Патент на изобретение №2179439

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине. Предложено использовать хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламида для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Средство предупреждает развитие некротических поражений и усиливает процессы репарации. 4 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, к новым лекарственным препаратам, и может быть использовано для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Проблема профилактики и лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки остается одной из актуальных задач медицинской науки, т. к. это самое распространенное заболевание желудочно-кишечного тракта, которым страдает около 10% всего населения земного шара (1). Это означает огромные экономические потери, которые складываются из затрат на нужды здравоохранения и на потерю рабочих часов, т. к. болеет дееспособное население.

По современным представлениям патогенез язвенной болезни полиэтиологичен и, в конечном счете, сводится к дисбалансу ряда агрессивных и защитных факторов организма.

Используемые в практике противоязвенные средства включают в себя разные фармакологические группы: блокаторы Н₂-рецепторов гистамина, блокаторы М-холинорецепторов, ингибиторы протонной помпы (Н⁺, К⁺-АТФ-азы), антациды, седативные, транквилизирующие, снотворные, простагландины, репаранты, мембранопротекторы и др. (2).

За рубежом выпускаются препараты: циметидин (блокатор Н₂-рецепторов гистамина), гастроцепин (пирензепин) – избирательный блокатор M₁-холинорецепторов, цетраксат (цитопротектор), сукральфат (антацидное средство, защищающее слизистую от повреждения кислотой, пепсином и желчью).

По механизму действия препараты подразделяют на средства, снижающие агрессивность кислотно-пептического фактора, оказывающие защитное действие на слизистую оболочку ЖКТ; проявляющие антимикробную активность в отношении Helicobacter pylori; влияющие на моторно-эвакуаторную функцию; регулирующие метаболические процессы в ЖКТ.

Среди лекарственных средств, применяющихся для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в настоящее время наибольшее предпочтение гастроэнтерологи отдают ингибиторам повреждающих факторов: блокаторам Н₂-рецепторов гистамина, избирательным блокаторам М-холинорецепторов. Другую группу составляют средства, потенциирующие защитные факторы слизистой оболочки. Следует отметить, что применение антисекреторных препаратов: избирательных М-холиноблокаторов (гастроцепин), блокаторов ₂-гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин и др. ), ингибиторов протонной помпы (омепразол) способствует нарушению выработки гормонов желудочно-кишечного тракта, развитию терапевтической ахлоргидрии и возможности развития опухолей (2, 3).

Известно соединение хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид (4), которое было изучено в качестве средства, ингибирующего агрегацию тромбоцитов.

Полученное в результате химической реакции соединение хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид нами было опробировано для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в эксперименте. Неожиданно, эффект от его использования превзошел ожидание, после чего препарат подвергли подробному исследованию на экспериментальные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Противоязвенную активность испытуемого средства оценивали как при профилактическом введении, так и с лечебной целью.

Учитывая, что патогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки полиэтиологичен, создать единую модель язвенной болезни невозможно. Экспериментальные язвы желудка у крыс вызывали различными методами:
при профилактическом введении
1. водоиммерсионный стресс – иммобилизация животных в воде при t 22-24^oС в течение 6 часов (5).

2. некротические язвы желудка
а) Воздействие 0,6 N соляной кислоты на слизистую оболочку желудка (6).

б) Воздействие 96^o этилового спирта на слизистую оболочку желудка (6).

с лечебной целью
3. хроническая криогенная язва желудка (7).

1. Влияние испытуемого средства на развитие поражений слизистой оболочки желудка, вызванные стрессом
Исследования проводили на крысах-самцах массой 180-220 г, предварительно голодавших в течение 18 часов. Стресс вызывали иммобилизацией животных в пеналах, помещенных в ванну при t 22-24^oС в течение 6 часов. Хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид вводили интрагастрально за 30 минут до стресса в дозах 25 и 100 мг/кг соответственно. По истечении трех часов подсчитывали количество деструкций слизистой. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Из таблицы 1 следует, что испытуемое средство обладает способностью предупреждать развитие стрессорных поражений слизистой оболочки желудка. В группах животных, которым вводили испытуемое средство или циметидин, процент снижения количества поражений составил одну и ту же величину – 100%. Это значит, что испытуемое средство, как и препарат сравнения, оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудка при воздействии на животных водоиммерсионного стресса.

Противоязвенный эффект испытуемого средства выше в 4 раза по сравнению с циметидином, что позволяет судить о высокой терапевтической активности заявляемого средства.

2. Влияние испытуемого средства на развитие некротических язв желудка
а) Действие испытуемого средства на повреждения слизистой оболочки, вызванные соляной кислотой
Исследования проводили на крысах-самцах массой 200-220 г, предварительно голодавших в течение 18 часов и имевших свободный доступ к воде. В качестве некротизирующего агента использовали 0,6 N соляную кислоту, которую вводили интрагастрально в объеме 5 мл/кг. Через 1 час после введения соляной кислоты животных выводили из эксперимента, проводили экстирпацию желудков, оценивали состояние слизистой, вычисляли индекс изъязвления (средняя величина размеров поражений, приходящаяся на одно животное в данной группе). Хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид вводили интрагастрально за 30 минут до применения некротизирующего агента. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Из полученных данных видно, что испытуемое средство, введенное с профилактической целью в дозе 25 мг/кг, предупреждает некротические поражения желудка, вызванные введением соляной кислоты, снижая индекс изъязвления в 2,3 раза по сравнению с контролем. Хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид защищает слизистую оболочку желудка и в 2 раза активнее действует, чем препарат сравнения – циметидин. Однако используемая доза испытуемого средства в 4 раза меньше дозы циметидина. При сравнении испытуемого средства с препаратом сравнения – цетраксатом обнаружено, что хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид уступает ему по активности в 3,5 раза, однако, используемая доза предлагаемого авторами препарата в 12 раз меньше дозы цетраксата.

б) Влияние испытуемого средства на развитие некротических поражений желудка, вызванных этиловым спиртом
Исследования проводили на крысах-самцах массой 200-220 г, предварительно голодавших 18 часов и имевших свободный доступ к воде. Некроз слизистой оболочки желудка вызывали введением 1 мл 96% этилового спирта. Через час после введения спирта животных выводили из эксперимента, извлекали желудки. Состояние слизистой оболочки оценивали, вычисляя площадь поражений. Хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид вводили животным интрагастрально в дозе 25 мг/кг за 30 минут до применения некротизирующего агента. Результаты исследований представлены в таблице 3.

Из таблицы 3 видно, что хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид обладает способностью предупреждать развитие некротических поражений слизистой оболочки желудка, вызванные этиловым спиртом, и по силе противоязвенного действия равноценен вентеру (сукральфату).

3. Влияние испытуемого средства на заживление хронических язв желудка у крыс
В эксперименте использовали крыс-самцов массой 200-220 г. Хронические язвы желудка воспроизводили по методу Вертелкина (7), в основе которого лежит замораживание ограниченного участка стенки желудка путем апликации охлажденного в жидком азоте металлического цилиндра диаметром 7 мм. При вскрытии желудка на 5-е сутки наблюдали поражения слизистой оболочки желудка в виде сформировавшихся язв, имеющих кратер, подрытые края, воспалительный вал. Лечение начинали на 5-е сутки формирования язвы и продолжали в течение 15 дней. Хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид применяли перорально 2 раза в день, в дозе 25 мг/кг. Животным контрольной группы вводили воду в том же объеме. На 19 день от начала эксперимента животных выводили из эксперимента. Исследовали состояние слизистой желудка, измеряли площадь поражений. Результаты исследований представлены в таблице 4.

Результаты проведенных исследований показали, что хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид в дозе 25 мг/кг, введенный 2 раза в день, по сравнению с контролем уменьшает площадь язвенных поражений в 2-3 раза. Из сравнения репаративного действия хлоргидрата N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламида с гастроцепином: испытуемое средство равноценно гастроцепину, используемому в клинике.

Таким образом, испытуемое средство – хлоргидрат N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламид способствует усилению процессов репарации и регенерации тканей стенки желудка.

Представленные результаты изучения противоязвенного эффекта хлоргидрата N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламида показали на моделях экспериментальных язв желудка различного этиопатогенеза, что препарат предупреждает развитие некротических поражений (профилактическое применение) и усиливает процессы репарации (лечебный эффект).

ЛИТЕРАТУРА
1. Сацукевич В. Н. , Сацукевич Д. В. Факторы риска острых осложнений гастродуоденальных язв. – М. : Либерея, 1999, -416 с.

2. Златкина А. Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения. – М. : Медицина, 1998, – 288 с.

4. Кудряшова Н. И. , Бородкин Ю. С. , Сапронов Н. С. , Гуревич В. С. и др. Производные таурина, ингибирующие агрегацию тромбоцитов. Авт. св. 1540228 от 01.10.89.

Формула изобретения

Применение хлоргидрата N-фенетиламиноэтансульфонизопропиламида в качестве средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

РИСУНКИ