшена в размерах, плотной консистенции.

2.11.1999. Гистологическое заключение. 0-144604-611. Опухоль размерами 4.5х5х6 см. Почечно-клеточный рак. Около 95% опухоли некротизировано.

17.11.1999. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

18.02.2000. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения:
14.02.2000. УЗИ. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Лимфатические узлы не увеличены. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа – без патологии. Предстательная железа 40х22х34 мм, однородной плотности. Мочевой пузырь – без патологических изменений. В области ложа правой почки патологических образований не определяется.

Остеосцинтиграфия 15.02.2000, ангионефросцинтиграфия 15.02.2000, лимфосцинтиграфия 17.02.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 18.02.2000, рентгенограмма легких 14.02.2000 – без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

19.05.2000. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 15.05.2000, остеосцинтиграфия 16.05,2000, ангионефросцинтиграфия 16.05.2000, лимфосцинтиграфия 17.05.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 19.05.2000, компьютерная томограмма 17.05.2000, рентгенограмма легких 15.05.2000 – без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

28.08.2000. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 21,08.2000, остеосцинтиграфия 25.08.2000, ангионефросцинтиграфия 25.08.2000, лимфосцинтиграфия 23.08.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 24.08.2000, рентгенограмма легких 21.08.2000 – без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

27.11.2000. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 20.11.2000, остеосцинтиграфия 24.11.2000, ангионефросцинтиграфия 24.11.2000, лимфосцинтиграфия 23.11.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 21.11.2000, рентгенограмма легких 20.11.2000 – без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

2.03.2001. Пациент на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 23.02.2001, остеосцинтиграфия 28.02.2001, ангионефросцинтиграфия 28.02.2001, лимфосцинтиграфия 26.02.2001, сцинтиграфия печени и селезенки 1.03.2001, рентгенограмма легких 23.02.2001 – без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

Таким образом, эмболизация почечной артерии с одновременным введением 5-фторурацила, интерферона-альфа и последующей системной иммунотерапией позволило уменьшить размеры первичного очага, регионарных лимфатических узлов и достичь 95% некроза опухоли. Пациент находится под наблюдением до настоящего времени. Продолжительность ремиссии – 29 месяцев. Продолжительность безрецидивного периода – 20 месяцев.

Пример 2. Пациентка А. 1933 г.р. Впервые поступила на урологическое отделение ЦНИРРИ 7.04.1999. История болезни N 985. Из анамнеза известно, что в течение последних трех месяцев отмечала повышение температуры тела до 38^oС преимущественно в вечернее время, в связи с чем обратилась в районную поликлинику, где по данным УЗИ исследования выявлена опухоль левой почки. Направлена в ЦНИРРИ для дообследования и лечения.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения:
8.04.1999. УЗИ. В левой почке определяется образование 16х10 см с зоной распада в центре. Определяются увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне LI-L2 (первый и второй поясничные позвонки) до 1.5 см в диаметре. Мочевой пузырь – без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа – без особенностей. Селезенка – без патологических изменений. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена.

8.04.1999. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определяются два округлых образования диаметром 3 см и 0.3 см, с довольно четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком – единичный узел в области верхушки около 4 см в диаметре, с четкими контурами, округлой формы. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не определяется. Синусы свободны.

12.04.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Правая почка – без особенностей. Определяется гигантская (16х12х14 см) гетероплотная бугристая опухоль левой почки, оттесняющая селезенку и хвост поджелудочной железы. Нижняя полая вена не расширена. На уровне L1-L3 определяется цепочка лимфатических узлов до 3.0 см в диаметре. Жировая дистрофия печени.

14.04.1999. Остеосцинтиграфия – без патологии.

14.04.1999. Изотопная ренография. Правая почка – без патологии. Слева функция отсутствует.

16.04.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны парааортальные лимфатические узлы с двух сторон. В остальном – без патологии.

20.04.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: опухоль левой почки Т3 Nl Ml м (pulm) – опухоль более 10 см в диаметре, не прорастающая в соседние органы, с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и множественных метастазов в легких.

Учитывая наличие у пациентки опухоли левой почки больших размеров и множественных метастазов в легких, решено провести эмболизацию почки с введением в почечную артерию 5-фторурацила и интерферона-альфа при условии удовлетворительного кровоснабжения опухолевого узла с последующей системной иммунотерапией с целью воздействия на метастатические очаги.

26.04.1999. Аортография. Селективная ангиография и химиоиммуноэмболизация левой почки.

На ангиограммах выявлено: левая почка кровоснабжается одной артерией. В области верхней и средней трети ее – патологическое образование со смешанной васкуляризацией, выходящее за верхний и латеральный контуры, с очагами экстравазации, опухолевыми сосудами, неравномерным накоплением контрастного вещества. Размер опухоли 16х12 см. Отмечается резкое расширение левой почечной вены.

Выполнена эмболизация левой почки 0.5 см³ айвалона, 0.5 см³ гемостатической губки, 2 металлическими спиралями. Введено в почечную артерию: интерферон-альфа 12 млн. ME, 5-фторурацил – 1 г. На контрольных ангиограммах в проекции правой почки кровоснабжение отсутствует.

Рост пациента 168 см. Вес 60 кг. Поверхность тела 2 м². Доза интерферона-альфа для однократного введения – 6.0 млн. ME.

С 28.04.1999 по 19.05.1999 проводилась иммунотерапия Ронколейкином и интерфероном-альфа по методике, описанной в предыдущем примере. Курс иммунотерапии перенесла удовлетворительно.

24.05.1999. Выписана с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

30.08.1999. Повторно госпитализирована в ЦПИРРИ. История болезни N 3619.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения:
31.08.1999. УЗИ. В левой почке определяется образование 8х9 см. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Мочевой пузырь – без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа – без особенностей. Селезенка – без патологических изменений. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. По сравнению с данными УЗИ от 8.04.1999 наблюдается уменьшение образования с 16х10 см до 8х9 см, а также уменьшение парааортальных лимфатических узлов.

31.08.1999. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определяются два округлых образования диаметром 2.0 см и 0.3 см, с довольно четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком – единичный узел в области верхушки около 1.5 см в диаметре, с четкими контурами, округлой формы. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не определяется. Синусы свободны.

По сравнению с рентгенограммой от 12.04.1999 – положительная динамика.

2.09.1999. Компьютерно-томографическое исследование. Правая почка – без особенностей. Определяется опухоль левой почки 10х11х8 см, оттесняющая селезенку и хвост поджелудочной железы. Нижняя полая вена не расширена. Жировая дистрофия печени. Лимфатические узлы на уровне исследования не увеличены. По сравнению с данными КТ от 12.04.1999 определяется уменьшение в размерах опухоли (с 16х12х14 см до 10х11х12 см) и исчезновение цепочки увеличенных лимфатическх узлов.

3.09.1999. Остеосцинтиграфия – без патологии.

3.09.1999. Ангионефросцинтиграфия. Определяется кровоток в обеих почках. Слева – в три раза меньше.

6.09.1999. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны парааортальные лимфатические узлы с двух сторон. В остальном – без патологии.

8.09.1999. Сцинтиграфия печени и селезенки. Без патологии.

В связи с тем что по данным ангионефросцинтиграфии опеделяется кровоток в левой почке, рекомендовано проведение доэмболизации с введением 5-фторурацила и интерферона-альфа и повторить курс лечения.

14.09.1999. Артериография и доэмболизация левой почки.

На контрольных ангиограммах по сравнению с ангиограммами от 26.04.1999 размеры опухоли левой почки уменьшились с 16х12 см до 11х10 см. Реканализация левой почечной и капсулярной артерий. Выполнена эмболизация левой почки гемостатической губкой 0.5 см³, айвалоном 1 см³, двумя металлическими спиралями в левую почечную и капсулярную артерии. Введено: интерферон-альфа – 12 млн. ME, 5-фторурацил – 1 г. На контрольных ангиограммах кровоснабжение в проекции левой почки отсутствует.

С 16.09.1999 по 7.10.1999 проводился курс иммунотерапии по описанной выше методике. Курс иммунотерапии перенесла удовлетворительно.

11.10.1999. Выписана с рекомендациями по проведению контрольного обследования через три месяца.

17.01.2000. Пациентка на абулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в амбулаторном режиме выявлены следующие изменения:
11.01.2000. УЗИ. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. В левой почке определяется образование 9х9 см. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа – без особенностей. Селезенка – без патологических изменений. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь – без патологических изменений. Без динамики по сравнению с УЗИ от 31.08.1999.

11.01.2000. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определяются два округлых образования диаметром 2.0 см и 0.3 см, с довольно четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком – единичный узел в области верхушки около 1.5 см в диаметре, с четкими контурами, округлой формы. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не определяется. Синусы свободны.

По сравнению с рентгенограммой от 31.08.1999 без динамики.

13.01.2000. Компьютерно-томографическое исследование. Правая почка – без особенностей. Определяется опухоль левой почки 10х11х8 см, оттесняющая селезенку и хвост поджелудочной железы. Нижняя полая вена не расширена. Жировая дистрофия печени. Лимфатические узлы на уровне исследования не увеличены. Без динамики по сравнению с КТ от 2.09.1999.

12.01.2000. Остеосцинтиграфия – без патологии.

12.01.2000. Ангионефросцинтиграфия. Справа – без патологии. Слева – функция почки не определяется.

14.01.2000. Непрямая лимфосцинтиграфия. Не видны парааортальные лимфатические узлы с двух сторон. В остальном – без патологии
Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

17.04.2000. Пациентка на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в абмулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 10.04.2000, остеосцинтиграфия 12.04.2000, ангионефросцинтиграфия 12.04.2000, непрямая лимфосцинтиграфия 14.04.2000 – без динамики.

10.04.2000. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определяются два округлых образования диаметром 1 см и 0.3 см, с довольно четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком – единичный узел в области верхушки около 1 см в диаметре, с четкими контурами, округлой формы. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не определяется. Синусы свободны.

По сравнению с рентгенограммой от 11.01.2000 положительная динамика (уменьшение в размерах метастатических очагов в обоих легких примерно на 0.5 см в диаметре).

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

28.08.2000. Пациентка на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в абмулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 25.08.2000, остеосцинтиграфия 25.08.2000, ангионефросцинтиграфия 25.08.2000, непрямая лимфосцинтиграфия 23.08,2000, рентгенограмма легких 23.08.2000 – без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

27.11.2000. Пациентка на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в абмулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 21.11.2000, остеосцинтиграфия 23.11.2000, ангионефросцинтиграфия 23.11.2000, непрямая лимфосцинтиграфия 24.11.2000, сцинтиграфия печени и селезенки 24.11.2000, рентгенограмма легких 21.11.2000 – без динамики.

Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

2.03.2001. Пациентка на амбулаторном приеме в ЦНИРРИ.

При обследовании в абмулаторном режиме выявлены следующие изменения:
УЗИ 26.02.2001, остеосцинтиграфия 28.02.2001, ангионефросцинтиграфия 28.02.2001, непрямая лимфосцинтиграфия 1.03.2001, сцинтиграфия печени и селезенки 1.03.2001, рентгенограмма легких 26.02.2001, компьютерная томограмма 2.03.2001 – без динамики
Рекомендовано повторное обследование через три месяца.

Таким образом, в результате проведения химиоиммунотерапии по предлагаемой методике удалось уменьшить размеры опухоли почки, добиться уменьшения объема метастазов в легких, а также уменьшить размеры регионарных лимфатических узлов. Длительность ремиссии заболевания – 25 месяцев.

К настоящему времени предлагаемым способом пролечен 31 человек. 10 человек имели изолированное метастатическое поражение легких. В результате проведенного лечения у 1 человека отмечен полный регресс метастазов, у 4 – уменьшение размеров метастатических очагов и у 4 – стабилизация процесса. У всех больных из этой группы наблюдалось уменьшение размеров первичной опухоли на 50% и более. 10 человек к настоящему времени прооперированы. Из них у 6 к началу лечения не определялись отдаленные и регионарные метастазы, а у 4 было подозрение на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов в связи с их увеличением, однако в результате неоднократной эмболизации по нашей методике удалось добиться уменьшения размеров лимфатических узлов, в связи с чем больные были признаны операбельными. У всех прооперированных больных удалось достичь некроза более чем 90% опухолевого узла. В этой группе средняя продолжительность ремиссии составила 22 месяца. У 5 человек отмечалось метастатическое поражение лимфатических узлов. Эти больные находятся под наблюдением от 8 до 29 месяцев. В результате проведенного лечения у них удалось достичь стабилизации процесса. У 4 человек было констатировано метастатическое поражение легких и костей одновременно. У троих из них в результате проведенного лечения удалось стабилизировать процесс. У одного отмечается прогрессирование костных метастазов. У 2 больных отмечалось метастатическое поражение печени. Они оба находятся под наблюдением 7 месяцев. У обоих наблюдается медленное прогрессирование процесса.

Способ лечения по сравнению с аналогами имеет следующие преимущества:
1) удлинение ремиссии и длительности безрецидивного периода до 24 месяцев и более, в то время как в известных аналогах этот срок составлял 14-16 месяцев;
2) достижение некроза опухолевой ткани, составляющего 90% и более, в то время как при других видах эмболизации этот показатель составляет максимум 30-40%;
3) позволяет в ряде случаев достичь регресса метастазов в регионарных лимфатических узлах и провести в дальнейшем оперативное лечение этим пациентам, в то время как в известных аналогах удавалось достичь регресса только легочных метастазов.

Способ разработан и прошел клиническую апробацию на урологическом отделении ЦНИРРИ у 31 пациента с положительным результатом.

Формула изобретения

1. Способ лечения почечно-клеточного рака посредством рекомбинантного интерферона-альфа, рекомбинантного интерлейкина-2 и 5-фторурацила, отличающийся тем, что интерферон-альфа и 5-фторурцил вводят непосредственно в почечную артерию с одновременной эмболизацией ее, причем интерферон-альфа используют в дозе 12 млн. МЕ, 5-фторурацил – в дозе 1 г, а через 2-3 дня после эмболизации внутривенно капельно вводят рекомбинантный интерлейкин-2 один раз в два дня, чередуя его с внутримышечным введением интерферона-альфа в дозе 3 млн. МЕ/м² в течение трех недель, а при необходимости курс лечения повторяют.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве рекомбинантного интерлейкина-2 используют препарат Ронколейкин, который вводят в дозе 500 тыс. МЕ внутривенно капельно в 400 мл физиологического раствора с добавлением 8 мл 10%-ного раствора альбумина в течение 4 ч.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при достижении регресса метастазов и уменьшения размеров опухоли проводят нефрэктомию.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 23.05.2005

Извещение опубликовано: 20.04.2006 БИ: 11/2006